Недостаточная обеспеченность витамином D является глобальной проблемой для всего мира, в том числе для стран с жарким климатом [1], ввиду ассоциаций дефицита 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) со многими неинфекционными заболеваниями, среди которых особое место уделяется артериальной гипертензии, метаболическому синдрому, ожирению и сахарному диабету 2-го типа [2–6]. На обеспеченность витамином D влияет множество факторов: географическая широта, высота, загрязненность атмосферы, облачность, время суток, сезон, пигментация кожи, возраст, образ жизни, индивидуальные особенности его метаболизма и другие факторы [7][8]. Проживание на территории России, расположенной выше 35° северной широты, повышает риск дефицита уровня 25(OH)D, особенно в зимние месяцы [8]. Среди жителей северо-западного региона России в возрасте от 7 до 70 лет недостаточность и дефицит витамина D встречались в 83,2% случаев [9]. Дефицит витамина D высоко распространен как среди женщин позднего репродуктивного возраста [5], так и в постменопаузе [3]. В этом периоде женщины особенно подвержены резкой прибавке массы тела за короткий период времени, при этом особенно важным является перераспределение жировой ткани по абдоминально-висцеральному типу и формирование менопаузального метаболического синдрома [10]. Висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, инсулинорезистентность и гипергликемия вносят весомый вклад в кардиометаболический риск у женщин постменопаузального периода [10-12]. Дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе в совокупности с дефицитом 25(OH)D могут значимо повышать сердечно-сосудистый риск. Учитывая эти данные, изучение уровня 25(OH)D среди постоянных жительниц города Екатеринбурга является крайне важным.

Оценить частоту выявления дефицита и недостаточности уровня 25(OH)D у пациенток в периоде поздней постменопаузы, проживающих в г. Екатеринбурге. Установить ассоциации концентрации 25(OH)D с компонентами метаболического синдрома и выраженностью менопаузальных расстройств.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось на базе МБУ «Центральная городская клиническая больница №6» г. Екатеринбурга.

Время исследования. Набор участниц исследования осуществлялся в период с октября 2018 г. по март 2020 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Критерии включения: длительность периода постменопаузы 5 лет и более, способность к самостоятельному самообслуживанию в повседневной жизни.

Другие критерии включения и исключения не применялись.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

В исследовании применялся последовательный сплошной способ формирования выборки.

Дизайн исследования

Обсервационное одноцентровое одномоментное одновыборочное неконтролируемое.

Методы

Всем участницам исследования проводились: унифицированный сбор жалоб и анамнеза, антропометрия (рост, масса тела, расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ = масса тела (кг)/ рост (м)2, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), расчет отношения ОТ/ОБ). ОТ и ОБ измерялись сантиметровой лентой с точностью до 0,1 см. Оценка ИМТ проводилась согласно классификации ВОЗ: нормальной массе тела соответствовал ИМТ 18,5–24,9 кг/м2, избыточной массе тела — 25–29,9 кг/м2, ожирению I степени — 30–34,9 кг/м2, ожирению II степени — 35–39,9 кг/м2, ожирению III степени — ≥40 кг/м2 [13]. Абдоминальное ожирение диагностировалось при увеличении ОТ ≥80 см [13][14].

Поздний постменопаузальный период определялся согласно анамнезу ретроспективно установленного возраста наступления менопаузы (стойкого отсутствия менструаций как минимум в течение 12 мес). Поздней постменопаузой считалась продолжительность периода после наступления менопаузы 5 лет и более [12].

Уровень 25(ОН)D оценивали с помощью электрохемилюминесцентного иммуноанализа (ECLIA). Сбор образцов венозной крови производился после 8-часового голодания. Прием профилактических и поддерживающих доз колекальциферола не прекращался перед исследованием [8]. Интерпретация концентрации 25(OH)D в крови проводилась согласно классификации Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) [8]: адекватным уровнем считали концентрацию 25(OH)D более 30 нг/мл; недостаточным — от 20 до 30 нг/мл; дефициту 25(OH)D соответствовала концентрация менее 20 нг/мл.

Диагностику метаболического синдрома [14], артериальной гипертензии [15] и сахарного диабета [16] проводили согласно федеральным клиническим рекомендациям.

Оценка липидного обмена включала определение общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) с помощью энзиматического колориметрического метода [17].

Оценка выраженности климактерического синдрома проводилась с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ), включающего определение трех групп симптомокомплексов: нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных [18]. Каждый симптом оценивали по 4-балльной системе (от 0 до 3). ММИ определяли суммированием баллов каждой группы. Значение нейровегетативного симптомокомплекса до 10 баллов принимали за отсутствие клинических проявлений, 11–20 баллов — за легкую степень, 21–30 — среднюю, 31 и более — тяжелую степень выраженности. Обменно-эндокринные и психоэмоциональные нарушения в пределах 1–7 баллов определяли за легкие нарушения, 8–14 — средние, 15 баллов и более — тяжелое проявление климактерического синдрома [18].

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 13.0 (лицензия № JPZ904I805602ARCN25ACD-6). Учитывая, что характер распределения не соответствует нормальному, для сравнения несвязанных совокупностей использовался критерий Манна–Уитни. В каждой выборке рассчитывали медианы (Me), интерквартильный размах (Q1–Q3). Значимость различия частот оценивали с помощью точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат Пирсона. Отношение шансов (ОШ) рассчитывали с помощью пакета Epicalcs (Eclipse Digital Imaging, 1997) при использовании четырехпольных таблиц. Различия считались значимыми, если 95% доверительный интервал (ДИ) не включал значение 1.0. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке гипотез принималось равным 0,05.

Этическая экспертиза

Проведение научно-исследовательской работы одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол заседания №8 от 19.10.2018 г.). Перед началом исследования все участницы подписали добровольное информированное согласие.

Все 145 женщин находились в позднем постменопаузальном периоде [12]. Медиана возраста включенных составила 68 лет (25–75%: 65,0–70,0). Возраст наступления менопаузы исследуемой группы — 50 лет (46–52), длительность постменопаузы — 18 лет (16–21). Медиана роста составила 156 см (153–160), массы тела — 78 кг (62,4–81), ИМТ — 29,5 кг/м2 (25,9–33,1).

Большинство обследованных пациенток имели избыточную массу тела (36,5%) и ожирение I степени (26,8%), ожирение II степени выявлено у 12,4%, ожирение III степени — у 6,9% (рис. 1).

Нарушенная гликемия натощак выявлена у 6,2% пациенток, нарушение толерантности к глюкозе — у 6,9%; сахарный диабет 2-го типа — у 19,2%, среди которых в 2,8% случаев с инсулинопотребностью (рис. 2). Среди пациенток с ожирением метаболический синдром встречался в 58,2% случаев, сахарный диабет 2-го типа — в 31,2% случаев.

Медиана концентрации 25(OH)D исследуемых женщин составила 20,5 нг/мл (15,5–27,8). Адекватный уровень 25(OH)D установлен у 30 женщин (20,6%), недостаточность — у 48 (33,1%), а дефицит — в 67 случаях (46,2%). Далее произведено сравнение группы с оптимальным содержанием витамина D (n=30, группа 1) с группой, имеющей его недостаточный уровень и дефицит (n=115, группа 2) (табл. 1). Пациентки значимо различались по возрасту, ОТ, ОБ и не различались по росту, массе тела, ИМТ. Пациентки, недостаточно обеспеченные по концентрации 25(OH)D, были старше и имели более высокие антропометрические показатели по сравнению с группой 1. Оценка выраженности менопаузальных расстройств не показала каких-либо различий в зависимости от статуса 25(OH)D в группах. Хотя в группе недостаточности и дефицита концентрации 25(OH)D отмечаются более высокие баллы по нейровегетативным, обменно-эндокринным и психоэмоциональным расстройствам. Оценка липидного обмена среди пациенток, не принимавших гиполипидемические препараты, установила более выраженные нарушения в группе 2: более высокий уровень ТГ (p=0,043), более низкий уровень ХС ЛПВП (p=0,043) и более высокий уровень ХС ЛПНП (p>0,050).

У пациенток с дефицитом и недостаточностью концентрации 25(OH)D чаще встречались отдельные компоненты неполного метаболического синдрома: артериальная гипертензия (p=0,023), абдоминальное ожирение (p=0,032), нарушенная гликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе (p>0,050) (табл. 2). Группы не различались по частоте встречаемости избыточной массы тела и ожирения в зависимости от концентрации 25(OH)D.

Из 145 участниц исследования 33 (22,75%) пациентки принимали только колекальциферол в суточной дозе от 400 до 2000 МЕ или комбинацию колекальциферола с препаратами кальция в течение не менее 6 мес, 112 (77,24%) — не принимали колекальциферол или принимали его нерегулярно. У регулярно принимавших колекальциферол выявлена более высокая концентрация 25(OH)D в крови по сравнению с не принимавшими или принимавшими его нерегулярно (критерий Манна–Уитни; p=0,000007): 31,8 нг/мл (21,0–39,7) против 19,6 нг/мл (14,2–23,9). Дефицит и недостаточность 25(OH)D значимо чаще встречались в группе не получавших колекальциферол по сравнению со второй группой (χ2=25,095; p<0,001; df=2; ОШ 0,124; ДИ 0,05–0,3) (рис. 3). Субанализ подгрупп, стратифицированных по ИМТ в зависимости от предшествующего приема 400–2000 МЕ колекальциферола, представлен в таблице 3. Среди не принимавших колекальциферол дефицит и недостаточность уровня 25(OH)D встречались чаще у лиц с избыточной массой тела и с ожирением. В подгруппе женщин с нормальным ИМТ значимых различий не получено. У пациенток, не принимавших гиполипидемических препаратов, уровень ХС ЛПВП был статистически значимо ниже среди не принимавших колекальциферол пациенток, по сравнению с принимавшими (критерий Манна–Уитни; p=0,001): 1,48 ммоль/л (1,21;1,81) против 1,91 ммоль/л (1,74; 2,01). Различий по другим компонентам метаболического синдрома и по частоте сахарного диабета 2-го типа не обнаружено (p>0,050).

Частота встречаемости недостаточности и дефицита 25(OH)D среди обследованных составила 33,1 и 46,2%, что соответствует данным (34,2 и 47,9% соответственно) репрезентативной выборки взрослого населения Санкт-Петербурга, не являвшейся, однако, однородной по полу [9]. Среди пациенток позднего репродуктивного возраста, проживавших в Санкт-Петербурге, недостаточность и дефицит встречались в 27,8 и 59,1% случаев соответственно [5]. Результаты недавнего поперечного исследования жителей Тюменского региона от 18 до 75 лет и старше продемонстрировали еще более высокую частоту дефицита и недостаточности витамина D, достигавшую 70,7 и 22% соответственно [19]. Эти данные подтверждают высокую распространенность дефицита 25(OH)D в разных регионах России независимо от возраста и пола. Территория Екатеринбурга, расположенная на 56°50’ северной широты и 60°36’ восточной долготы, испытывает недостаток гормонотропного воздействия солнечных лучей [20][21].

Известно, что содержание 7-дегидрохолестерола (предшественника витамина D3) в эпидермисе обратно пропорционально возрасту. Так, польза от воздействия УФ-лучей спектра B у лиц 62–80 лет в 3 раза меньше по сравнению с пациентами 20–30 лет [22]. В нашем исследовании обнаружена крайне слабая, но статистически значимая отрицательная обратная связь между концентрацией 25(OH)D и возрастом пациенток (r=-0,2; p=0,01). Ранее описаны положительная корреляция между толщиной кожной складки на тыльной стороне кисти, длительностью пребывания на солнце и концентрацией 25(OH)D крови у постменопаузальных женщин и значительное снижение уровня витамина D у лиц старше 69 лет [23].

Причинно-следственные взаимоотношения дефицита витамина D и ожирения широко обсуждаются и постоянно уточняются [4]. Патогенетические звенья взаимного влияния обеспеченности витамином D и ожирения включают: снижение биодоступности витамина D вследствие его депонирования и конверсии в метаболически неактивные формы в жировой ткани [24], снижение активности 1a-гидроксилазы и образования кальцидиола при увеличении уровня лептина [25], а также снижение экспрессии CYP2R1 и активности 25-гидроксилазы и образования кальцитриола при ожирении [26].

В исследовании изменения сывороточной концентрации 25(OH)D через сутки после воздействия ультрафиолетового излучения в субэритемной дозе 27 мДж/м2 у лиц с ожирением прирост был на 57% ниже, чем у лиц с нормальной массой тела (6,7±1,4 против 15,3±2,1 нг/мл, р=0,0029). Предположение, что большая площадь воздействия на поверхность тела у лиц с ожирением будет приводить к более высоким концентрациям витамина D3 в крови, оказалось несостоятельным. Содержание 7-дегидрохолестерола в коже не зависело от ИМТ, а процентное превращение в превитамин D3 и витамин D3 было одинаковым в обеих группах [24]. В одномоментном исследовании жителей Тюменской области получена обратная корреляция слабой силы между концентрацией витамина D и ОТ, ИМТ [19]. Исследование амбулаторных пациентов Новой Зеландии выявило снижение сывороточной концентрации витамина D3 на 0,74 нмоль/л при увеличении ИМТ на 1 кг/м2 (p=0,002) и снижение на 0,29 нмоль/л при увеличении ОТ на 1 см (p=0,01). При этом обнаружена корреляция уровня 25(OH)D3 только с ОТ, а связи с другими компонентами метаболического синдрома и с процентным содержанием жира обнаружено не было [27]. Кроме того, у лиц в возрасте от 57 до 90 лет с недостаточным уровнем витамина D отмечена обратная зависимость между общей массой жира, оцененной с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, и концентрациями 25(OH)D (p<0,0001) и 1,25(OH)2D в сыворотке (p=0,34) [28]. Данные третьего поколения Фрамингемского исследования (n=3890; мужчины и женщины старше 40 лет без сердечно-сосудистых заболеваний и без сахарного диабета), показали сильную связь между количеством висцерального жира (по данным компьютерной томографии) и низкими значениями 25(OH)D. У лиц с высоким содержанием подкожной и висцеральной жировой ткани регистрировалось трехкратное увеличение распространенности дефицита 25(OH)D по сравнению с имеющими низкое содержание жировой ткани (p<0,0001). После корректировки по возрасту, полу и сезону наличие метаболического синдрома ассоциировалось с более низкой концентрацией 25(OH)D (p<0,0001) [29]. В нашем исследовании участницы, недостаточно обеспеченные по уровню 25(OH)D крови, имели более высокие показатели ОТ (p=0,03) и более высокие показатели ОБ (p=0,02). Мы не обнаружили различий в массе тела, ИМТ, а также частоте встречаемости избыточной массы тела или ожирения в группах.

Влияние витамина D на компоненты метаболического синдрома и кардиоваскулярный риск продолжает изучаться. Описаны молекулярные механизмы действия витамина D на инсулинорезистентность, хотя выводы клинических исследований неоднозначны [6]. Протективное влияние витамина D в отношении снижения первичной заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа и кардиометаболического риска может реализоваться путем снижения инсулинорезистентности, регуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и чувствительности к инсулину, снижения активности системного воспаления и окислительного стресса на фоне гипергликемии и, косвенно, через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. В еще одной выборке постменопаузальных женщин уровень 25(OH)D <30 нг /мл был значимо связан с метаболическим синдромом (OШ 1,90; 95% ДИ 1,26–2,85): дефицит витамина D ассоциирован с более низкими уровнями ХС ЛПВП (OШ 1,60; 95% ДИ 1,19–2,40; p <0,05) и более высокими уровнями общего холестерина, ТГ (OШ 1,55; 95% ДИ 1,13–2,35), инсулина и значения HOMA-IR, указывающего на инсулинорезистентность. Различий в частоте случаев артериальной гипертензии, сахарного диабета, а также ОТ в зависимости от уровня витамина D не выявлено. Следует отметить, что критерием абдоминального ожирения в данном исследовании служила ОТ более 88 см [3]. Вместе с тем у женщин в постменопаузе более высокие концентрации 25(OH)D в сыворотке могут иметь обратную ассоциацию с ожирением, уровнем ТГ и метаболическим синдромом, но не иметь корреляций с уровнями ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, инсулина, глюкозы и значениями HOMA-IR [30]. В настоящем исследовании уровень 25(OH)D<30 нг/мл был ассоциирован с более низкими уровнями ХС ЛПВП, более высокими показателями ХС ЛПНП (p=0,04), но не ассоциирован с уровнем ТГ, общего холестерина и глюкозы крови. Уровень витамина D был ассоциирован с абдоминальным ожирением (ОШ 2,8; ДИ 1,15–7,2), артериальной гипертензией (ОШ 3,5; ДИ 1,2–10,6), но не с высокой гликемией натощак, нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2-го типа в частности и метаболическим синдромом в целом.

Ограничения исследования

Пациентки принимали колекальциферол в дозе от 400 до 2000 МЕ, в то время как рекомендованной женщинам старше 50 лет профилактической дозой является 800 МЕ в сутки и выше [8]. В рандомизированном клиническом исследовании ответ пациенток на низкие дозы витамина D (400–800 МЕ/сут) был значительно меньше, чем у групп со средними (1600–2400 МЕ/сут) и высокими дозами (3200–4800 МЕ) (p<0,0001) во всех категориях ИМТ [28]. Учитывая небольшое количество пациенток, принимавших колекальциферол, выделение групп, учитывающих дозы колекальциферола, в текущем исследовании не представлялось возможным.

Исследование имело и ряд других ограничений: у участниц не оценивались уровень паратиреоидного гормона, индекс HOMA-IR, не определялся композиционный состав тела. Определение концентрации 25(OH)D производилось наиболее доступным методом ECLIA, обладающим меньшей специфичностью по сравнению с высокоэффективной жидкостной хроматографией. Исследование не оценивало сезонных и других факторов, влияющих на концентрацию 25(OH)D. Следует отметить, что сезон взятия анализа крови на уровень 25(OH)D практически исключал летние месяцы, и сбор данных осуществлен до введения режима самоизоляции. Несмотря на небольшое количество включенных участниц, выборка являлась однородной и релевантной к общей популяции постоянных жителей города.

Недостаточность витамина D выявлена у трети, а дефицит — почти у половины жительниц г. Екатеринбурга в периоде поздней постменопаузы.

Избыточная масса тела отмечена в 36,5% случаев, а ожирение — у каждой второй женщины (46%). У 1/3 обследованных (32,3%) выявлены различные нарушения углеводного обмена, среди которых превалировал сахарный диабет 2-го типа.

Среди пациенток с ожирением метаболический синдром диагностирован у 58,2%, сахарный диабет 2-го типа — в 31,2% случаев. При дефиците и недостаточности витамина D чаще встречались такие компоненты метаболического синдрома, как артериальная гипертензия и абдоминальное ожирение, были более выражены нарушения липидного обмена: снижена концентрация ХС ЛПВП и повышена концентрация ТГ сыворотки.

В поздней постменопаузе обеспеченность 25(OH)D не ассоциировалась с выраженностью менопаузальных расстройств. Регулярный прием колекальциферола в дозе от 400 до 2000 МЕ/сут способствовал более высокому уровню 25(OH)D сыворотки, несмотря на дефицит эстрогенов, низкую инсоляцию и особенности метаболизма витамина D в поздней постменопаузе. Недостаточность и дефицит витамина D чаще встречались в группах женщин с избыточной массой тела и ожирением, не принимавших колекальциферол регулярно.

Источники финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют, что ни одна фармацевтическая или иная компания не оказывала финансового или иного влияния на планирование, проведение и обработку результатов данного исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Изможерова Н.В., Попов А.А. — идея, концепция и дизайн исследования, анализ литературных данных, внесение существенных правок в рукопись; Рябинина А.В. — интерпретация результатов и написание статьи; Вихарева А.А. — получение, анализ данных и интерпретация результатов, написание статьи, подготовка статьи к публикации; Сафьяник Е.А., Спевак А.В. — получение и анализ данных, подготовка рукописи; Шамбатов М.А., Бахтин В.М. — получение и анализ данных, интерпретация результатов, подготовка рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность Поповой Илоне Николаевне за помощь в оформлении рукописи перед отправкой в редакцию.