Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из ведущих причин смертности в России и в мире [1]. В этом контексте вопросы ранней профилактики как самих ССЗ, так и провоцирующих их факторов являются крайне актуальными.

Широко известно, что различные эндокринопатии (например, сахарный диабет, тиреотоксикоз, гиперкортицизм и др.) потенцируют развитие сердечно-сосудистой патологии. С ростом осведомленности о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) и потенциальных эффектах паратиреоидного гормона (ПТГ) на различные клетки-мишени [2–5] накапливаются сведения об ассоциациях ПГПТ и ССЗ, а также нарушениях углеводного, липидного и пуринового обмена.

Так, для пациентов с ПГПТ по сравнению с общей популяцией характерна большая частота инсулинорезистентности [6] и сахарного диабета [7][8]. Также в активной стадии ПГПТ у пациентов отмечаются более высокие сывороточные концентрации общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности [9–11]. Помимо дислипидемий, у пациентов с гормонально-активными опухолями околощитовидных желез (ОЩЖ) чаще наблюдается артериальная гипертензия [12][13]. Частота гиперурикемии среди пациентов с ПГПТ также выше, чем у лиц без патологии минерального обмена [14][15].

В связи с этим интерес вызывает изучение влияния ПГПТ на развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД) — состояния, предшествующего клиническим проявлениям артериальной гипертензии и атеросклероза. Под ЭД понимают нарушение процессов вазодилатации и вазоконстрикции, повышение продукции активных форм кислорода (ROS) и провоспалительных факторов, а также снижение биодоступности монооксида азота [16].

Известно, что ПТГ способен влиять на функцию эндотелиоцитов. Так, посредством инозитолтрифосфата он значимо повышает внутриклеточную концентрацию кальция и его поглощение митохондриями, вследствие чего продукция ROS увеличивается. Это, в свою очередь, приводит к изменению передачи сигналов от рецепторов брадикинина и сосудистого эндотелиального фактора роста, нарушению васкулогенеза и потокзависимого расширения сосуда (т.е. к ЭД) [17]. Схематично данный процесс представлен на рис. 1.

Влияние ПТГ на окислительные процессы в организме подтверждается результатами клинических исследований: у пациентов с ПГПТ после паратиреоидэктомии отмечается снижение общего окислительного статуса, концентраций малондиальдегида и супероксиддисмутазы (маркеров активности перекисного окисления липидов) [18].

Выявление ранних признаков ЭД у пациентов с ПГПТ важно для оценки риска развития ССЗ и, в перспективе, определения тактики лечения. Признаки ЭД могут быть выявлены как в ходе инструментальных исследований (например, фотоплетизмографии), так и при анализе ряда сывороточных маркеров. Работы о динамике лабораторных маркеров ЭД при ПГПТ в литературе лимитированы.

В контексте ПГПТ ранее исследовались такие параметры, характеризующие ЭД, как высокочувствительный С-реактивный белок, интерлейкин-6, молекула сосудистой адгезии-1, Е-селектин [19]. В то же время интерес представляют поиск и исследование новых маркеров ЭД, в частности эндоглина.

Эндоглин — гомодимерный трансмембранный гликопротеин, известный также как рецептор трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) типа III, или CD105. Описаны две изоформы эндоглина: длинная (L-эндоглин) и короткая (S-эндоглин), отличающиеся друг от друга длиной цитоплазматической части и степенью фосфорилирования [20]. Как L-эндоглин, так и S-эндоглин обладают способностью модулировать различные сигнальные пути TGFβ, регулируя баланс между про- иантиангиогенными реакциями TGFβ. В эндотелиальных клетках преобладает экспрессия L-эндоглина [21].

В ответ на гипоксию, воспаление, окислительный стресс и воздействие проатерогенных медиаторов изменяются уровень экспрессии эндоглина на клетках эндотелия и скорость отщепления от внеклеточного домена полноразмерного мембранного эндоглина его растворимой формы (SENG). Данный процесс протекает под воздействием мембранной матриксной металлопротеиназы-14. Эндоглин (растворимая и мембранная форма) активно изучался при различных патологических состояниях: геморрагической телеангиэктазии, преэклампсии, онкологических процессах. Отдельным направлением исследований является изучение SENG как маркера сердечно-сосудистых заболеваний и прежде всего атеросклероза [22].

Так, сывороточные концентрации SENG напрямую коррелируют с толщиной комплекса интима-медиа (КИМ) каротидных артерий [23]. На сывороточную концентрацию SENG влияет интенсивность процессов воспаления и окисления в организме. Концентрация SENG повышается в ответ на окислительный стресс, введение провоспалительных цитокинов в культуру эндотелиальных клеток пупочной вены человека [24]. Была продемонстрирована прямая взаимосвязь между концентрациями SENG и показателями артериального давления. Кроме того, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация SENG коррелирует с показателями гликемии и гликированного гемоглобина [25]. Отщепление экстраклеточной части эндоглина и повышение его плазменной концентрации ассоциированы с неблагоприятными исходами ишемической болезни сердца [24][26]. С другой стороны, результаты других исследований показали, что нарушение эндотелиальной функции наблюдается при снижении концентрации эндоглина и, более того, может выступать в качестве раннего маркера сердечно-сосудистой патологии [27][28].

Влияет ли ПТГ напрямую на концентрации SENG, остается неизвестным. Однако существуют данные о взаимодействии ПТГ и TGFβ, рецептором которого является эндоглин. Так, ПТГ активирует интернализацию рецептора TGFβ II типа и рецептора ПТГ I типа, что in vivo ослабляет передачу сигналов TGFβ и ПТГ [29][30]. При этом добавление TGFβ в культуру паратироцитов подавляет их пролиферацию и секрецию ими ПТГ [31]. Кроме того, ПТГ приводит к снижению продукции монооксида азота [17]. В регуляцию синтеза монооксида азота вовлечен и эндоглин [20], что является дополнительной точкой пересечения эффектов этих регуляторных молекул.

Тем не менее эти патогенетические каскады, а также роль SENG в диагностике и прогнозировании патологии ССЗ при ПГПТ требуют дальнейшего детального изучения. Таким образом, основной проблемой, на решение которой было направлено настоящее исследование, является изучение эндоглина как потенциального маркера ЭД у пациентов с ПГПТ.

Цель исследования — оценка сывороточной концентрации растворимого эндоглина и фотоплетизмографических показателей как потенциальных маркеров ЭД в сочетании с параметрами пуринового, липидного и углеводного обмена у пациентов сПГПТ.

Для достижения указанной цели были решены следующие задачи:

Место проведения. Исследование проведено в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. Исследование проведено в период с января 2018 по апрель 2022 г.

Исследовались две группы: пациенты в активной фазе ПГПТ и здоровые добровольцы.

снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2; индекс массы тела (ИМТ) ≥35 кг/м2; наличие сердечно-сосудистой патологии в анамнезе: некомпенсированной артериальной гипертензии, гемодинамически значимых пороков сердца, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности; наличие синдрома множественных эндокринных неоплазий (клинически и/или генетически); наличие нарушений углеводного обмена; наличие в анамнезе онкологических и/или иных тяжелых соматических заболеваний; курение в анамнезе.

Критерием исключения был отказ от продолжения обследования.

Применялся сплошной метод формирования выборок.

Проведено одноцентровое интервенционное одномоментное исследование.

Антропометрические параметры (масса и рост тела) измерялись при помощи электронных напольных медицинских весов (ВЭМ-150, «Масса-К», Россия) и медицинского ростомера (Р-Сс-МСК МСК-233, ООО «Медстальконструкция», Россия). ИМТ рассчитывался по формуле: ИМТ = масса тела натощак, кг/рост, м2. Критериями ожирения были выбраны таковые, рекомендованные ВОЗ и национальными клиническими рекомендациями [33]. Всем участникам натощак проводился забор венозной крови из локтевой вены. Анализировались следующие параметры:

Основанием для постановки диагноза ПГПТ было соблюдение требований действующих клинических рекомендаций [32].

Скрининг осложнений ПГПТ проводился [32] следующими методами: рентгеновская денситометрия поясничного отдела позвоночника, бедренной и лучевой костей (Lunar iDXA, GE Healthcare, Япония или Hologic Discovery, США); рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника (рентгенодиагностическая система Optima RF420, GE Healthcare, Япония), ультразвуковое исследование (УЗИ) почек (аппарат Aplio 500, Toshiba, Япония)/мультиспиральная компьютерная томография почек (компьютерный томограф GE Optima CT660, США); эзофагогастродуоденоскопия (видеодуоденоскоп Olympus GIF-XP 150N, Olympus Corporation, Япония).

Эхокардиография проводилась на аппарате УЗИ VIVID E95 (GE Healthcare, Япония), УЗИ брахиоцефальных артерий (БЦА) и артерий нижних конечностей — на аппарате УЗИ Aplio 500 (Toshiba, Япония).

Фотоплетизмография проводилась при помощи двухканального фотоплетизмографа «АнгиоСкан-01» (AngioScan, Россия) на дистальной фаланге указательного пальца, окклюзионные и фармакологические пробы не применялись. Оценивались следующие параметры:

Статистический анализ проводился в пакете программ Statistica 13 (StatSoft, США).

Описательная статистика количественных показателей представлена медианами, 1-м и 3-м квартилями (Me [ Q1; Q3]). Описательная статистика качественных показателей приводится в виде абсолютных и относительных частот.

Сравнение независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Манна–Уитни (U-тест).

Частоты бинарных признаков сравнивались при помощи критерия Хи-квадрат (χ2). Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05, при множественных сравнениях применялась поправка Бенджамини–Хохберга (р0). Рассчитанные уровни значимости приведены в таблицах с результатами: приводятся значения р, полученные в ходе статистической обработки полученных данных, и значения скорректированных уровней статистической значимости (р0), с которыми сопоставляли полученные значения р.

Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол № 1 от 31 января 2018 г.).

В соответствии с дизайном исследования были включены 50 пациентов с ПГПТ и 21 условно здоровый доброволец. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (табл. 1).

Среди пациентов с ПГПТ длительность заболевания составляла 2 [ 1; 4] года, при этом первые проявления заболевания отмечались в возрасте 45 [ 36; 52] лет. Из осложнений ПГПТ 4 пациента (8%) имели в анамнезе низкоэнергетические переломы, среди них у 1 человека (2%) отмечались компрессионные переломы тел позвонков; снижение минеральной плотности костной ткани до уровня остеопороза по данным рентгеновской денситометрии определялось у 15 больных (30%); нефрокальциноз/нефролитиаз — у 21 (42%); эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — у 9 человек (18%). Медиана сывороточной концентрации остеокальцина составила 41,9 [ 26,2; 57,9] нг/мл (референсный интервал (РИ) 14–42), β-кросс-лапса — 0,63 [ 0,51; 1,00] нг/мл (РИ 0,1–0,85), кальциурии — 8,1 [ 6,1; 10,1] ммоль/сут (РИ 2,5–8). Всем пациентам проведено хирургическое лечение ПГПТ, по данным послеоперационного гистологического исследования у 46 человек (92%) была диагностирована аденома, у 2 (4%) — атипическая аденома и у 2 (4%) — карцинома ОЩЖ.

Результаты проведенных исследований и сравнение групп приведены в таблицах 1–4. Пациенты и группа сравнения ожидаемо отличались по показателям минерального обмена, характерным для ПГПТ (табл. 1). По показателям жирового, пуринового и углеводного обмена отличий не обнаружено (табл. 2).

Нами были выявлены различия по ряду эхокардиографических показателей: у пациентов с ПГПТ был меньше объем левого предсердия и реже встречалось уплотнение створок клапанов (табл. 3).

В ходе плетизмографии пациенты с ПГПТ характеризовались большей скоростью пульсовой волны и большей продолжительностью систолы. Сывороточные концентрации эндоглина у пациентов с ПГПТ были ниже, чем в контрольной группе (табл. 4).

Отрицательные корреляции обнаружены для альбумин-скорректированного кальция и ЛПВП, %ED и эндоглина. Такие же закономерности выявлены и для ПТГ. Сведения об уровнях значимости и значениях коэффициентов корреляции представлены в таблице 5; приводятся только значения, достигшие статистической значимости. Графически корреляции между уровнями альбумин-скорректированного кальция, ПТГ с эндоглином и значениями ALP75% представлены на рисунке 2.

Нежелательных явлений (кровотечений и экхимозов в местах венепункций, контактных аллергических реакций) в ходе проведения исследований не отмечено.

Исследованные выборки являются смещенными. Набор пациентов с ПГПТ проводился в условиях ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, куда направляются преимущественно пациенты с нетипичным/тяжелым течением заболевания. Это обуславливает, в частности, достаточно большое количество больных с карциномами и атипическими аденомами ОЩЖ в представленной выборке (8%).

Большая распространенность ССЗ у пациентов с ПГПТ была неоднократно продемонстрирована, в том числе на российской популяции [5][15].

ПТГ способен напрямую способствовать прогрессированию атеросклероза из-за активации кальцификации и ремоделирования сосудов. Косвенный проатерогенный эффект ПТГ оказывает за счет стимуляции воспалительных каскадов [34]. Вкардиомиоцитах ПТГ активирует протеинкиназу С, что приводит к гипертрофии миокарда [35], в т.ч. определяемой при эхокардиографии.

В связи с этим особенно важно определить, являются ли ССЗ «неклассическими» осложнениями ПГПТ, существуют ли их ранние предикторы и влияет ли на их прогрессию тактика ведения пациентов.

Одним из перспективных направлений является изучение ЭД при ПГПТ. Так, имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований позволяют говорить о большей сосудистой жесткости [36][37], снижении поток-опосредованной дилатации [38][39] и активации окислительных процессов при ПГПТ [18]. Это согласуется с полученными нами фотоплетизмографическими данными о повышении Alp% и Alp75%, а также о снижении %ED у пациентов с ПГПТ по сравнению с условно здоровыми лицами. Отсутствие более выраженных различий (например, по индексам резистивности крупных и мелких артерий) может быть обусловлено дизайном работы (включались только пациенты без отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза).

Большая частота уплотнения клапанов сердца в группе сравнения может приводить к увеличению объема левого предсердия за счет нарушения внутрисердечной гемодинамики (однако размеры камер сердца оставались в пределах нормы). Наши результаты не совпадают с ранее опубликованными сведениями о большей кальцификации структур сердца при ПГПТ [40–42]. Это может являться результатом относительно небольшой мощности исследования.

На основании анализа литературы может сложиться впечатление, что между повреждением сосудистой стенки и концентрацией SENG есть однозначная прямая связь. В этом отношении результаты нашей работы являются парадоксальными: при ПГПТ, ассоциированном с большей частотой ССЗ, концентрации SENG оказались ниже. Однако концентрации SENG могут снижаться по мере прогрессирования атеросклероза из-за образования комплексов SENG/TGF-β [27]. Ранее было показано, что концентрации SENG ниже у пациентов с острым инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми [28]. I. Cruz-Gonzalez и соавт. объясняют это изменением активности металлопротеиназ [28], также снижение концентрации SENG, по их данным, может отражать снижение продукции монооксида азота эндотелиальными клетками и нарушение процессов вазодилатации [43]. Нами получены данные о том, что концентрации SENG отрицательно коррелировали с уровнями ПТГ, что соответствует представлениям о снижении продукции монооксида азота при ПГПТ [17].

Кроме того, концентрации SENG в нашем исследовании отрицательно коррелировали с уровнем кальция и положительно — с уровнем фосфора. В экспериментальных работах показано, что гиперкальциемия приводит к нарушению эндотелиальной вазодилататорной функции, и эти нарушения тем более выражены, чем выше кальциемия [44][45]. Взаимосвязь с концентрацией фосфора в этом случае, скорее всего, является реципрокной, т.к. для ПГПТ характерны гиперкальциемия и гипофосфатемия [32].

В совокупности это позволяет предположить, что SENG может рассматриваться как маркер ЭД при ПГПТ, однако требуются дополнительные исследования.

С клинической точки зрения полученные результаты представляют ценность как пилотное исследование растворимой формы эндоглина в качестве маркера ЭД у пациентов с ПГПТ.

К ограничениям данной работы можно отнести:

В качестве следующего этапа работы планируется расширение выборки пациентов и проведение проспективного исследования для уточнения динамики показателей, характеризующих эндотелиальную дисфункцию, до и после радикального лечения ПГПТ, а также расширение спектра исследуемых маркеров ЭД.

Пациенты с ПГПТ характеризуются тенденцией к более низкой сывороточной концентрации растворимого эндоглина, при этом обнаружены взаимосвязи между его концентрацией и показателями кальциемии и фосфатемии. Дальнейшие исследования позволят установить патогенетический механизм выявленных взаимосвязей и оценить роль эндоглина как предиктора сердечно-сосудистой патологии при ПГПТ.

Источники финансирования. Работа проведена в рамках государственного задания «Оптимизация Российского электронного реестра пациентов с первичным гиперпаратиреозом», №121030100032-7.

Конфликт интересов. Н.Г. Мокрышева является членом редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм». Остальные авторы статьи заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Горбачева А.М. — концепция и дизайн исследования, получение и анализ данных, написание статьи; Бибик Е.Е. — концепция и дизайн исследования, получение и анализ данных, написание статьи; Добрева Е.А. — концепция и дизайн исследования, написание статьи; Елфимова А.Р. — дизайн исследования, анализ данных, написание статьи; Еремкина А.К. — концепция и дизайн исследования, внесение в рукопись существенных правок; Мокрышева Н.Г. — концепция и дизайн исследования, внесение в рукопись существенных правок. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность Никанкиной Л.В., заведующей клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Богданову В.П., научному сотруднику ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, и всем сотрудникам отдела кардиологии и сосудистой хирургии за помощь в организации данного исследования.