При подготовке литературного обзора использованы базы данных Национальной медицинской библиотеки США (PubMed (MEDLINE)) и Google Scholar для поиска оригинальных исследований и обзоров литературы. Поиск осуществлялся среди статей, опубликованных на английском языке до 2022 г. включительно, а также посвященных изучению метаболизма и роли витамина D при хронической болезни почек (ХБП), в частности, у пациентов с сахарным диабетом (CL). Поисковой запрос основывался на следующих ключевых словах: vitamin D, vitamin D metabolism, diabetic nephropathy, chronic kidney disease.

Дефицит и недостаточность витамина D имеют высокую распространенность как в популяции, так и среди пациентов с ХБП [1]. ХБП развивается примерно у 40% пациентов с СД и является главной причиной перехода к заместительной почечной терапии [2]. Растущая распространенность ХБП у пациентов с СД прямо пропорциональна стремительному росту распространенности СД как 1-го, так и 2-го типа во всем мире [3]. ХБП представляет собой независимый фактор повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, и в частности одну из ведущих причин смерти у пациентов с СД [4]. В период с 1990 по 2012 гг. количество смертей, связанных с диабетической нефропатией (ДН), выросло на 94% [5]. Такой рост является одним из самых высоких среди всех хронических заболеваний [6]. Неуклонное увеличение числа пациентов с ДН требует тщательного и комплексного подхода к ведению данной патологии. Минеральные и костные нарушения вследствие ХБП, обусловленные нарушением метаболизма витамина D, являются известными факторами повышенной смертности при данной патологии.

Витамин D существует в двух нативных, биологически неактивных формах: витамин D3 (колекальциферол) — наиболее важный источник в организме человека/животных, синтезирующийся в коже, и витамин D2 (эргокальциферол) — его растительный аналог [7]. В клетках наружных слоев кожи витамин D3 образуется из вещества предшественника — 7-дегидрохолестерина (7DHC). Воздействие ультрафиолетового излучения в диапазоне 290–315 нм приводит к образованию превитамина D с последующей термической изомеризацией последнего в витамин D [8]. Концентрация витамина D зависит от активности фермента 7-дегидрохолестеринредуктазы (DHCR7), который участвует в превращении 7DHC в холестерин. При этом образование витамина D лимитируется количеством доступного субстрата, т.е. самого 7DHC. С другой стороны, потеря активности DHCR7 способствует усилению биосинтеза колекальциферола и снижению образования холестерина [9].

Неактивные формы витамина D преобразуются в биологически активные в процессе последовательного гидроксилирования, состоящего из двух этапов, что позволяет контролировать концентрацию активных форм витамина D в узком диапазоне и, следовательно, предотвращать потенциальные нежелательные эффекты их избытка.

Первый этап метаболической активации витамина D происходит в печени, где под действием 25-гидроксилазы образуется 25-гидроксивитамин D (25(OH)D), или кальцидиол. Существует множество ферментов, обладающих 25-гидроксилазной активностью, например, CYP2R1 и CYP27A1 [10]. Они отличаются способностью гидроксилировать различные нативные формы витамина D, а именно колекальциферол или эргокальциферол. Большая часть витамина D гидроксилируется в 25-й позиции (C25) уже при первом прохождении через печень [11]. 25(OH)D — основная форма витамина D, формирующая его запасы, а также циркулирующая в кровотоке, именно она является индикатором уровня витамина D в организме [12].

25(OH)D претерпевает заключительный этап активации с превращением в 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D), или кальцитриол. 1,25(OH)2D образуется преимущественно в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек под действием CYP27B1 — митохондриального фермента с 1α-гидроксилазной активностью [13]. В настоящее время доказано, что CYP27B1 экспрессируется клетками не только почек, но и ряда других органов, включая плаценту, поджелудочную железу, кишечник, околощитовидные железы (ОЩЖ) и макрофаги [14].

Также одним из этапов метаболического пути витамина D является контролируемая 24-гидроксилазой (CYP24A1) инактивация, осуществляемая в почках. Присоединение гидроксильной группы в 24-й позиции (C24) способствует катаболизму как 25(OH)D, так и 1,25(OH)2D с образованием промежуточного продукта — 1,24,25-тригидроксивитамина D (1,24,25(OH)3D) и в конечном итоге водорастворимой кальцитроевой кислоты и неактивного метаболита 24,25-дигидроксивитамина D (24,25(OH)2D) [7]. Интерес представляет участие CYP24A1 человека в альтернативном пути деградации молекул витамина D через 23-гидроксилирование, однако его вклад в процесс катаболизма существенно ниже [15].

Активность почечного CYP27B1 регулируется Ca2+, PO43-, паратгормоном (ПТГ) и фактором роста фибробластов 23 (FGF23). Гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ, что усиливает активность CYP27B1. С другой стороны, в ответ на гиперфосфатемию клетками костной ткани вырабатывается FGF23, ингибирующий активность CYP27B1 [16]. Повышение концентрации 1,25(OH)2D также непосредственно снижает активность CYP27B1, усиливая активность CYP24A1, что приводит к деградации активной формы витамина D (рис. 1) [17].

Таким образом, метаболизм витамина D находится под строгим контролем различных факторов, что препятствует накоплению избыточной концентрации кальцитриола с потенциальным развитием гиперкальциемии и гиперфосфатемии.

Почки — ключевой орган в регуляции метаболизма витамина D, поэтому нарушение их функции может привести к недостаточности/дефициту витамина D, что зачастую наблюдается у пациентов с ХБП вне зависимости от предшествующего этиологического фактора. Нарушение метаболизма витамина D при ХБП обусловлено сразу несколькими механизмами.

По мере прогрессирования ХБП уменьшается количество функционирующих нефронов и, следовательно, экспрессия CYP27B1, что замедляет процесс 1α-гидроксилирования в почках [18][19]. Постепенное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) лимитирует доставку 25(OH)D к зоне его активации [20]. В результате недостаточная концентрация 1,25(OH)2D у пациентов с ХБП может стать стимулом к развитию вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) [21]. Гиперфосфатемия — не менее важный фактор, снижающий концентрацию активной формы витамина D при ХБП. В ответ на повышение уровня фосфора в крови увеличивается синтез FGF23 — белка, ответственного за его гомеостаз в организме [22]. FGF23 ингибирует экспрессию 1α-гидроксилазы, стимулируя экспрессию 24-гидроксилазы, что усиливает катаболизм витамина D. Таким образом, основной эффект FGF23 на обмен фосфора — гипофосфатемический, но он также косвенно способствует снижению абсорбции кальция в кишечнике и, как следствие, гипокальциемии и повышению ПТГ (рис. 2) [18][23].

В нормальных условиях метаболиты витамина D циркулируют в связанном с транспортными белками виде, основным из которых является витамин D-связывающий белок (VDBP). Его концентрация существенно превышает концентрацию всех форм метаболитов витамина D [10]. В связи с этим большая часть VDBP циркулирует в несвязанной форме как аллопротеин. Предполагается, что избыток VDBP может быть обусловлен его защитной ролью от токсического избытка витамина D [24]. 25(OH)D и VDBP проходят через гломерулярный фильтр и затем абсорбируются обратно в проксимальных канальцах почек при помощи мегалина [25].

Мегалин — мультилигандный рецептор, опосредующий эндоцитоз 25(OH)D и, таким образом, его доставку для 1α-гидроксилирования [26]. Снижение фильтрационной способности почек и развитие протеинурии способствуют потере как VDBP, так и связанного с ним самого 25(OH)D и его метаболитов [18][27]. Впервые следующий механизм был описан в экспериментальных моделях на нокаутированных по мегалину мышах. Так, в группе нокаутированных мышей исследователи продемонстрировали нарушение процесса 1α-гидроксилирования, что ассоциировалось со снижением циркулирующей концентрации активной формы витамина D и дефектом формирования костей [28]. Важно отметить, что экспрессия мегалина индуцируется 1,25(OH)2D, что формирует порочный круг в нарушении метаболизма витамина D [29]. В проксимальном канальце мегалин взаимодействует с другим белком — кубулином, образуя с ним мультирецепторный комплекс, который способствует связыванию и интернализации ряда лигандов, включая VDBP [30]. В то же время у мышей с делецией гена, кодирующего кубулин, не наблюдалось усиленного выделения VDBP. Полученные результаты не соотносились с наблюдениями за собаками с подобным дефектом. При исследовании пациентов с дисфункцией кубулина отмечалось выделение с мочой 25(OH)D [31].

Кроме того, М. Usatii и соавт. на моделях крыс продемонстрировали способность С-концевых фрагментов ПТГ снижать уровень 1,25(OH)2D и ингибировать его синтез в ответ на гипокальциемию [32]. О подавлении активности 1-α гидроксилазы у крыс также сообщалось в другой работе, где экспериментально спровоцированная гиперурикемия приводила к снижению 1,25(ОН)2D. Высокая концентрация мочевой кислоты непосредственно снижала экспрессию мРНК и 1α-гидроксилазы [33]. Стоит отметить, что у пациентов с СД и компрометированной функцией почек наличие выраженной гиперурикемии увеличивает риск прогрессирования ДН [34].

В своем исследовании J. Michaud и соавт. продемонстрировали, что дефицит кальцидиола у крыс с ХБП вторичен по отношению к снижению его синтеза печенью и обусловлен снижением уровня изоформ CYP450, ответственных за процесс 25-гидроксилирования витамина D. Метаболические последствия дефицита 25(OH)D важны, так как способствуют снижению концентрации 1,25(OH)2D и, как следствие, могут спровоцировать развитие ВГПТ [35].

Несмотря на снижение интенсивности 1α-гидроксилирования в почках у пациентов с ХБП, существуют доказательства сохранения активности 1α-гидроксилазы во внепочечных клетках [36]. Таким образом, даже при значительном снижении функции почек 25(OH)D может выступать в качестве субстрата для 1α-гидроксилирования и образования активной формы витамина D в других органах и тканях. В проведенных на настоящий момент исследованиях не определялся широкий спектр метаболитов витамина D, что не позволяет в полной мере оценить причину нарушения метаболизма [37][38]. Определение этапов, на которых происходит нарушение синтеза активного метаболита витамина D, может позволить разработать методы оптимального устранения дефицита витамина D.

Согласно данным проведенных исследований, дефицит витамина D более распространен среди пациентов с ДН [39–47]. Так, в исследовании М. Shahwan и соавт. пациенты с ДН в 1,7 раза чаще имели дефицит витамина D по сравнению с группой ХБП без диабета [48]. В ряде исследований дефицит витамина D ассоциировался со значительно более высоким риском развития микрососудистых осложнений в группе пациентов с СД [42][48–51]. Также имеется ряд работ, в которых был выявлен повышенный риск развития непосредственно ДН у лиц с дефицитом витамина D. Метаанализ 6 исследований, опубликованных с 2009 по 2014 г., показал более высокий риск развития нефропатии у пациентов с дефицитом 25-гидроксивитамина D и СД. Однако прием витамина D значительно не повлиял на уровень протеинурии в данном исследовании [52]. В крупном когортном исследовании по контролю диабета и осложнений (DCCT) в группе пациентов с СД 1 типа с концентрацией 25(OH)D<20 нг/мл риск развития микроальбуминурии был на 65% выше по сравнению с участниками с уровнем 25(OH)D >30 нг/мл [53].

Прогрессирующее снижение функции почек и уровня витамина D приводит к гипокальциемии и, как следствие, ВГПТ, что влечет за собой ряд осложнений. Распространенность переломов у пациентов с ХБП С3а–С5Д в 2–4 раза больше, чем в популяции, в том числе переломов шейки бедра, ассоциированных с повышенным риском смертности. Снижение уровня витамина D на начальных стадиях ХБП играет ключевую роль в патогенезе минеральных и костных нарушений. Так, в исследовании М. Metzger и соавт. снижение уровня 25(OH)D ниже 8 нг/мл у пациентов с ХБП приводило к резкому повышению ПТГ, и напротив, отмечалось снижение уровня ПТГ при значениях 25(ОН)D>20 нг/мл [54]. Аналогичная зависимость наблюдалась в ряде других исследований у пациентов с ХБП [55][56]. В 5-летнем проспективном когортном исследовании А. Shardlow и соавт. дефицит витамина D и повышенный уровень ПТГ у пациентов с 3 стадией ХБП являлись независимыми факторами риска повышенной смертности. Однако повышение уровня FGF23 не было ассоциировано со смертностью в данном исследовании. Также отсутствовали корреляции между статусом витамина D, уровнями FGF23 и ПТГ с прогрессированием ХБП [57].

Рассматривается возможность использования уровня VDBP в моче как потенциального раннего маркера ДН. Некоторые исследовательские работы выявили повышение уровня VDBP у пациентов с ДН, что могло быть как количественным, так и качественным маркером функциональных нарушений почек при СД. Однако во всех представленных исследованиях не удалось убедительно продемонстрировать VDBP в качестве независимого маркера ДН [58–61].

Проведено достаточно большое количество доклинических исследований на крысах и мышах, в которых оценивался нефропротективный эффект витамина D на процесс развития ДН, в том числе в виде значимого снижения уровня креатинина крови и скорости экскреции альбумина с мочой, а также улучшения гистологической картины почек [62]. Изучение молекулярных механизмов этого процесса выявило его прямую зависимость от наличия активного рецептора к витамину D [62][63]. Примечательны результаты исследования, проведенного Y. Wang и соавт., в котором авторы показали, что восстановление экспрессии рецептора к витамину D в подоцитах у мышей со стрептозотоцин-индуцированным СД практически полностью блокирует развитие ДН [64].

Накопленные данные показывают, что трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-β1) является ключевым медиатором в патогенезе ДН. TGF-β1 связывается со своими рецепторами, активируя канонические и неканонические нижестоящие сигнальные пути и проявляя свою биологическую активность. Среди них каноническая передача сигналов Smad является основным путем, ответственным за развитие ДН. В исследовании Kim и соавт., включившем 63 пациента с СД2, терапия колекальциферолом снижала альбуминурию и уровень TGF-β1 в моче [65].

Макрофаги, особенно их активированное состояние, тесно связаны с прогрессированием ДН, поскольку они связаны с провоспалительными эффекторами, а ядерный рецептор PPARγ необходим для такой поляризации макрофагов. Коллектив исследователей под руководством Х. Zhang показал, что в условиях высокого уровня глюкозы макрофаги имеют тенденцию переключаться на провоспалительный фенотип M1, экспрессируя более высокий уровень iNOS и провоспалительные цитокины, включая TNFα и IL-12, а 1,25(ОН)2D3 значительно ингибирует активацию М1 и усиливает активацию противовоспалительных макрофагов М2 с экспрессией MR, Arg-1 и противовоспалительного цитокина IL-10 [66]. При этом вышеуказанные эффекты 1,25(ОН)2D3 не проявлялись при подавлении экспрессии VDR и PPARγ. Приведенные результаты исследования демонстрируют, что активный витамин D способствует переключению фенотипа M1 на M2 через путь VDR-PPARγ.

Гипергликемия вызывает повреждение подоцитов также через сигнальный путь рецептора проренина (PRR)-Wnt-β-catenin-snail [67]. В исследовании W. He и соавт. отмечен положительный эффект парикальцитола в отношении дисфункции подоцитов и протеинурии за счет ингибирования сигнального пути Wnt/β-catenin [68]. Кроме того, имеются in vitro свидетельства того, что протективные почечные эффекты активной формы витамина D опосредованы, по крайней мере частично, подавлением активности сигнального пути RhoA/Rock [69].

Все вместе взятое свидетельствует о том, что передача сигналов витамина D/VDR в подоцитах играет решающую роль в защите почек от диабетического повреждения.

В настоящее время отсутствует единое мнение по целевому значению уровня 25(OH)D, дозе витамина D и тактике лечения ВГПТ у пациентов с минеральными и костными нарушениями вследствие ХБП ввиду отсутствия значимой доказательной базы. Рекомендации Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (KDIGO) от 2017 г. не предполагают специфические целевые значения уровня 25(OH)D у пациентов с ХБП. Предлагается оценивать уровень 25(OH)D у пациентов с ХБП С3а–5Д и корректировать дефицит и недостаточность витамина D согласно стратегии, рекомендованной для общей популяции [70]. В программе контроля качества лечения заболеваний почек (K/DOQI) от 2003 г. для предотвращения развития ВГПТ и снижения рисков переломов у пациентов с ХБП С3а-С4 рекомендуется поддержание уровня 25(OH)D выше 30 нг/мл [71]. Аналогичные значения концентрации 25(OH)D предлагаются и для общей популяции [72]. Остается спорным, применимы ли данные рекомендации к пациентам с ХБП. Так, в исследовании J. Ennis и соавт. было показано, что для достижения стабильных значений ПТГ необходима концентрация 25(OH)D 40–50 нг/мл, что превышает показатели для общей популяции [73].

Интервенционные исследования у пациентов с ДН показывают несколько противоречивые результаты, что может быть обусловлено немногочисленностью наблюдений. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании, включившем 51 пациента с СД2 и дефицитом витамина D, назначался пероральный препарат витамина D в дозе 50 000 МЕ еженедельно в течение 3 мес, что не привело к значимой разнице в уровне альбуминурии [74]. В перекрестном исследовании с участием 119 пациентов с СД2 лечение кальцитриолом (0,5 мкг ежедневно в течение 2 мес) у пациентов с дефицитом/недостаточностью витамина D приводило к снижению альбуминурии, хотя разница была незначительной [75]. Тем не менее улучшение почечной функции после терапии витамином D у пациентов с ДН продемонстрировано в ряде качественных наблюдательных и интервенционных исследований. Так, ежемесячные введения препарата витамина D3 (50 000 МЕ в месяц) в течение 6 мес приводили к значимому снижению альбуминурии и повышению СКФ [76]. Кроме того, на фоне аналогичного режима терапии витамином D наблюдалось увеличение минеральной плотности костной ткани [77].

Одним из вариантов терапии витамином D является селективный активатор рецепторов витамина D в ОЩЖ — парикальцитол. Было проведено рандомизированное клиническое исследование, включавшее 48 пациентов с СД1, с целью изучения эффектов 12-недельного лечения парикальцитолом на функции почек. Начальная доза назначалась в зависимости от уровня ПТГ — 1 мкг в сутки при уровне ПТГ менее 500 пг/мл и 2 мкг в сутки при значениях ПТГ, превышающих 500 пг/мл. Это исследование показало значительное снижение альбуминурии — на 18% на фоне терапии парикальцитолом по сравнению с плацебо. Селективное воздействие только на рецепторы в ОЩЖ является выгодной опцией при лечении пациентов с ХБП, так как снижается вероятность повышенного всасывания кальция путем активации рецепторов витамина D в кишечнике [78]. Также возможно применение других, неселективных, препаратов активного метаболита витамин D — кальцитриола и альфакальцидола. Однако, согласно рекомендациям Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (KDIGO) от 2017 г., применение любых активных препаратов витамина D обосновано лишь при тяжелом и прогрессирующем ВГПТ. Это обусловлено тем, что в проведенных крупных исследованиях снижение уровня ПТГ при незначительном его повышении не влияло на конечные сердечно-сосудистые точки [70].

Современное состояние анализируемого вопроса характеризуется отсутствием значимой доказательной базы в отношении терапии минеральных и костных нарушений вследствие ХБП при ДН и единого мнения относительно отрезных значений уровня ПТГ, необходимых для инициации терапии активными метаболитами витамина D, особенно на додиализных стадиях. Все это значительно усложняет лечение таких пациентов. Принимая во внимание то, что заболеваемость ДН неуклонно растет, необходимо проведение большего количества рандомизированных клинических исследований с целью формирования единой концепции терапии витамином D пациентов с ДН.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при поддержке Российского научного фонда (проект № 19-15-00243-П).

Конфликт интересов. Работа выполнена в соавторстве с заведующей редакцией журнала «Ожирение и метаболизм» Дзерановой Л.К., членом редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм» Пигаровой Е.А.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author.