Ось соматотропный гормон (СТГ)/ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) и ее влияние на организм человека в разные возрастные периоды — один из наиболее перспективных для изучения механизмов старения, поскольку играет важную роль в возрастных метаболических нарушениях. Достаточная концентрация ИФР-1 способствует поддержанию процессов репарации и пролиферации клеток, уровня обменных процессов. Несомненным является вклад оси СТГ/ИФР-1 в развитие таких часто встречаемых заболеваний, как сахарный диабет, онкологические заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы. Тем не менее многообразие регуляторных звеньев оси СТГ/ИФР-1 определяет противоречивость результатов применения ИФР-1 в качестве геропротектора. В последние годы активно продолжаются поиски терапевтического применения препаратов ИФР-1 и СТГ в терапии возраст-ассоциированных заболеваний, но на данный момент не установлен профиль безопасности подобных вмешательств.

ИФР-1 — полипептид, через который реализуются периферические эффекты СТГ. Он стимулирует пролиферацию клеток всех тканей, в первую очередь — хрящевой и костной. ИФР-1 регулирует высвобождение СТГ по принципу отрицательной обратной связи [1].

Возраст-ассоциированное физиологическое снижение уровня СТГ интерпретируется по-разному: как симптом нейроэндокринного старения, как механизм естественной защиты от онкологических заболеваний, но единого мнения о роли оси СТГ/ИФР-1 в старении человека до сих пор не сформировано [1]. Несмотря на результаты исследований, подтверждающих влияние концентрации ИФР-1 на возникновение и течение многих заболеваний, терапия СТГ и ИФР-1 на данный момент ограничена. В данном обзоре будут освещены основные сложности клинической интерпретации возраст-ассоциированного снижения ИФР-1, а также перспективы коррекции ИФР-1 у пациентов пожилого возраста и риски, ассоциированные с изменением концентрации ИФР-1.

Отрезными точками в секреции ИФР-1 являются пубертатный период (максимальная концентрация) и возраст 30 лет (снижение концентрации ИФР-1 вдвое и начало соматопаузы). Одним из наиболее крупных исследований, целью которого являлось определение референсных интервалов ИФР-1, можно считать многоцентровое исследование с включением более 15 тысяч участников из США, Канады, Европы [2]. Преимуществом данной работы можно считать большую выборку, которая включала участников в возрасте от 0 до 94 лет, а также включение в обработку данных разных популяций. Авторами были предложены референсные интервалы по полу и возрасту для каждого пятилетнего возрастного интервала до возраста 90 лет. Так, в исследовании Stojanovic M. на репрезентативной выборке здорового взрослого населения Сербии (N=1200, 21–80 лет, 1:1 мужчины:женщины) анализировали уровень сывороточного ИФР-1 для каждого из 12 пятилетних возрастных интервалов. Снижение ИФР-1 достоверно коррелировало с возрастом с наиболее заметным снижением в возрасте 21–50 лет, за которым следует плато до 70 лет. Были отмечены различия ИФР-1 между полами в некоторых возрастных группах, с более высоким средним ИФР-1 у мужчин 21–25 лет и 70–80 лет и более высоким средним ИФР-1 у женщин 31–46 лет [3]. Тем не менее существуют сложности с клинической интерпретацией уровня ИФР-1: на данный момент в мировой клинической практике нет унифицированных референсных интервалов. В исследовании Stojanovic M. для возрастной категории 66–70 лет значение 2,5 и 95 процентиля общее для обоих полов — 62,15 и 210,75 нг/мл соответственно, в то время как в исследовании Bidlingmaier значение 2,5 и 97,5 процентиля для женщин данной возрастной категории составляет 38,3 нг/мл и 162,5 нг/мл, у мужчин — 46,5 нг/мл и 191,9 нг/мл [2].

Требуется обработка накопленных данных по возраст-ассоциированному изменению концентрации ИФР-1 с целью определения единых референсных интервалов. Также важным является использование данных разных популяций и определение оптимальных методов статистической обработки данных.

Все больше исследований в последние годы посвящены изучению влияния концентрации ИФР-1 на развитие возраст-ассоциированных заболеваний, а также на смертность от данных заболеваний. В исследование Zhang W.B. были включены 440 185 человек европейского происхождения (54,3% женщин), за которыми наблюдали более 10 лет на предмет заболеваемости и смертности. Были проанализированы ассоциации концентрации ИФР-1 в сыворотке со смертностью, деменцией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, остеопорозом и онкологическими заболеваниями (рис. 1) [4].

При анализе результатов были установлены следующие закономерности: риски возникновения заболеваний ассоциированы с уровнем ИФР-1 в соответствии с принципом антагонистической плейотропии — как высокие, так и низкие уровни ИФР-1 могут менять риски одного и того же исхода. Таким образом, была установлена U-образная связь между уровнями ИФР-1 и сахарным диабетом, деменцией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, остеопорозом. Тем не менее для онкологических заболеваний не была установлена U-образная связь с концентрацией ИФР-1 [4]. Схожие результаты были получены и при метаанализе 19 исследований по оценке корреляции риска общей смертности и уровней ИФР-1. Как низкие, так и высокие значения ИФР-1 были ассоциированы с повышенным уровнем общей смертности (исследование Rahmani J. и соавт., 2022) [5]. В то время как в некоторых исследованиях была установлена связь только для низких уровней ИФР-1 и общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, например в проспективном исследовании Rancho Bernardo Study [6].

Результаты исследований ассоциаций низких и высоких уровней ИФР-1 с заболеваемостью и смертностью может быть сложно сопоставить в связи с различным делением ИФР-1 на низкие и высокие уровни, используется как сравнение первого и пятого квантиля, первого и четвертого квартиля, так и деление по уровню медианы, при этом отрезные значения низкого и высокого ИФР-1 могут существенно различаться. Тем не менее результаты исследований обуславливают перспективность более широкого использования ИФР-1 в клинической практике для прогнозирования риска развития заболеваний и смертности, ассоциированной с ними.

Роль ИФР-1 в старении достаточно хорошо изучена на экспериментальных моделях. Наиболее хорошо задокументировано влияние уровней СТГ на продолжительность жизни на животных моделях. Было установлено, что ИФР-1 влияет на старение многих организмов, включая нематод Caenorhabditis elegans (Kenyon и соавт., 1993), плодовых мушек (Broughton и соавт., 2005) и грызунов (Brown-Borg и соавт., 1996) [7–9]. У круглого червя Caenorhabditis elegans одиночные мутации, снижающие передачу сигналов инсулина/ИФР-1, могут увеличивать продолжительность жизни более чем в 2 раза. Точно так же значительное увеличение продолжительности жизни связано с мутациями, которые снижают передачу сигналов инсулина/ИФР-1 у плодовой мушки Drosophila melanogaster [10]. В генетически модифицированных мышиных моделях со сниженной передачей рецепции или выключенным рецептором гормона роста СТГ у гетерозиготных мышей отмечается увеличенная продолжительность жизни, а мыши, гомозиготные по гену, нарушающему сигналинг гормона роста, не выживают [11–13]. Говоря о нарушениях в оси СТГ/ИФР-1 у человека, рассмотрим акромегалию и карликовость. Данные заболевания представляют собой информативные примеры действия избытка или недостаточности ИФР-1 соответственно. Избыток СТГ, который характеризует акромегалию, стимулирует избыточную секрецию ИФР-1, что вызывает неблагоприятные эффекты, включая развитие артериальной гипертонии, сахарного диабета, сердечной недостаточности [14]. Пациенты, страдающие карликовостью, у которых ослаблена передача сигналов ИФР-1 из-за дефекта рецептора СТГ, имеют более низкую частоту встречаемости онкологических заболеваний, но могут чаще страдать нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [15]. И избыточная секреция, и недостаток, ИФР-1 и СТГ вызывают нежелательные эффекты, повышают частоту встречаемости различных заболеваний у человека, способны вызывать неблагоприятные исходы.

Несмотря на накопленный пул данных влияния ИФР-1 на процессы старения на животных моделях, трансляция результатов фундаментальных исследований в клиническую практику сталкивается с рядом сложностей: регуляция оси СТГ/ИФР-1 у человека включает существование более сложных механизмов, чем присутствуют в описанных экспериментальных моделях. Также результаты изучения роли СТГ/ИФР-1 в старении человека ограничены невозможностью экспериментального применения препаратов ИФР-1 у пожилых людей из-за неустановленного профиля безопасности.

Роль ИФР-1 доказана в таких процессах старения, как окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, иммунное воспаление [16]. Снижение уровней ИФР-1 в пожилом возрасте может способствовать ускоренному старению за счет усиления митохондриальной дисфункции, выработки окислительных радикалов. Достаточная концентрация ИФР-1 препятствует образованию свободных радикалов, предотвращает окислительное повреждение в митохондриях [16]. Одной из целей терапевтического воздействия для протекции функций митохондрий может быть введение низких доз ИФР-1, но профиль безопасности для подобного воздействия у человека еще не установлен.

Терапия ИФР-1 на мышиных моделях в исследовании Puche J.E. снижала показатели митохондриальной дисфункции, эффект ИФР-1 был связан со снижением продукции свободных радикалов, защитой от окислительного повреждения и апоптоза [17].

Роль ИФР-1 в протекции клеток реализуется также за счет способности оказывать протективный эффект в тканях, подвергшихся окислительному стрессу. Способность ИФР-1 к гепатопротекции в условиях окислительного стресса была показана в исследовании Morales-Garza L.A. и соавт. Терапия ИФР-1 при остром повреждении печени у мышей оказалась более эффективна относительно группы контроля [18]. Тем не менее протективные эффекты ИФР-1 в отношении развития митохондриальной дисфункции и окислительного стресса были доказаны только на экспериментальных моделях, но не в клинических исследованиях.

Хроническое вялотекущее воспаление способствует ускоренному старению, а вырабатываемые воспалительные цитокины способны ингибировать экспрессию ИФР-1 в гепатоцитах. Снижение концентрации ИФР-1 может возникать при острых инфекциях, сепсисе, а также при хроническом вялотекущем воспалении. Уменьшение системного воспаления после терапии СТГ/ИФР-1 предотвращает атрофию мышц, что снижает выраженность кахексии и частоту неблагоприятных исходов при заболеваниях, связанных с выраженной воспалительной реакцией [19].

Можно считать актуальным дальнейшее изучение возможности применения терапии препаратами ИФР-1 и СТГ с целью протекции тканей, поддержания способности к регенерации и пролиферации клеток.

Старение характеризуется нарушением репаративных процессов. Вероятность возникновения онкологических заболеваний тем выше, чем выше число делящихся клеток и чем ниже активность клеточного иммунитета, макрофагов и систем репарации [20]. Высокие концентрации гормона роста и ИФР-1 способны повышать частоту онкологических заболеваний. Нарушение регуляции экспрессии рецепторов ИФР-1 может способствовать прогрессированию онкологических заболеваний, что является основным ограничением использования препаратов ИФР-1 в терапии возраст-ассоциированных заболеваний [21].

Рецепторы ИФР-1 (ИФР-1Р) избыточно экспрессируются при многих типах злокачественных опухолей, включая рак яичников, рак легкого, рак молочной железы, что обуславливает пролиферацию и миграцию опухолевых клеток [22–24]. Хотя терапия таргетными препаратами к ИФР-1Р для онкологических пациентов не показала свою эффективность в клинической практике, все еще возможно предположить, что воздействие на ИФР-1Р может играть важную роль в качестве адъювантного лечения онкологических заболеваний [25]. В настоящий момент продолжается ряд исследований по применению терапии моноклональными антителами к рецептору ИФР-1Р, например, ганитумабом для терапии рабдомиосаркомы [26]. ИФР-1Р остается возможной терапевтической ­мишенью для отдельных типов опухолей, идентификация прогностических маркеров и рациональных комбинаций препаратов будет иметь решающее значение для лечения онкологических заболеваний в будущем [27].

Ось СТГ/ИФР-1 влияет на поддержание пластичности мозга и способствует сохранению когнитивных функций. Данные эффекты могут быть опосредованы механизмами, включающими стимуляцию рецепторов СТГ и ИФР-1 в головном мозге. СТГ и ИФР-1 могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, сайты связывания для СТГ и ИФР-1 обнаружены в сосудистом сплетении, гипоталамусе, гиппокампе и лобной коре [28]. Способность ИФР-1 к нейропротекции реализуется за счет стимуляции роста нейритов и синаптогенеза во время процесса репарации, происходящего в ответ на повреждение нейронов. В исследовании Olivares-Hernández J. и соавт. были оценены нейропротекторные эффекты СТГ в культуре нейронов гиппокампа, подвергшихся ишемическому повреждению и дальнейшей реоксигенации. Результаты показали, что добавление СТГ (10 нМ) к культурам гиппокампа индуцировало значительное увеличение выживаемости клеток. Обработка СТГ оказывала эффект на пролиферацию дендритов клеток, вызывая пластические изменения [29]. Так и в исследовании Sanchez-Bezanilla S. и ­соавт. терапия гормоном роста после экспериментального инсульта коры головного мозга улучшила показатели пластичности гиппокампа. Добавление препаратов СТГ после тромботической окклюзии сосудов соматосенсорной и моторной коры способствовало улучшению показателей ассоциативной памяти [30].

Клинических исследований по изучению терапии ИФР-1 с целью коррекции когнитивных нарушений у человека не было проведено. Тем не менее связь уровней СТГ/ИФР-1 с когнитивными нарушениями была подтверждена рядом работ, низкие уровни ИФР-1 ассоциированы с более плохими тестами когнитивного функционирования [31][32]. Данные потенциально возможные цели для применения препаратов СТГ и ИФР-1 в клинической практике представляются перспективными для дальнейшего изучения.

Одним из механизмов старения является метаболическое возрастное ремоделирование: снижение толерантности к глюкозе и повышение резистентности к инсулину. С учетом гомологичности рецепторов инсулина и ИФР-1 несомненна роль изменения уровней ИФР-1 в развитии сахарного диабета [33]. В исследовании Federici M. и соавт. было установлено, что сниженная чувствительность к инсулину у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением имела обратную корреляцию с уровнем ИФР-1 в плазме [34]. В исследовании Paolisso G. и соавт. на популяции долгожителей Италии было обнаружено, что резистентность к инсулину увеличивается с возрастом и достигает плато у лиц старше 90 лет. У долгожителей также отмечались более высокая чувствительность к ИФР-1 и более высокая концентрация свободного ИФР-1 в плазме, что было ассоциировано с сохранением функции бета-клеток [35]. В поджелудочной железе количество рецепторов ИФР-1 значительно больше, чем в других тканях [36].

Физиологическая роль рецепторов ИФР-1 в функцио­нировании клеток поджелудочной железы до сих пор недостаточно изучена, однако локально продуцируемый ИФР-1 может быть полезен для поддержания функции бета-клеток, число которых снижается с возрастом и приводит к развитию нарушений углеводного обмена [37]. Это дает возможность рассматривать ИФР-1 как таргетную точку для терапии заболеваний поджелудочной железы и в качестве потенциальной цели для терапии сахарного диабета.

ИФР-1 способствует поддержанию функциональной активности кардиомиоцитов, контролируя таким образом сократительную функцию миокарда, усиливает сердечный выброс и регулирует метаболизм миокарда, снижая тонус симпатико-адреналовой системы. ИФР-1 за счет антиапоптотического действия препятствует распространению очага некроза при ишемии миокарда [38]. Кроме того, ИФР-1 стимулирует выработку оксида азота в эндотелиальных гладкомышечных клетках посредством активации синтетазы оксида азота [39]. Тем не менее в исследовании Neri Serneri G.G. и соавт. было продемонстрировано, что высокие концентрации ИФР-1 могут приводить к развитию функциональной гипертрофии миокарда у спортсменов. Предполагается, что в ответ на увеличение ударного объема во время физической нагрузки из кардиомиоцитов в избытке высвобождается ИФР-1 и оказывает анаболическое действие на миокард [40]. ИФР-1 может как обладать протективным эффектом в развитии некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, так и способствовать прогрессированию отдельных нозологий.

В исследовании A. Juul и соавт. было доказано, что у мужчин и женщин среднего возраста низкий уровень ИФР-1 ассоциируется с повышенным риском ишемической болезни сердца и смертностью, в пожилом возрасте паттерны корреляции сохраняются [41]. Так и в обсервационном исследовании PRIME были проанализированы связи ИФР-1 с ишемической болезнью сердца у 10 600 человек. При анализе результатов было обнаружено, что исходно низкий уровень ИФР-1 был ассоциирован с большей частотой развития острого коронарного синдрома и у участников с самым высоким квартилем распределения ИФР-1 относительный риск развития инфаркта миокарда был снижен на 55% [42].

В исследовании Saber H. и соавт. у 757 пожилых участников (средний возраст 79±5 лет, 62% женщины) измеряли исходные уровни ИФР-1 и вероятность развития ишемического инсульта. В течение среднего периода наблюдения 10,2 года у 99 человек развился ишемический инсульт. После корректировки по возрасту, полу и потенциальным искажающим факторам более высокие уровни ИФР-1 были связаны с более низким риском возникновения ишемического инсульта, при этом у субъектов с самым низким квантилем уровней ИФР-1 риск возникновения ишемического инсульта был в 2,3 раза выше [43].

По результатам исследований оценка уровня ИФР-1 может использоваться для прогнозирования риска заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности, ассоциированной с ними.

ИФР-1 способствует обновлению матрикса хрящевой ткани за счет пролиферации клеток хряща, синтеза протеогликанов и коллагена II типа [44]. Хондроциты в хрящевой ткани пациентов, страдающих остеоартритом, имеют сниженный ответ на ИФР-1, что обусловлено снижением количества рецепторов ИФР-1 в хрящевой ткани [45]. В исследования Nazli S.A. и соавт. было установлено, что избыток свободных жирных кислот, присутствующих в диете с высоким содержанием жиров, влияет на биологическую активность ИФР-1 в хрящевой ткани. В препаратах хрящевой ткани мышей, которых содержали на диете с высоким содержанием жиров, было выявлено снижение синтеза протеогликанов в ответ на введение ИФР-1, по сравнению с группой мышей, которых содержали на диете с низким содержанием жиров [46]. На данный момент нет данных о применении препаратов ИФР-1 у пациентов с заболеваниями костно-мышечной системы, тем не менее существуют данные о влиянии ИФР-1 на дифференцировку костной ткани на мышиных моделях. ИФР-1 стимулирует синтез костного морфогенетического белка-2 (КМБ-2), который широко используется в ортопедической хирургии за счет остеогенной активности. В исследовании Rico-Llanos G.A. сравнили эффект при применении КМБ-2 и костного морфогенетического белка-6 (КМБ-6) в комбинации с ИФР-1 на протеобластах костной ткани мышей. Результаты показали, что применение ИФР-1 усиливало ИФР-1-индуцированную остеогенную дифференцировку клеток, кроме того, комбинация КМБ-2 с ИФР-1 оказалась эффективнее комбинации КМБ-6 с ИФР-1 [47].

Результаты данных исследований определяют перспективность дальнейшего изучения терапии ИФР-1 при дегенеративных заболеваниях хрящевой и костной ткани у пожилых пациентов.

Заместительная терапия СТГ используется при дефиците у детей с дефицитом гормона роста с 1950-х годов. На данный момент терапия СТГ применяется только в педиатрической практике, проводятся клинические исследования по использованию рекомбинантного СТГ для коррекции заболеваний, проявляющихся низкорослостью, но не ассоциированных напрямую с дефицитом СТГ, например при синдроме Тернера, Прадера–Вилли, идиопатической низкорослости [48]. У взрослых и пожилых пациентов не рекомендована заместительная терапия СТГ, что обусловлено высоким риском побочных эффектов — артралгий, миалгий, парестезий и риском возникновения онкологических заболеваний [49]. В РФ не зарегистрированы препараты ИФР-1, в то время как в мировой практике проходят клинические исследования комбинированной терапии СТГ и ИФР-1. Однако не установлен до конца профиль безопасности подобного вмешательства, часть пациентов приостановили участие в клинических исследований в связи с возникновением доброкачественных и злокачественных новообразований [50].

Препараты ИФР-1 и СТГ не используются у пожилых пациентов для замедления старения и развития возраст-ассоциированных заболеваний. Тем не менее немедикаментозные воздействия также способны скорректировать уровни ИФР-1 и в меньшей степени способны вызывать нежелательные эффекты в пожилом возрасте.

Одним из наиболее часто встречаемых синдромов у гериатрических пациентов является мальнутриция, связь между ИФР-1 и мальнутрицией была выявлена во многих исследованиях [51]. Также была установлена связь с саркопенией, которая может быть объяснена влиянием уровня ИФР-1 на пролиферацию и дифференцировку мышечной ткани [52]. В исследованиях на животных моделях было установлено, что существует оптимальный уровень калорийности питания, способствующий поддержанию уровней ИФР-1. Как недостаток калорийности, так и избыточное питание способствовали снижению концентрации ИФР-1 в крови [53]. ИФР-1 является маркером нутритивного статуса, особенно у пожилых людей. Установлена U-образная связь концентрации ИФР-1 с индексом массы тела у человека, как недостаток массы тела, так и избыточная масса тела способствуют снижению концентрации ИФР-1 в крови [54]. Определение концентрации ИФР-1 не используется в клинической практике и не входит в стандарты обследования пациентов с мальнутрицией. Тем не менее возможна немедикаментозная коррекция уровня ИФР-1 у пациентов с мальнутрицией, поскольку несбалансированное по нутритивным компонентам питание приводит к снижению концентрации ИФР-1 [48]. Увеличение потребления продуктов, содержащих ряд аминокислот, способствует увеличению концентрации СТГ и ИФР-1 [55]. К аминокислотам с подобным эффектом относятся: глицин (творог, нут, семена, грецкий орех), глутамин (творог, мясо курицы, рыба и молоко), аргинин (творог, морепродукты, грецкие орехи), ниацин (мясо, кисломолочные продукты, семена подсолнечника, тыквы, миндаль) [55–57]. Такие микронутриенты, как магний, селен и цинк, в совокупности с оптимальным содержанием аминокислот и суточным содержанием калорий в рационе могут способствовать нормализации уровней ИФР-1 [58].

Хотя медикаментозная терапия препаратами СТГ и ИФР-1 в настоящий момент не рекомендована с целью геропротекции, а эффективность и безопасность их применения не доказаны в клинической практике, дальнейшее изучение как медикаментозных, так и немедикаментозных способов коррекции уровней ИФР-1 перспективно для изучения. Определение концентрации ИФР-1 потенциально может быть полезно в гериатрической практике из-за ассоциаций уровней ИФР-1 с отдельными гериатрическими синдромами, но требуется дальнейшее изучение связи уровня ИФР-1 с гериатрическими синдромами.

Снижение активности оси СТГ/ИФР-1 является важным механизмом старения человека, которое приводит к нарушению процессов репарации и ­пролиферации клеток, метаболическим нарушениям, развитию дегенеративных, возраст-ассоциированных заболеваний. Разнонаправленность влияния уровней ИФР-1 в разные возрастные периоды требует оценки индивидуальных рисков низких или высоких концентраций уровней ИФР-1, определения целевых значений для пациентов в каждом конкретном случае. Несмотря на перспективность терапии препаратами СТГ/ИФР-1 у пожилых пациентов с определенными возраст-ассоциированными заболеваниями, профиль безопасности данного воздействия не установлен до конца и требует дальнейшего изучения и уточнения. Использование нефармакологических способов изменения уровней ИФР-1 может быть безопасным вмешательством для таких пациентов. Дальнейшие исследования по возможностям применения препаратов СТГ и ИФР-1 как в экспериментальных моделях, так и в клинической практике способны открыть новые возможности для терапии возраст-ассоциированных заболеваний.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Ильющенко А.К. — разработка концепции и дизайна, получение, анализ данных, написание статьи; Мачехина Л.В. — внесение в рукопись правок с целью повышения научной ценности статьи; Стражеско И.Д. — проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение в рукопись правок с целью повышения научной ценности статьи, окончательное утверждение для публикации рукописи; Ткачева О.Н. — проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение в рукопись правок с целью повышения научной ценности статьи, окончательное утверждение для публикации рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публика­цией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.