Метформин (диметилбигуанидин) является производным галегина (изопренильное производное гуанидина) и представителем класса бигуанидов. Впервые синтезирован и протестирован был в 1920-х гг., хотя в клиническое использование введен только в 1950-е гг. [1].

Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA), из всех противодиабетических препаратов метформин в настоящее время является рекомендуемым препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа (СД2), значительно снижающим вес [2]. В то же время, несмотря на его клиническое применение более 60 лет, молекулярные механизмы действия метформина остаются предметом споров.

Гипогликемический эффект метформина реализуется в основном за счет снижения уровня глюкозы посредством ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Помимо влияния на углеводный обмен, описаны эффекты метформина на отдельные звенья липидного обмена. Среди плейотропных эффектов метформина выделяют способность улучшать эндотелиальную функцию и микроциркуляцию, противовоспалительную активность [3]. Кроме того, в исследовании по профилактике диабета (the Diabetes Prevention Study) показано, что метформин значимо, в несколько раз, и устойчиво (в течение 10 лет наблюдения) снижает вес, при условии высокой приверженности [4]. Подобные результаты о позитивном влиянии метформина на потерю веса и снижение объемов висцеральной жировой ткани (ЖТ) у людей и мышей продемонстрированы и в других исследованиях [5][6].

В последнее время все больше данных свидетельствует в пользу способности метформина влиять на эндокринную функцию ЖТ человека, хотя они не столь многочисленны. Стоит отметить, что представление о ЖТ как об активном эндокринном органе сформировалась только после открытия двух секреторных продуктов адипоцитов — адипонектина и лептина. На сегодняшний день имеются данные о способности метформина регулировать секрецию адипокинов. Дисбаланс в системе адипокинов способствует развитию адипозопатии и связанных с этим патологическим процессом заболеваний. В частности, аберрантное продуцирование адипокинов коррелирует с развитием и прогрессированием ожирения, атеросклероза, СД2 [7–10].

Благодаря этим свойствам ЖТ представляет интерес с позиции изучения фармакологического воздействия с целью поддержания адипокинового баланса. Принимая во внимание тот факт, что все больше появляется данных о способности метформина регулировать метаболизм адипоцитов, изучение возможных плейотропных эффектов метформина на функциональную активность ЖТ является особенно перспективным.

Оценить влияние метформина в различных концентрациях (1 и 10 ммоль/л) на уровень экспрессии генов адипонектина и лептина и их содержание в адипоцитах подкожной, эпикардиальной и периваскулярной ЖТ пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Место и время проведения исследования

Место проведения. НИИ КПССЗ.

Время исследования. Период проведения исследования начинается с февраля 2019 г. и заканчивается в июне 2021 г.

Изучаемые популяции

Обследована одна популяция.

Критерии включения: ИБС; возраст до 75 лет.

Критерии исключения: наличие СД 1 и 2 типа в анамнезе и/или выявленного при обследовании в период госпитализации;, инфаркт миокарда (ИМ; ), наличие клинически значимых сопутствующих заболеваний (анемия, почечная и печеночная недостаточность, онкологические и инфекционно-воспалительные заболевания в период обострения, аутоиммунные заболевания).

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Выборка сформирована путем сплошного включения наблюдений.

Дизайн исследования

Интервенционное одноцентровое одновыборочное одномоментное контролируемое исследование.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

Получение биоматериала

При проведении операции коронарного шунтирования были получены биоптаты ЖТ (3–5 г) подкожной, эпикардиальной и периваскулярной локализации. Биоптаты подкожной ЖТ (ПЖТ) получали из подкожной клетчатки нижнего угла средостенной раны, образцы эпикардиальной ЖТ (ЭЖТ) — из правых отделов сердца (правого предсердия и правого желудочка) — зон его наибольшего присутствия, биоптаты периваскулярной ЖТ (ПВЖТ) — области правой коронарной артерии. Образцы ЖТ помещали в сбалансированный солевой раствор Хэнкса (SigmaAldrich, США) с добавлением пенициллина (100 U/L), стрептомицина (100 мг/мл), гентамицина (50 мкг/мл) и доставляли в лабораторию.

Материалы и методы

В исследование были включены пациенты с ИБС с показаниями к коронарному шунтированию по данным коронарографии. Наличие СД 1 и 2 типа, клинически значимых сопутствующих заболеваний (анемия, почечная и печеночная недостаточность, онкологические и инфекционно-воспалительные заболевания в период обострения, аутоиммунные заболевания) определяли по данным анамнеза, путем опроса при первичном осмотре пациента. Пациенты с впервые выявленным СД при обследовании в период госпитализации исключались из исследования. Критерии впервые выявленного СД: уровень глюкозы в венозной плазме натощак ≥7,0 ммоль/л или через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста ≥11,1 ммоль/л и HbA1c≥6,5 %.

Выделение адипоцитов из биоптатов жировой ткани

Из полученных образцов ЖТ изолировали адипоциты в стерильных условиях в вытяжном шкафу с ламинарным потоком (БОВ-001-АМС МЗМО, Миллерово, Россия) по методике, описанной нами ранее [9]. Адипоциты подсчитывали в камере Горяева. Жизнеспособность клеток оценивали в соответствии с методом, описанным Н. Suga и соавт. [11]. Изолированные адипоциты (20×105) высевали в 24-луночный планшет (Greiner Bio One International GmbH, Kremsmünster, Austria), объем в каждой лунке доводили до 1 мл полной культуральной средой М 199 (Gibco, США), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (Gibco, США), 1% Hepes буфер (Gibco, США), 1% раствор L-глутамина с пенициллином и стрептомицином (Gibco, США), 0,4% раствор амфотерицина-Б (Gibco, США), глюкозу в конечной концентрации 5 ммоль/л, метформин (USP, Norway) в концентрации 1 или 10 ммоль/л. Инкубировали в течение 24 ч при температуре 37±1°C в атмосфере 5% CO2 и 10% кислорода. В качестве негативного контроля клетки инкубировали в культуральной среде без добавления метформина.

Выделение тотальной РНК

Очистку тотальной РНК из изолированных адипоцитов проводили с использованием коммерческого набора RNeasy® Plus Universal Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany) по протоколу производителя с небольшими модификациями, как описано нами ранее [12]. Экстрагированную РНК хранили при -70°C до последующего использования. Количество и качество очищенной РНК оценивали с помощью спектрофотометра NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific) путем измерения поглощения света при 280 нм, 260 нм и 230 нм и расчета 260/280 (А260/280) и 260/230 (А260/280) и 260/230 (А260/280). А260/230). Целостность РНК определяли электрофорезом в агарозных гелях с последующей визуализацией с использованием системы Gel Doc™ XR + (Bio-Rad, Hercules, CA, USA).

Синтез кДНК

Синтез одноцепочечной кДНК осуществляли с использованием набора для обратной транскрипции кДНК высокой емкости (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) на 96-луночном термоциклере VeritiTM (Applied Biosystems, Waltham, MA, USA). Обратную транскрипцию проводили с использованием настроек программы, предложенных производителем набора. Количество и качество синтезированной кДНК оценивали с помощью спектрофотометра NanoDrop 2000. Образцы хранили при температуре -20 °C.

Определение экспрессии генов адипонектина и лептина в изолированных адипоцитах

Экспрессию генов адипонектина (ADIPOQ) и лептина (LEP) в изолированных адипоцитах ЖТ различной локализации оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qPCR) с использованием анализа экспрессии генов TaqManTM (Applied Biosystems) в системе ViiA 7 Real-Time PCR (Applied Biosystems). В качестве отрицательного контроля использовали 20 мкл реакционной смеси без матрицы кДНК. Для каждого образца и отрицательного контроля были подготовлены три технических повтора. Нормализация результатов ПЦР проводилась с использованием трех референсных генов, ACTB (β-актин), GAPDH (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа), B2M (бета-2-микроглобулин) в соответствии с принятыми в настоящее время рекомендациями [13]. Для оценки эффективности ПЦР графики амплификации и стандартные кривые анализировали с помощью программного обеспечения QuantStudioTM Real-Time PCR Software v.1.3 (Applied Biosystems). Экспрессия исследуемых генов (нормализованный количественный коэффициент, NRQ) была рассчитана методом Pfaffl и представлена в логарифмической (log10) шкале как кратное изменение по сравнению с контрольными образцами (∆Ct). Эксперименты по экспрессии генов проводили в соответствии с рекомендациями MIQE [14][15].

Определение уровня секреции адипонектина и лептина в культуральной среде адипоцитов

По истечении срока инкубации со дна лунок забирали культуральную среду для последующего определения уровня секреции адипонектина и лептина методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем (Human Total Adiponectin/Acro30, DRP300; Human Leptin, DLP00; Human Leptin R, D0BR00) фирмы R&D Systems Inc (Minneapolis, MN, USA).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) и Statistica software, 6.1 (Dell Software, Inc., Round Rock, TX, USA). Тест Колмогорова–Смирнова использовался для проверки нормального распределения данных, для переменных с ненормальным распределением данные были представлены в виде медианы (Me) и 25-го и 75-го квартилей (Q1; Q3). Различия между группами сравнивали с использованием одностороннего дисперсионного теста ANOVA для непрерывных переменных. Категориальные переменные представлены в процентах и сравнивали с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Значение уровня значимости (P) < 0,05 считалось статистически значимым.

Этическая экспертиза

Протокол исследования соответствовал стандартам локального этического комитета НИИ КПССЗ, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Все пациенты подписали информированное согласие.

Объекты (участники) исследования

С учетом критериев включения и исключения в исследование было включено 134 пациента с ИБС, средний возраст которых составил 65.6 (49.3; 70.3) лет. Среди обследованных пациентов преобладали лица мужского пола (60%). Индекс массы тела (ИМТ) составил 28,57 (26,47; 30,28) кг/м2 (Табл 1). В анамнезе чаще фиксировались артериальная гипертензия, курение, стенокардия, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии. У 57 пациентов в анамнезе был инфаркт миокарда (ИМ), а у 6 человек — инсульт. В течение госпитального периода все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию, включающую гепарин, клопидогрел, аспирин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), β-адреноблокаторы, статины, блокаторы кальциевых каналов и нитраты.

Основные результаты исследования

В ходе исследования установлено, что уровень экспрессии ADIPOQ в культуре адипоцитов ЭЖТ был минимальным в сравнении с адипоцитами ПЖТ (1,5 раза, р=0,028) и ПВЖТ (1,6 раза, р=0,031) (Рис. 1).

Добавление в культуральную среду адипоцитов метформина повышало экспрессию ADIPOQ во всех клеточных культурах (ПЖТ, ЭЖТ и ПВЖТ), однако сила эффекта зависела от концентрации препарата в культуральной среде (Рис. 1). Так метформин в концентрации 1 мкмоль/л усиливал экспрессию ADIPOQ в ПЖТ в 2,2 раза (р<0,001), в ЭЖТ в 2,8 раза (р=0,0003) и в ПВЖТ в 1,5 раза (р=0,024). Метформин в концентрации 10 мкмоль/л на адипоциты ПЖТ не действовал, а в адипоцитах ЭЖТ и ПВЖТ повышал уровень экспрессии гена адипонектина в 1,6 и 1,8 раза, соответственно (р=0,012, р=0,001). При этом низкая концентрация метформина (1 ммоль/л), в большей степени, чем 10 ммоль/л сопровождалась увеличением экспрессии ADIPOQ в адипоцитах ПЖТ (р=0,001) и ЭЖТ (р=0,004).

Уровень экспрессии LEP в культуральной среде эпикардиальных адипоцитов, в отличие от ADIPOQ, было выше по сравнению с ПЖТ (1,3 раза, р=0,013) и ПВЖТ (1,4 раза, р=0,004) (Рис. 2). Метформин оказывал разные эффекты в культурах адипоцитов в зависимости от типа ЖТ. Так, например, в культуре адипоцитов ПЖТ препарат снижал уровень экспрессии LEP в 1,8 раза как в низкой (р=0,024), так и в высокой концентрации (р=0,028). В адипоцитах ПВЖТ метформин, напротив, усиливал экспрессию LEP в 1,6 раза как в концентрации 1 ммоль/л, так и в концентрации 10 мкмоль/л (р=0,011 и р=0,014, соответственно). При этом в культуре адипоцитов ЭЖТ не было обнаружено значимых изменений при добавлении метформина (Рис. 2).

При изучении секреторной активности адипоцитов ЖТ выявлено, что уровень адипонектина в культуральной среде адипоцитов ЭЖТ и ПВЖТ был ниже по сравнению с адипоцитами подкожной локализации (р=0,011 и р=0,003) (Табл 2).

Изменение секреции адипонектина в ответ на добавление метформина были аналогичны изменениям экспрессии гена адипонектина. Метформин в концентрации 1 ммоль/л повышал содержание адипонектина во всех клеточных культурах адипоцитов не зависимо от их локализации, однако в адипоцитах ЭЖТ более интенсивно (в 2,6 раза) в сравнении с адипоцитами ПЖТ (р=0,021) и ПВЖТ (р=0,004) (табл 2). В то время как 10 ммоль/л метформина усиливали секрецию адипонектина только в культуре адипоцитов ЭЖТ и ПВЖТ (р=0,016 и р=0,002, соответственно). При этом, только в культуре эпикардиальных адипоцитов эффект метформина зависел от концентрации препарата, и 1 ммоль/л усиливали секрецию адипонектина в большей степени чем 10 ммоль/л (р=0,007).

Содержание лептина и уровень экспрессии его гена в культуральной среде эпикардиальных адипоцитов, в отличие от адипонектина, было выше по сравнению с ПЖТ и ПВЖТ (Табл 2). В то же время в периваскулярных адипоцитах уровень секреции лептина и экспрессии его гена был минимальным.

Метформин независимо от концентрации обладал ингибирующим эффектом на уровень секреции лептина в культуре адипоцитов ПЖТ, при этом не оказывал значимого эффекта на эпикардиальные адипоциты. Однако в периваскулярных адипоцитах, напротив, метформин повышал уровень секреции лептина в обеих концентрациях (1 и 10 ммоль/л).

Результаты настоящего исследования показали, что адипоциты ЭЖТ и ПВЖТ пациентов с ИБС характеризовались дисбалансом в системе адипокинов, проявляющимся низким уровнем экспрессии адипонектина и высокой экспрессией лептина в сравнении с адипоцитами ПЖТ. Полученные нами данные не противоречат результатам предыдущих исследований in vitro, согласно которым экспрессия лептина повышена в ЭЖТ [16], а уровень адипонектина, напротив, снижен [17]. Кроме того в большом количестве клинических исследований показано, что для пациентов с заболеваниями коронарных артерий (КА) характерны более высокий плазменный уровень лептина и гипоадипонектинемия [18][19].

Адипонектин и лептин экспрессируются исключительно зрелыми адипоцитами, и участвуют во многих сигнальных путях взаимодействия адипоцитов с другими типами клеток и тканей. Адипонектин тесно связан с функциональной активностью ЖТ и играет критическую роль в реализации антиатеросклеротических эффектов [20]. Кроме того, среди пациентов с ИБС показана обратная взаимосвязь уровня адипонектина в сыворотке крови со степенью атеросклеротического поражения КА [21]. Согласно исследованию IARS высокий уровень лептина связан с метаболическими нарушениями, ассоциированными с ожирением и ИБС [22]. Показана связь между содержанием лептина в сыворотке крови и острым ИМ, фракцией выброса левого желудочка и степенью атеросклеротического поражения [23][24]. Таким образом, на сегодняшний день имеются убедительные доказательства взаимосвязи дисбаланса в системе адипокинов в ЖТ с прогрессированием атеросклероза.

Согласно результатам Framingham Heart Study [25], мультиэтнического исследования атеросклероза MESA [24] и результатам, полученным нами ранее [26], увеличение морфометрических показателей ЖТ, в частности, эпикардиальной и периваскулярной локализации являются независимыми факторами риска ССЗ, а объем ПВЖТ — самым сильным предиктором коронарного атеросклероза [27]. Эти наблюдения позволили предполагать, что продукция адипокинов в локальных жировых депо напрямую взаимосвязана с дисфункцией коронарных сосудов.

В связи с чем, актуален поиск фармакологических агентов, способных напрямую влиять на активность адипоцитов и восстанавливать адипокиновый баланс в ЖТ. В исследованиях последних лет активно обсуждается кардиопротективный эффект метформина независимо от его антигипергликемического действия. Показано, что метформин не только улучшает морфометрические параметры ЭЖТ [28], но и оказывает влияние на адипогенез и функциональную активность адипоцитов ЭЖТ [29][30]. Ряд клинических исследований in vivo и in vitro демонстрируют, что метформин усиливает митохондриальный биогенез и термогенез в коричневых адипоцитах мышей, лечение метформином снижает массу тела, уменьшает ожирение у мышей ob/ob [31].

В ходе нашего исследования показано, что метформин повышал уровень экспрессии ADIPOQ и секрецию адипонектина адипоцитами независимо от их локализации, при этом низкая концентрация (1 ммоль/л) в адипоцитах ЭЖТ оказывала более сильный эффект в сравнении с 10 ммоль/л.

По данным одних авторов изменения содержания адипонектина у пациентов, принимающих метформин, отсутствовали в сравнении с лицами принимавшими плацебо, другие же, напротив, показали повышение уровня адипонектина на фоне лечения [32][33]. В то же время, экспериментальные исследования, в которых оценивался бы уровень экспрессии и секреции адипонектина in vitro в ЖТ человека немногочисленны, но и эти данные противоречивы. Так, в исследовании Biao Li и коллег, аналогично нашим данным, экспрессия и секреция адипонектина в ЭЖТ повышались при обработке адипоцитов метформином в концентрации 4 ммоль/л [34]. Согласно другим авторам 24-х часовая инкубация адипоцитов с 10 ммоль/л метформина приводила к значительному увеличению уровня мРНК адипонектина и секреции белка в ПЖТ, но не в адипоцитах висцеральной ЖТ [30], что несколько не согласуется с нашими данными, согласно которым наибольшую восприимчивость к действию метформина показали адипоциты именно висцеральной ЭЖТ и ПВЖТ. Противоречивость имеющихся результатов исследований может быть объяснена несколькими причинами. Во-первых, разным количеством наблюдений в исследованиях, которое зачастую составляет не более 5–10, во-вторых, это может быть связано с разным способом получения ЖТ и тем, что в основном исследуются ПЖТ и ВЖТ абдоминальной области, а количество исследований ЖТ сердечной локализации недостаточно. В-третьих, приобщающее число исследований на сегодняшний день проведено на животных или коммерческих культурах клеток. Тем не менее, кардиопротективный эффект метформина может быть опосредован именно его способностью модулировать уровень адипокинов и их рецепторов в ЖТ [30]. Важную роль в этих процессах играет AMPK (5’аденозин монофосфат-активируемая протеинкиназа), которая активируется в ответ на многие типы клеточного стресса, особенно на повышенное соотношение АМФ/АТФ, отмечающееся при ишемии миокарда [35]. Адипонектин защищает миокард от ишемии-реперфузии через ось передачи сигналов AMPK/Akt/NO. AMPK впоследствии активирует PPARγ рецепторы, которые так же оказывают противовоспалительное действие, ингибируя активацию NF-κB и уменьшая продукцию ROS [36]. Кроме того, адипонектин стимулирует фосфорилирование эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и увеличивает продукцию NO в эндотелиальных клетках, обладающего антиапоптотическими и кардиозащитными эффектами, подавляет экспрессию НАДФН-оксидазы и продукцию супероксида с помощью нескольких сложных механизмов [37]. Для метформина показаны аналогичные эффекты в ЖТ, на примере ЭЖТ. Так метформин усиливает экспрессию PPARγ, активирует AMPK, подавляет передачу сигналов ROS/NF-κB [36]. Таким образом, метформин может оказывать свои кардиозащитные эффекты, не только повышая уровень адипонектина, но и усиливая его эффекты в ЖТ.

Согласно нашим результатам, метформин разнонаправлено влиял на уровень лептина в адипоцитах, что зависело от их локализации. Метформин как в низкой (1 ммоль/л), так и в высокой концентрации (10 ммоль/л) снижал уровень экспрессии LEP и секрецию лептина в культуральной среде адипоцитов ПЖТ. Полученные результаты согласуются с данными полученными ранее [38]. На адипоциты эпикардиальной локализации метформин не оказывал значимого влияния. Однако, в исследовании Sardu C., уровень лептина в ЭЖТ в присутствии метформина снижался, при этом, пациенты, включенные в исследование, были с ИМ и признаками преддиабета [39]. В периваскулярных адипоцитах метформин, напротив, усиливал экспрессию и секрецию лептина. Sardu C и коллеги наблюдали ингибирование воспалительных процессов в перикоронарной ЖТ, в том числе и снижение содержания лептина [39], что несколько противоречит нашим данным. Стоит отметить, что у пациентов с острым инфарктом миокарда, включенных в исследование, отмечалось наличие преддиабета и пациенты принимали соответствующую гипогликемическую терапию, помимо гиполипидемической терапии (статины), для которых показано системное и локальное липидснижающее действие.

Однако, не смотря на всю противоречивость имеющихся результатов исследований, именно ЖТ периваскулярной локализации в последнее время уделяется важная роль в дестабилизации атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [40]. Адипокины, продуцируемые периваскулярными адипоцитами, из-за отсутствия фасциального барьера между ПВЖТ и адвентицией, через хорошо развитую систему vasa vasorum попадают непосредственно в кровоток, оказывая свои системные и локальные эффекты, что подчеркивает патологический потенциал ПВЖТ в атеросклеротическом процессе [41].

Согласно полученным нами данным действие метформина на продукцию лептина не зависило от концентрации препарата. В исследовании, проведенном ранее, показан дозозависимый эффект метформина на секрецию лептина изолированными адипоцитами крыс. В низкой дозе (0,5 мМ) метформин повышал уровень лептина, а при увеличении дозы препарата от 1 до 20 мМ содержание лептина снижалось [42]. Согласно другим данным обработка метформином адипоцитов бурой ЖТ в течение 12 дней подавляла секрецию лептина на 35% при дозе препарата 500 мкмоль/л, при повышении дозы до 1 ммоль/л эффект усиливался и уровень лептина снижался на 75% [43]. Таким образом, результаты исследований противоречивы. Такое расхождение в результатах может быть вызвано ограничениями исследований, связанными с небольшим количеством участников (людей и лабораторных животных) и с использованием разных доз и концентраций препарата.

С другой стороны, выявленная в нашем исследовании активация экспрессии лептина в адипоцитах ПВЖТ в присутствии метформина, возможно, является компенсаторным механизмом вазодилятации, запускаемым при ИБС. Лептин индуцирует эндотелий-зависимую вазодилатацию путем активации PI3-киназно-независимого пути фосфорилирования eNOS, а также снижает пассивное натяжение стенок сосудов и вызванную ангиотензином II (AngII) вазоконстрикцию за счет активации индуцибельной синтазы NO (iNOS) посредством механизмов, включающих пути JAK2 / STAT3 и PI3K / Akt в ГМК [44]. Лептин так же контролирует уровень артериального давления, модулируя вазоконстрикцию, зависящую от симпатической активности, высвобождения NO эндотелием и от Ang II. Лептин подавляет базальную пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) аорты и ингибирует Ang II-индуцированный рост ГМК, в которых активация рецептора лептина зависит от NO высвобождаемого эндотелием [44].

Кроме того, при дисфункциональных изменениях в ЖТ развивается резистентность к лептину на локальном уровне в ПВЖТ, как показано нами ранее [45], и увеличение содержания лептина в присутствии метформина можно расценивать как компенсаторный механизм, направленный на преодоление лептинорезистентности. Так повышение экспрессии лептина в ПВЖТ метформином, может являться одним из проявлений кардиопротективных эффектов препарата.

Клиническая значимость результатов

В ранее проведенных исследованиях проводилась оценка влияния метформина преимущественно на уровень адипокинов в циркулирующей крови, его системный эффект, в то время как влияние на функциональную активность адипоцитов ЖТ сердца и коронарных сосудов изучено недостаточно. Целью данного исследования было расширить представления о плейотропных эффектах метформина на функциональную активность ЖТ.

Ограничения исследования

В нашем исследовании было несколько ограничений. Во-первых, это было одноцентровое исследование. Во-вторых, размер нашей выборки был небольшим.

Направления дальнейших исследований

В дальнейшем планируется провести исследование по оценке влияния метформина на метаболизм других адипокинов, их рецепторов и цитокинов в жировой ткани сердечной локализации а так же в сыворотке крови пациентов с коронарогенной и некоронарогенной патологией (как группа сравнения).

Выявленные изменения уровня экспрессии адипонектина и лептина в адипоцитах ЭЖТ и ПВЖТ продемонстрировали схожие закономерности в отличие от адипоцитов ПЖТ, что позволяет предположить наличие морфофункциональных различий между этими жировыми депо и ПЖТ. Принимая во внимание тот факт, что морфометрические параметры ЭЖТ и ПВЖТ коррелируют со степенью тяжести поражения КА, гипотеза о влияние локальных жировых депо на ключевые пути атерогенеза, включая окислительный стресс, воспаление, эндотелиальную дисфункцию и ремоделирование сосудов, подтверждается. Хотя клеточные механизмы пока остаются до конца не ясными. В этой связи, дисбаланс между проатерогенным лептином и антиатерогенным адипонектином в ЭЖТ и ПВЖТ может являться тригером возникновения и прогрессирования коронарной патологии. А так же представляют особый интерес с точки зрения новых терапевтических мишеней для лечения ССЗ, особенно связанных с дисфункциональными изменениями в ЖТ. Потенциальным препаратом, способным модулировать экспрессию адипокинов в ЖТ, является метформин. Мы продемонстрировали, что препарат напрямую оказывает влияние на адипоциты локальных жировых депо сердца и использование метформина, по-видимому, является жизнеспособной стратегией для поддержания баланса адипокинов ЖТ. Однако, механизмы, с помощью которых метформин поддерживает этот баланс, вероятно, являются тканеспецифичными. На сегодняшний день остается много вопросов относительно модуляции метформином адипокинов в ЖТ, особенно ПВЖТ. Будущие исследования призваны ответить на эти вопросы.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках Фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0002 «Разработка инновационных моделей управления риском развития болезней системы кровообращения с учетом коморбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемиологических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Дылева Ю.А. — Получение, анализ данных, интерпретация результатов; написание текста статьи; Груздева О.В. — Концепция и дизайн исследования; внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Белик Е.В. — Получение, анализ данных; Бородкина Д.А. — Анализ данных, интерпретация результатов; клиническое сопровождение исследования; Синицкий М.Ю. Получение, анализ данных; Иванов С.В. — Получение данных; клиническое сопровождение исследования; Барбараш О.Л. — Концепция и дизайн исследования; внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.