Лептин входит в многочисленное семейство цитокинов [1], синтезируется и поступает в циркуляторное русло из жировой ткани пропорционально запасам липидов; повышенный уровень лептина в сыворотке крови ассоциирован с появлением метаболических нарушений [2][3].

Увеличение в межклеточной среде насыщенных жирных кислот (н-ЖК) и ЖК, неэтерифицированных эфиром глицерина (НЭЖК) у больных с метаболическим синдромом, гипертензией, атеросклерозом, ассоциировано с повышением содержания в плазме не только лептина, но и различных провоспалительных, противовоспалительных цитокинов [4][5][6].

Установлено влияние лептина на эндотелиоциты, миоциты и клетки крови [7]. Как все цитокины, лептин активирует секреторные функции клеток, хемотаксис и контактные их взаимоотношения, стимулирует пролиферацию и дифференцировку [8][9][10]. Реализация эффектов лептина, как и у других цитокинов, идет через рецептор, который, как известно, определен на миелоидных клетках и лимфоцитах, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках [11][12][13].

Передача и реализация сигнала лептина обеспечивается теми же путями, как и у других цитокинов — JAK/STAT (янус киназа — сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции), МАPK (mitogen-activated protein kinase — митоген-активируемая протеинкиназа), PI3K/Act9 (фосфоинозитид-3-киназа / серин-треониновая протеинкиназа (продукт гена akt3) [14]. Фосфорилирование янус-киназой JAK2 внутриклеточного домена рецептора OB-Rb по остаткам тирозина обеспечивает присоединение к ним белков-активаторов транскрипции (STAT 1, 3, 5, 6), которые после фосфорилирования проникают в ядро, индуцируя экспрессию соответствующих генов, в том числе AP-1 (activator protein-1). Через взаимодействие фосфорилированных SH2-участков с адапторным белком GRBP2 (growth factor receptor-bound protein) активируется путь проведения сигнала МАРК, что ведет к экспрессии генов цитокинов. Активация лептином PI3K/Act пути индуцирует ядерный фактор NF-kB, активирующий экспрессию факторов (Bcl-2 и Bcl-ХL), пролонгирующих выживание клетки [14][15].

Физиологические концентрации лептина увеличивают содержание холестеринового эфира за счет активации ацил-КоА холестерин-ацилтрансферазы-1 [16]. Представляло интерес сравнительное изучение содержания лептина и провоспалительных цитокинов у практически здоровых людей с наличием зависимости от уровня концентраций в крови транспортных форм липопротеидов.

Выявление соотношения концентраций лептина и интерлейкина-1β (IL-1ß), фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-10 (IL-10) в крови у практически здоровых северян при гиперлипопротеидемии.

Место проведения. Лаборатория регуляторных механизмов иммунитета Института физиологии природных адаптаций ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН.

Время проведения. Ноябрь–декабрь 2018–2021 гг.

Группа лиц с физиологическими уровнями в венозной периферической крови транспортных форм липопротеидов (n=211) и лица с наличием гиперлипопротеидемии (n=75).

Популяция 1 — лица с физиологическими концентрациями транспортных форм липопротеидов в крови.

Критерии включения: возраст 25–55 лет, индекс массы тела (ИМТ) — 19,5–26,8 кг/м², проживание в Архангельской области.

Популяция 2 — лица с наличием гиперлипопротеидемии и ИМТ 31–40 кг/м².

Критерий включения: возраст — 25–55 лет, ИМТ — 31–40 кг/м², ОХ>6,0 ммоль/л, проживание в Архангельской области.

Критерии исключения: наличие в анамнезе острых и обострения хронических заболеваний на момент обследования, наличие сахарного диабета (СД), метаболического синдрома.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций).

Использовалась простая случайная выборка.

Проводилось двухвыборочное сравнительное исследование.

Этапы исследования включали: анкетирование с использованием анкеты, разработанной сотрудниками лаборатории регуляторных механизмов иммунитета Института физиологии природных адаптаций ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН; определение массы и ИМТ, осмотр и обследование терапевтом; забор крови в процедурном кабинете центра профессиональной диагностики «Биолам» (утром строго натощак с 08:00 до 10:00) в вакутейнеры с согласия волонтеров (в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований, 2000 г.). Там же сотрудники лаборатории регуляторных механизмов иммунитета собирали венозную периферическую кровь в пробирки с активатором свертывания, отстаивали до получения сгустка и центрифугировали при 1500 об./мин. Полученную сыворотку аликвотировали в пробирки типа «Эппендорф», замораживали до проведения анализа. Далее исследование проводилось сотрудниками непосредственно в лаборатории с определением концентрации общего холестерола (ОХС), аполипопротеинов А-1 (АпоА-1), аполипопротеинов В (АпоВ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), окисленных липопротеидов низкой плотности (оЛПНП), триглицеридов (ТГ), фосфолипидов (ФЛ) колориметрическим методом на биохимическом анализаторе «Stat fax 1904 Plus» фирмы «Awareness Technology, Inc.» США, лептина, IL-1β, TNF-a, IL-6 и IL-10, методом иммуноферментного анализа. Также измеряли вес тела и рост для расчета ИМТ. Для исключения влияния сезонных фотопериодических для севера факторов обследование людей было организовано в ноябре-декабре.

В исследуемой крови определяли концентрации лептина, IL-1β, TNF-a, IL-6 и IL-10. Содержание лептина определяли иммуноферментным методом с применением набора фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия), для определения концентрации других цитокинов использовали тест-наборы «BCM Diagnostics», «Bender MedSystems» (Австрия) и «CytElisa» (США), «Dr. Fooke» (Германия). Концентрации ОХС, АпоА-1, АпоВ, ЛПВП, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП, оЛПНП, ТГ изучали в сыворотке крови колориметрическим методом реагентами фирмы «Human» (Германия) на биохимическом анализаторе «Stat fax 1904 Plus» фирмы «Awareness Technology, Inc.» США.

По данным Клинических рекомендаций «Нарушения липидного обмена» 2023–2024–2025, утвержденных Минздравом РФ 15.02.2023, нормативными значениями для взрослых (старше 20 лет) являются концентрации ЛПНП<3,0 ммоль/л, ЛПВП>1,0 ммоль/л для мужчин, ЛПВП>1,2 ммоль/л для женщин, ОХ>6,7 ммоль/л, ТГ<1,7 ммоль/л. По данным Американской ассоциации клинической химии (AACC), нормальный уровень ЛПОНП составляет до 30 миллиграммов на децилитр (мг/дл), что соответствует 0,77 миллимоль на литр (ммоль/л). По данным Назаренко Г.И., Кишкун А.А. в работе «Клиническая оценка результатов лабораторных исследований» (2005 г.), нормальное содержание фосфолипидов в крови составляет 2,52–2,91 ммоль/л. В качестве границы диапазона аполипопротеинов липидтранспортных частиц ориентировались на референсные значения АпоB (52–138 мг/дл), АпоА-1 (115–220 мг/дл) согласно инструкции диагностических наборов «Human APOA1 (Apolipoprotein A-I)», «Human APOB (Apolipoprotein B)». Исходные значения в базе данных разделили на выборки с низкой и высокой концентрацией транспортных форм липидов относительно Q1 и Q4–квартиля.

Статистическую обработку полученных данных проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 21.0 (StatSoft Inc., США). Результаты представлены в качестве средней арифметической величины и ошибки средней (M±m). Для сравнения между группами использовали независимый выборочный t-критерий или непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для данных двумерного нормального распределения был рассчитан коэффициент корреляции Пирсона, для двумерных данных ненормального распределения — коэффициент корреляции Спирмена. Критический уровень значимости (p) в работе принимали равным 0,05.

Все исследования проводили с согласия волонтеров и в соответствии с требованиями документа «Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» (1964 г. с изменением и дополнением от 2013 г.), они были одобрены и утверждены комиссией по биомедицинской этике при ИФПА ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН (протокол №1 от 20.01.2020). Участники исследования подписали информированное согласие на участие в исследовании и на обработку персональных данных.

Пределы колебания концентраций лептина в сыворотке крови обследуемых практически здоровых людей составили 0,4–11,8 нг/мл; повышенных концентраций его (>16,8 нг/мл) не установлено. Вне зависимости от транспортной формы липидов в средних результатах (табл. 1) концентрации лептина в крови лиц с физиологическим уровнем липопротеидов в крови были значительно ниже, чем таковые у людей с гиперлипопротеидемией (p<0,001).

Увеличение в сыворотке венозной периферической крови концентраций транспортных форм липидов выше физиологических пределов ассоциировано с повышением содержания в крови лептина. Наиболее высокие концентрации лептина выявлены при повышенных уровнях содержания в крови ЛПНП, ЛПОНП и оЛПНП (p<0,001; r=0,69-0,72), когда содержание лептина увеличивается соответственно в 18–21 и 14 раз.

Обратная закономерность установлена в соотношениях концентраций лептина и лигандов АпоА-1 и АпоВ. Содержание лептина выше при низком содержании ЛПВП (p<0,01–0,001) и лигандов АпоА-1 и АпоВ (p<0,01–0,001).

У практически здоровых людей повышенные концентрации циркулирующих в крови липопротеидов ассоциированы с увеличением содержания провоспалительных цитокинов в ряде случаев выше физиологических пределов. Наиболее резко повышается концентрация TNF-α в 4,5–5,4–7 раз соответственно уровням увеличения содержания ЛПОНП, оЛПНП и ЛПНП с частотой выявления повышенных концентраций у 11 из 56 обследуемых (19,64%). Подобная закономерность выявлена относительно IL-6 (в 3,7–4,8–7 раз), повышенные уровни содержания которого установлены у 9 из 42 обследуемых (21,43%). Концентрации IL-1ß, также как и содержание TNF-α и IL-6, максимально возрастают при повышенных уровнях в крови ЛПНП (p<0,05–0,001), в отличие от реакции со стороны TNF-α и IL-6 не установлено статистически значимого повышения содержания IL-1ß при увеличении концентраций АпоА-1 и АпоВ.

Параллельно с увеличением содержания провоспалительных цитокинов на фоне повышенных концентраций транспортных форм липопротеидов нарастают уровни содержания IL-10. Фактически одинаковые концентрации IL-10 выявлены при повышенных уровнях содержания ОХ, ЛПОНП, оЛПНП и ЛПНП; увеличение концентрации IL-10 (>10 пг/мл) установлено у 2 человек из 23 обследуемых (у 2 пациентов с повышенными концентрациями в крови ЛПОНП и у 1 из них с аномально высокой концентрацией ЛПНП). Статистически значимых изменений концентрации в крови IL-10 при повышении уровней содержания ТГ, ФЛ, АпоА-1 и АпоВ не установлено. На наш взгляд, представляют интерес полученные сведения о заметно более высоком (фоновом) содержании IL-10 при физиологических уровнях концентраций в крови ТГ, ФЛ, АпоА-1 и АпоВ, по сравнению с таковыми в группах обследуемых лиц с нормальными концентрациями ОХ, ЛПОНП, оЛПНП и ЛПНП (p<0,05–0,01).

Итак, концентрации лептина в сыворотке венозной крови практически здоровых лиц с повышенными уровнями содержания изучаемых в работе транспортных форм липопротеидов увеличиваются. Известно, что нормальный уровень общих липидов натощак в крови изменяется в очень широких пределах (500±200 мг%) и значительно медленнее возвращается к исходным уровням после приема пищи. Последствия снижения липидов в крови не столь экстремальны, как гипогликемия, и основные проблемы для организма создаются при гиперлипопротеидемиях.

Липиды крови включены в несколько гетерогенных комплексов с различными белковыми фракциями плазмы, каждый из которых выполняет определенную функцию в переносе липидов к тканям. Хиломикроны переносят жиры, которые всасываются из кишечника, в печень и жировую клетчатку, и содержат преимущественно триацилглицерины, которые могут использоваться тканями с мембранной или свободной липопротеидлипазой, активируемой гепарином. Снижение скорости распада хиломикронов и увеличение концентраций ЛПОНП происходит при дефиците инсулина, поскольку инсулин необходим для синтеза липопротеидлипазы. ЛПОНП переносят в основном триацилглицерины, синтезированные или переработанные в печени, которые используются, главным образом, жировой тканью. Но и они становятся доступными для тканей, способных к их гидролизу, особенно в случаях, когда активность липопротеидлипаз в кровотоке повышена. Кроме триацилглицеринов ЛПОНП переносят фосфолипиды и холестерин, которые вступают в обменные взаимодействия с соответствующими компонентами клеточных мембран клеток крови и сосудистой стенки. ЛПНП являются конечными продуктами расщепления ЛПОНП и ЛППП, в их составе содержится две трети холестерина плазмы преимущественно в виде эфиров. В отличие от триацилглицеринов, которые являются энергетическими резервами, холестерин и его сложные эфиры с жирными кислотами являются предшественниками стероидных гормонов, витамина D, солей желчных кислот и важными компонентами клеточных мембран. Насыщенные жирные кислоты являются субстратом для синтеза АТФ, ненасыщенные жирные кислоты используются главным образом для синтеза фосфолипидов и построения клеточных мембран; эстерифицированные полиеновые жирные кислоты являются субстратом для синтеза древних в филогенетическом отношении биологически активных медиаторов — простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов.

Лептин увеличивает содержание холестеринового эфира путем активации ацил-КоА холестерин-ацилтрансферазы-1 [16]. Образующийся в печени холестерин частично попадает в кровь и подвергается этерификации за счет фосфатидилхолина; остальная часть выводится с мицеллами солей желчных кислот. Окисление холестерина до желчных кислот, очевидно, представляет собой важнейшее направление его катаболизма. Значительная доля холестерина в организме человека синтезируется в клетках слизистой оболочки ЖКТ, где биосинтез холестерина регулируется по принципу обратной связи через ключевой фермент ОМГ-КоА-редуктазу желчными кислотами, а не холестерином. Поэтому усиленная секреция солей желчных кислот с фекалиями приводит к усилению катаболизма холестерина и уменьшению общего фонда холестерина в организме.

Более 70% ЛПНП удаляется из крови, но активность высокоспецифичных Е-рецепторов к АпоВ100 и их синтез в печени резко подавляются повышенными концентрациями ЛПНП. Остальная часть ЛПНП крови в физиологических условиях захватываются клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС); липопротеидлипаза макрофагов освобождает жирные кислоты из липопротеидов крови, в том числе из ЛПНП [17]. Рецепторная активность захвата ЛПНП клетками РЭС не зависит от концентрации ЛПНП в плазме, а обеспечивается медиаторами межклеточной среды, регулирующими активность ретикуло-эндотелиальных клеток, в том числе цитокинами. Если активность Е-рецепторов к АпоВ100 и их синтез в печени снижается из-за повышения концентраций ЛПНП, то доля необходимости фиксации их клетками ретикулоэндотелиальной системы возрастает, что требует повышенной активности этой системы.

В свою очередь данная ситуация обусловливает повышение активности медиаторов превентивных реакций воспаления, в том числе плазменных ферментных систем и цитокинов. Таким образом, повышение концентраций в крови IL-1ß, TNF-α, IL-6 происходит соразмерно необходимости повышенной активности захвата ЛПНП клетками РЭС, что взаимосвязано со снижением интенсивности удаления ЛПНП из крови из-за подавления синтеза гепатоцитами Е-рецепторов к АпоВ100 повышенными концентрациями ЛПНП. Увеличение в крови содержания IL-1ß, TNF-α и IL-6 ассоциировано с синтезом в печени белков острой фазы, которые активируют моноциты к утилизации липидов [18][19][20][21]. Провоспалительные эффекты IL-1, IL-6, TNF-α осуществляют в синергизме [22][23].

Взаимосвязь повышения концентраций IL-10 и лептина выражена (r=0,62; p<0,001), но взаимозависимость уровня его повышения с изменениями концентраций противовоспалительных цитокинов IL-1ß, TNF-α и IL-6 гораздо выше (соответственно r=0,68; 0,74 и 0,83; p<0,001). Это закономерно, ибо все провоспалительные цитокины активируют клетки, повышают их пролиферативную способность и дифференцировку, способствуя появлению рецепторов к цитокину в аутокринном и паракринном сообществах [22][24]. Более высокие концентрации IL-10 в крови при физиологических уровнях содержания ТГ, ФЛ, АпоА-1 и АпоВ по сравнению с таковыми в группах обследуемых лиц с нормальными концентрациями ОХ, ЛПОНП, оЛПНП и ЛПНП, на наш взгляд, отражают противовоспалительное влияние IL-10, обеспечивающего посредством активизации натуральных киллеров, клеток врожденного иммунитета, снижая тем самым активность превентивных реакций в эндотелии, коже и в жировой ткани [21][22]. Известно также, что IL-10 регулирует характер ответа не только различием концентрации, но и перекрестно, соотношением провоспалительных и противовоспалительных эффектов [27]. Вероятно, торможение рецепторной чувствительности клеток на повышение концентрации той или иной транспортной формы липидов идет дозированно, в соответствии с ее нарастанием, и регулируется активностью секреции тех или иных цитокинов. С одной стороны, это предупреждает развитие чрезмерно выраженных превентивных реакций ретикулоэндотелиальных клеток с активизацией ферментативных плазменных систем, с другой — обеспечивает разумное адаптивное сохранение резервов.

Макрофаги сами секретируют все известные цитокины, протеазы (активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангиотензин-конвертаза), все известные факторы роста, факторы свертывающей системы и ингибиторы фибринолиза (V, VII, IX, X, ингибиторы плазминогена, плазмина), а также адгезивные субстанции (фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны). Насыщенные жирные кислоты, ЛПНП и липополисахарид грамотрицательной кишечной микрофлоры усиливают в моноцитах экспрессию генов IL-6 и IL-1ß; этот эффект блокируется церамидом, который подавляет метаболизм жирных кислот [28][29].

Тканевой пул моноцитов в 20–25 раз превышает содержание их в крови; наибольшее количество макрофагов до 60% находится в печени (клетки Купфера). Макрофаги моноцитарного происхождения играют основную роль среди клеток (РЭС) в утилизации фактически трети ЛПНП крови и высвобождая липопротеидлипазы [17].

Лептин стимулирует пролиферацию и дифференцировку циркулирующих моноцитов человека, усиливает экспрессию генов маркеров их активации CD25, CD38, CD69, CD71, HLA-DR, CD11b и CD11c [30]. Стимулирующая функция лептина на активацию, секрецию, хемотаксис, дегрануляцию распространяется и на нейтрофильные гранулоциты [30], эозинофилы [31][32] и базофилы [33]. Лептин участвует в развитии, дифференцировке, пролиферации, активации и цитотоксичности натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов [34]. Имеются единичные сведения о влиянии лептина на В-лимфоциты [35][36]. Таким образом, лептин активирует миграционную и секреторную функции всех лейкоцитов крови, и значимость этих его свойств еще предстоит оценить. Появляются единичные сведения о взаимодействии лептина и цитокинов в передаче активирующих сигналов клетке [37][38].

Фракция ЛПВП переносит липиды, мобилизованные из жирового депо влиянием липазы жировой ткани, чувствительной к гормонам; ЛПОВП переносят свободные, неэтерифицированные жирные кислоты в виде комплексов с альбумином плазмы. Липиды, преимущественно ТГ, могут составлять до 90% массы жировой ткани. Клетки жировой ткани способны синтезировать жирные кислоты и освобождать их для нужд тканей при необходимости. Это перемещение жирных кислот из депо в ткани с очень интенсивным обменом является главным механизмом мобилизации энергии в организме, активируемым гормональным влиянием. Известно, что от 40 до 70% общих энергетических потребностей организма удовлетворяются за счет этой фракции, при этом общий фонд находящихся в системе кровообращения жирных кислот полностью обновляется каждые несколько минут. Рецепторы жировой клетки, взаимодействующие с адреналином, норадреналином, АКТГ, СТГ, глюкагоном посредством образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) активируют липолиз; рецепторы, активируемые инсулином, напротив, подавляют синтез цАМФ и липолиз. В процессе внутриклеточного липолиза действуют 2 фермента: липаза, расщепляющая только триацилглицерины, активируемая цАМФ, и фермент, гидролизующий диацилглицерины, который образуется только под влиянием первой липазы. Скорость липолиза лимитируется первой липазой, а она зависит от влияния гормонов, секреция которых ассоциирована с повышением потребности в метаболической энергии. Поэтому можно предполагать, что и увеличение концентрации ЛПВП в крови может быть обусловлено необходимостью дополнительного энергетического ресурса. А повышение концентраций лептина на фоне низких уровней содержания ЛПВП и лигандов АпоА-1 и АпоВ можно объяснить тем, что лептин в этих ситуациях обеспечивает сохранение и рациональное использование субстратов, необходимых для наработки АТФ, насыщенных и мононасыщенных жирных кислот в форме ТГ [39]. У лептина такое влияние может быть реализовано путем снижения оттока холестерина из макрофагов, обусловленного ЛПВП, путем подавления транскрипции рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ) [3][14]. Отток холестерина из плазматических мембран с изменением липидных рафтов нарушает и процесс взаимодействия клеток с переносчиком [40].

Процесс липогенеза в жировой ткани в значительной мере зависит от обеспечения предшественниками, промежуточными продуктами и коферментами, которые появляются только в сочетанных реакциях обмена углеводов. В жировых клетках отсутствует и глицерокиназа, поэтому α-глицерофосфат клетки получают путем восстановления диоксиацетонфосфата, образующегося при гликолизе. По всей вероятности, влияние лептина на липогенез как-то связано с этими сочетанными реакциями его обеспечения. Действительно, содержание ЛПВП обычно снижено у людей с повышенным уровнем глюкозы в плазме, коррекция гипергликемии диетой или препаратами сульфонилмочевины восстанавливает содержание ЛПВП; у больных с инсулинозависимой формой диабета с недостаточностью глюкозы в цитозоле клетки уровень ЛПВП всегда повышен, а компенсация диабета и масса тела больных не влияют на содержание ЛПВП, уровень содержания которых не коррелирует с содержанием глюкозы в плазме. Поскольку повышенных концентраций лептина в крови практически здоровых людей даже при гиперлипидпротеидемии не установлено, а повышенные концентрации TNF-α и IL-6 выявляли не так уж редко, следует признать, что стимуляция секреции лептином обеспечивается при влиянии более интенсивных сигналов, инициирующих цитокиновую реакцию. Сигналы, приводящие к внутриклеточному липолизу в депо, обычно ассоциируются с повышенной потребностью других тканей в метаболической энергии. К мобилизации свободных жирных кислот из депо приводят разные влияния — резистентность к инсулину, голодание, воздействие охлаждения, стресса, усиленная физическая нагрузка, секреция адреналина и норадреналина. Глюкагон, АКТГ, гормон роста тоже повышают аденилциклазную активность и способствуют освобождению жирных кислот из жировой ткани. Активизация клетки провоспалительными цитокинами в течение нескольких секунд приводит к повышению текучести мембран в результате обогащения ее ненасыщенными жирными кислотами и изменению содержания холестерина [41]. Гидролиз мембранных фосфолипидов и освобождение жирных кислот увеличивает не только текучесть мембраны, но и содержание предшественников простагландинов, которые, в свою очередь, также стимулируют липолиз.

Изменение концентрации лептина в крови в пределах физиологической нормы, отсутствие повышенных уровней его содержания у практически здоровых людей не обусловливает патологических реакций на его повышенные концентрации. Однако высокие концентрации в крови провоспалительных цитокинов, превышающие физиологический уровень в ряде случаев в 2,5–3 раза, заслуживают внимания с позиции оценки риска формирования системных реакций при включении в их состав ингибиторных механизмов и участия в секреции цитокинов жировой ткани. Известно, что повышенный уровень лептина снижает доступность оксида азота для эндотелиоцитов, что приводит к нарушению адаптивной регуляции вазодилатации-вазоконстрикции [42][43], усиливает окислительный стресс и способствует образованию тромбов [44][45], нарушает регуляцию коaгуляции [46].

Гиперлипопротеидемия натощак у практически здоровых людей ассоциирована с повышением концентрации в крови лептина в пределах физиологического содержания. Повышение концентраций в крови IL-1ß, TNF-α, IL-6 происходит соразмерно необходимости повышенной активности захвата ЛПНП клетками РЭС, что взаимосвязано со снижением интенсивности удаления ЛПНП из крови гепатоцитами. Степень выраженности реакции провоспалительных цитокинов регулируется параллельным увеличением секреции противовоспалительного IL-10. Для обеспечения секреции лептина, по сравнению с таковой реакцией провоспалительных цитокинов, требуется влияние более выраженных сигналов, ассоциированных с повышенной потребностью организма в метаболической энергии. Установлены более высокие концентрации лептина при низком содержании в плазме ЛПВП, лигандов АпоА-1 и АпоВ; обосновано мнение, что лептин в физиологических концентрациях регулирует использование депо энергетического субстрата жировой ткани увеличением его секреции при низком содержании в плазме ЛПВП, лигандов транспортных форм липидов.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках программы фундаментальных научных исследований ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН № государственной регистрации: 122011800217-9.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Добродеева Л.К. — существенный вклад в концепцию, анализ, переработку важного интеллектуального содержания и интерпретацию данных, подготовка первого варианта статьи; Самодова А.В. — существенный вклад в концепцию, дизайн исследования, окончательное оформление присланной в редакцию рукописи; Пашинская К.О. — получение и анализ данных, статистическая обработка результатов; Гешавец Н.П. — получение, анализ и интерпретация данных. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.