Инсулинома — панкреатическая нейроэндокринная опухоль (НЭО), проявляющаяся нарушением метаболизма углеводов с развитием гипогликемического синдрома [1][2]. Полноценная топическая диагностика позволяет оценить операбельность опухоли, выбрать оптимальный объем и доступ оперативного вмешательства [3]. Стандартные инструментальные методы анатомической визуализации: ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) выявляют опухоль только в 75% случаев, и почти в 50% случаев полученные данные противоречат друг другу [2][3]. При помощи инвазивных методов (ангиография, артериально-стимулированный венозный забор крови, эндоскопическое УЗИ), сопряженных с риском различных осложнений, большой стоимостью и длительностью исследования, также далеко не всегда удается выявить опухоль [4–6]. Таким образом, необходим поиск новых возможностей визуализации опухоли.

Применение функциональных исследований для топической диагностики инсулиномы основано на наличии экспрессии рецепторов к соматостатину на поверхности клеток опухоли. Так, широко применяются методы радионуклидной диагностики — сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) с 111In-октреотидом, которые выявляют инсулиному примерно у половины пациентов, в том числе эктопическую [7–11]. Преимуществом ОФЭКТ-КТ перед классической планарной сцинтиграфией и ОФЭКТ является возможность получить гибридное трехмерное изображение накопления радиофармпрепарата (РФП) в теле, совмещенное с рентгеновской компьютерной томографией. Главным недостатком ОФЭКТ/КТ с 111In-октреотидом является низкое пространственное разрешение изображений, а также относительно высокая стоимость и радиационная нагрузка. Кроме того, лиофилизат для приготовления данного РФП, в настоящее время, в РФ не производится [12].

Предполагается, что перспективным методом в топической диагностике инсулиномы (так же, как и других опухолей, экспрессирующих рецепторы к соматостатину) является ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом, который обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами [13][14]. В частности, изотоп 99mТс обеспечивает высокое пространственное разрешение и хорошее качество изображения при меньшей дозе радиационного воздействия. Кроме того, при применении 99mТс-Тектротида отмечается более высокое отношение захвата радиотрейсера опухолью по отношению к окружающим тканям [15]. При этом исследование требует меньших финансовых затрат [16] и выполняется в более короткие сроки (4 ч) после введения РФП, по сравнению с ОФЭКТ/КТ с 111In-октреотидом (24 ч) [15].

По некоторым сообщениям, сцинтиграфия [17], а также сцинтиграфия с ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом [18] обладают чувствительностью до 100% при инсулиноме [17]. Однако нужно отметить, что данные исследования включали малочисленные группы. В других работах с различными НЭО, но с большими когортами пациентов, отмечают также высокую чувствительность данного исследования (80–88,4%) [19–22].

В российской когорте больных оценка диагностической эффективности сцинтиграфии с ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом при инсулиноме ранее не проводилась. Таким образом, в настоящее время представляется актуальным выполнение подобного исследования.

Оценка диагностической эффективности сцинтиграфии с ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом при инсулиноме в российской когорте больных.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Время исследования. Период с 2017 по 2021 гг.

Изучаемые популяции

В исследование включены пациенты с недиабетической гиперинсулинемической гипогликемией различного генеза.

Критерии включения (для всех участников): мужской и женский пол; возраст ≥18 лет; гиперинсулинемическая гипогликемия; проведенная в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом.

Критерии исключения (для всех участников; согласно данным опроса, предоставленной медицинской документации): беременность, лактация; злоупотребление алкоголем; острые инфекции; тяжелые психические заболевания; обострение хронических патологий; тяжелые, угрожающие жизни состояния; аллергические реакции на любой компонент препарата 99mТс-Тектротид.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Сплошной способ формирования выборки.

Дизайн исследования

Одноцентровое одномоментное контролируемое исследование.

Участники разделены на группы: с инсулиномой ПЖ (группа 1) и с гиперинсулинемической гипогликемией другого генеза (группа 2).

Описание медицинского вмешательства

ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом

Исследование проводилось на фоне минимум 28-дневной отмены аналогов соматостатина длительного действия, 2-дневной — нефротоксических препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, аминогликозиды, амфотерицин В, циклоспорин А, препараты на основе платины, сульфаниламиды) и диуретиков, 1-дневной — аналогов соматостатина короткого действия и адекватной гидратации пациентов (пероральный прием жидкости, при повышенном риске контраст-индуцированной нефропатии — внутривенная инфузия физиологического раствора).

Протокол радионуклидного исследования

Сцинтиграфия всего тела и низкодозная ОФЭКТ/КТ абдоминальной области проводились через 4 ч после в/в введения 500–900 МБк 99mТс-Тектротидом. Исследования выполнены на томографе ОФЭКТ/КТ GE Discovery NM/CT 670 с использованием низкоэнергетических коллиматоров высокого разрешения (LEHR) в режиме «все тело». Запись данных проводилась на матрицу 1024×256 при ширине окна дискриминатора 20% в пике полного поглощения 141,0 кэВ. Обработка результатов планарной сцинтиграфии осуществлялась стандартными приемами: сглаживание, контрастирование, количественное сравнение симметричных зон интереса.

ОФЭКТ/КТ выполнялась на гамма-камере с использованием низкоэнергетических коллиматоров высокого разрешения (LEHR), шагом ротации 6° на полные 360°, экспозицией на одну проекцию 25 сек, матрицей 256×256, напряжением трубки 120–140 kV, силой тока 80–400 mAs, толщиной среза 3,75 мм с реконструкцией 1,25 мм, шагом стола 1 мм. Сбор данных производился с применением опции определения контуров тела (Body Contour). Реконструкция трансаксиальных, сагиттальных и корональных томографических срезов осуществлялась с использованием итерационного алгоритма и встроенных средств рабочей станции Xeleris version 4.0.

Патоморфологическое исследование

Диагноз инсулиномы подтвержден данными гистологического исследования в 100% случаев. Также проведено иммуногистохимическое исследование 11 образцов ткани опухоли с определением Grade опухоли (в соответствии с классификацией ENETS/WHO 2010)*.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного обеспечения: STATISTICA 13 (StatSoft, США, 2017). Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол №1 от 27.01.2016 г.).

Для включения в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.

В исследование включены 30 пациентов с недиабетической гиперинсулинемической гипогликемией различного генеза. Количество женщин и мужчин составляло 24 и 6 соответственно, средний возраст обследуемых — 42 года (диапазон от 18 до 70 лет). В группе 1 (n=21), по данным патоморфологического исследования, подтверждено наличие 26 инсулин-продуцирующих опухолей; всем пациентам проведено обследование через 3–6 мес после оперативного исследования, исключен рецидив недиабетической гипогликемии. В группу 2 включены 9 пациентов.

По данным ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом в группе 1 из 26 инсулин-продуцирующих опухолей ПЖ диагностировано 14 опухолей, в группе 2 в 100% случаев получены отрицательные результаты. Таким образом, чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и прогностическая ценность отрицательного результата метода составили: 54%, 95% ДИ [ 33%; 73%]; 100%, 95% ДИ [ 68%; 100%]; 100%, 95% ДИ [ 79%, 100%]; 43%, 95% ДИ [ 22%; 66%] соответственно. По результатам ROC-анализа, ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом в диагностике инсулиномы характеризуется хорошим качеством модели: AUC=77%, 95% ДИ [ 67%; 87%] (рисунок).

Далее проведена оценка частоты выявляемости опухоли по данным ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом, в зависимости от ее локализации в пределах ПЖ и показателя степени дифференцировки, оцененной по системе Grade (G) (таблица). Обнаружено, что выявляемость опухоли тела ПЖ на уровне статистической тенденции ниже, чем опухолей других локализаций. Значимых отличий в частоте выявления опухолей в зависимости от показателя G не получено.

Сопоставление с другими публикациями

В настоящей работе впервые в России проведено изучение диагностической эффективности ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом при инсулиноме. Так как подобные исследования на большой когорте пациентов ранее не выполнялись, мы сравнивали полученные результаты с данными других авторов, оценивавших эффективность сцинтиграфии с 111In-октреотидом в выявлении инсулиномы. Так, в ранних работах сообщалось о высокой чувствительности метода: 85–87,5% [23][24]. В то же время, по данным Vezzosi D. и соавт., истинно положительный результат получен только у 24% пациентов [25]. Однако большинство авторов сообщали о выявлении инсулином в 46–60% случаев [26–29], что соответствует нашим результатам. Таким образом, чувствительность ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом в выявлении инсулиномы сопоставима с показателем сцинтиграфии с 111In-октреотидом.

Причиной недостаточно высокой чувствительности ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом в выявлении инсулиномы является относительно низкий уровень экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину. Так, известно, что рецепторы типа 2, к которым отмечается наибольшая аффинность 99mТс-Тектротида [15], экспрессируют с различной степенью интенсивности только 70% инсулином [16]. Также необходимо отметить, что, в отличие от других работ, ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом в данном исследовании проводилась также и пациентам с отрицательными или противоречащими друг другу результатами методов визуализации 1-го ряда (УЗИ, КТ и МРТ).

Нами впервые проведена оценка частоты выявления инсулиномы в зависимости от локализации в пределах ПЖ и GRADE. В отношении GRADE значимых отличий не выявлено; однако, на уровне статистической тенденции инсулиномы головки и хвоста ПЖ выявлялись чаще, чем инсулиномы тела ПЖ. Требуется расширение когорты пациентов для уточнения этих данных.

В настоящем исследовании выявлена высокая специфичность (100%, 95% ДИ [ 68%; 100%]) ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом при обследовании пациентов с другими причинами недиабетических гипогликемий. Необходимо отметить, что сцинтиграфия с 111In-октреотидом также является высокоспецифичным методом диагностики НЭО ПЖ, согласно литературным данным [29].

Клиническая значимость результатов

Суммируя вышесказанное, с учетом относительно низкой чувствительности, высокой стоимости исследования, наличия лучевой нагрузки, применение ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом рационально рассматривать только в качестве дополнительного метода визуализации при топическом поиске инсулиномы.

Согласно полученным результатам, ОФЭКТ/КТ с 99mТс-Тектротидом позволяет выявить инсулиному в 54% случаев при отрицательных или противоречащих результатах методов визуализации 1-й линии (УЗИ, МРТ, КТ). Таким образом, данное исследование может эффективно применяться как альтернатива ОФЭКТ/КТ с 111In-октреотидом, в качестве метода 2-й линии при топическом поиске инсулин-продуцирующей опухоли ПЖ.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Мокрышева Н.Г. и Трошина Е.А. — члены редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм».

Участие авторов. Юкина М.Ю. — разработка концепции исследования, проведение клинического обследования участникам исследования, сбор и обработка материала, статистический анализ данных, анализ данных литературы, написание текста статьи; Трошина Е.А. — утверждение концепции исследования, редактирование текста статьи; Нуралиева Н.Ф. — проведение клинического обследования участникам исследования, сбор материала, подготовка статьи к публикации; Дегтярев М.В. — проведение инструментального обследования участникам исследования, редактирование текста статьи; Мокрышева Н.Г. — утверждение концепции исследования, редактирование текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

* В остальных случаях исследование не выполнено по техническим причинам.