Метаболический синдром представляет собой симптомокомплекс, сочетающий абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемию, дислипидемию и артериальную гипертензию. При ожирении гиперплазия и гипертрофия жировой ткани приводят к истощению количества кислорода, повышению экспрессии хемокинов и провоспалительных цитокинов, что способствует инфильтрации макрофагами М1 и активации Th1, поддерживающих хроническое слабовыраженное воспаление. Вероятно, свой вклад в поддержание воспаления вкладывает и микробиом, т.к. нарушение кишечного барьера при ожирении ведет к повышению проницаемости для пищевых антигенов. В обзоре литературы представлены данные по изучению влияния питания и состояния кишечной микрофлоры на формирование метаболического синдрома.

Хорошо известно, что значительное влияние на здоровье оказывает характер питания, и в ряде стран вводится функциональное питание, например, Food for Specified Health Use; FOSHU, которое признается как альтернатива медикаментозной терапии. Безусловно, соотношение, дефицит или избыток тех или иных питательных веществ в рационе отражаются на функционировании всего организма, в том числе могут быть причиной формирования метаболических нарушений. В рационе большинства людей присутствует большое количество продуктов длительного хранения, содержащих консерванты, которые, взаимодействуя, например, с α-амилазой, ферментом, обеспечивающим расщепление углеводов, ингибируют ее активность и замедляют, таким образом, гидролиз крахмала [1][2]. Неоднозначна роль молочных продуктов в формировании защитных механизмов при метаболическом синдроме. Основными компонентами молочных продуктов являются Ca2+, белок и жир. Ca2+способствует снижению концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, повышая уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), таким образом, улучшая профиль липопротеинов сыворотки и соотношение ЛПВП к ЛПНП. Риск сердечно-сосудистых катастроф при метаболическом синдроме связан с повышенным артериальным давлением. Ca2+ молочных продуктов снижает систолическое и диастолическое артериальное давление за счет снижения проницаемости мембран для одновалентных и двухвалентных катионов. Cа2+ молочных продуктов связывает в кишечнике насыщенные жирные кислоты, образуя нерастворимые соединения, снижая, таким образом, их всасывание. Другим вариантом влияния Са2+ является связывание его с желчными кислотами, что ингибирует реабсорбцию желчных кислот и повышает их клиренс. Регуляторная роль белков молочных продуктов в метаболическом синдроме определяется их способностью улучшать липидный профиль, повышая соотношение ЛПВП/ЛПНП. Также молочные белки являются предшественниками ингибирующих ангиотензин-I-превращающий фермент пептидов, которые могут снижать кровяное давление. Однако исследованияпо оценке влияния диет с высоким потреблением молочных продуктов неоднозначны. По одним данным, у людей с ожирением диеты с высоким содержанием Cа2+ (1200 мг Cа2+ в день, включая три порции молочных продуктов) приводили к снижению уровня инсулина [3]. По данным L. Khorraminezhad и соавт., высокое потребление молочных продуктов (≥4 порции/день) снижало содержание в плазме F2-IsoPs — основного биомаркера окислительного стресса, связанного с диабетом 2 типа, но не влияло на гликемические параметры (глюкоза натощак, инсулин и HOMA-IR) [4]. Исследование диеты в течение 6 мес с высоким потреблением молочных продуктов (3–5 порций молочных продуктов в день) показало отсутствие изменений по сравнению с контрольной группой, придерживающейся своей обычной диеты, между изменениями массы тела или состава тела, артериального давления, маркеров воспаления, функции эндотелия, адипонектина. В группе людей с высоким потреблением молока наблюдалось умеренное неблагоприятное повышение концентрации холестерина в сыворотке крови [5]. Таким образом, исследования не дают четкой поддержки гипотезы о том, что повышенное потребление молочных продуктов благотворно влияет на показатели метаболического синдрома. Хотя роль Ca2+ в регуляции метаболического синдрома бесспорна, пока нет ясного понимания разницы влияния Ca2+ молочных продуктов и Ca2+ в виде добавок. Вероятно, это связано с химической формой кальция (в молочных продуктах — фосфат кальция, в добавках — карбонат кальция) либо может быть объяснено синергетическим действием других молочных компонентов.

Полезными пищевыми добавками для контроля массы тела могут быть растительные продукты из-за присутствия в них многочисленных биологически активных соединений, которые способны противодействовать окислительному стрессу, связанному с ожирением, воздействовать на процессы пищеварения, пролиферацию и дифференцировку адипоцитов, а также молекулярные и метаболические пути, связанные с ожирением. Применение диет с высоким содержанием клетчатки, низкой концентрацией жиров и ежедневными аэробными нагрузками приводит к значительному снижению индекса массы тела (ИМТ), всех липидов сыворотки и соотношения липидов, уровня глюкозы натощак, инсулина, миелопероксидазы, 8-изопростагландина F2-альфа, С-реактивного белка, растворимого ICAM-1, растворимого Р-селектина, макрофагального воспалительного белка-1-α и матриксной металлопротеиназы-9. Снижаются адгезия моноцитов и их хемотаксическая активность. Отмечается, что у 9 из 15 участников по результатам применения соответствующей диеты был отменен диагноз метаболического синдрома [6]. В Китае, Японии и Корее в качестве популярного лекарственного средства используют гриб Phellinus linteus, полученные из него экстракты проявляют антиканцерогенную, противовоспалительную и антиоксидантную активность, способны снижать содержание медиаторов воспаления, таких как оксид азота, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-6 и моноцитарный хемотаксический фактор 1 (MCP-1), индуцированные либо липополисахаридами (ЛПС), либо кондиционированной средой, полученной из адипоцитов и в кокультурах адипоцитов и макрофагов. Экстракты, полученные из Phellinus linteus, блокируют миграцию макрофагов к адипоцитам. Кроме того, возможно опосредованное влияние экстракта за счет ингибирования сигнальных путей активации клетки ERK, p38 и STAT3 [7]. Изучение влияния вегетарианского питания наметаболический синдром показывает снижение показателей риска сердечно-сосудистых катастроф, уровня глюкозы натощак, общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, С-реактивного белка, лептина, инсулина, массы тела и окружности талии, более высокие уровни растворимых рецепторов лептина и адипонектина [8–14]. С развитием исследований в области нутрицевтиков становится очевидным, что многие полезные свойства этих соединений обусловлены наличием полифенолов. Исследования по влиянию полифенольных экстрактов из арктических ягод (болотной черники, морошки, вороники, альпийской толокнянки, брусники) при метаболическом синдроме показывают предотвращение гиперинсулинемии натощак и постпрандиальной гиперинсулинемии, уменьшают отложения триацилглицерина в печени, снижают уровень циркулирующих эндотоксинов. Но ни один из ягодных экстрактов не влиял на уровень С-пептида или увеличение массы тела [15]. Полифенолы оказывают ингибирующее влияние на дифференцировку дендритных клеток, на макрофаги, усиливают пролиферацию В- и Т-клеток, подавляют Т-хелперы (Th1, Th2, Th17 и Th9), уменьшают воспаление, модулируя взаимодействие между макрофагами и адипоцитами, снижают резистентность к инсулину [16–19]. Полифенолы уменьшают воспаление путем подавления провоспалительных цитокинов при воспалительных заболеваниях кишечника за счет индукции Treg-клеток в кишечнике, ингибирования TNF-α и индукции апоптоза, уменьшая повреждение ДНК. Полифенольные соединения могут подавлять экспрессию Toll-подобных рецепторов (TLR) и провоспалительных генов. Их антиоксидантная активность и способность ингибировать ферменты, участвующие в производстве эйкозаноидов, также способствуют противовоспалительным свойствам [20][21]. Matricaria chamomilla (синоним: Matricaria recutita) — растение, известное как ромашка лекарственная, широко распространено в мире в качестве лекарственного растения. Препараты из цветков ромашки обладают антиоксидантным, противовоспалительным, антисептическим, спазмолитическим и седативным действиями, содержат ряд биологически активных соединений, в том числе эфирные масла (хамазулен, α-бисаболол), спироэфиры и фенольные соединения — фенольные кислоты, кумарины и флавоноиды. Экстракты ромашки за счет содержания полифенолов обладают защитным действием против заболеваний, связанных с окислительным стрессом, включая метаболический синдром и ожирение, ромашка ингибирует переваривание углеводов и всасывание глюкозы в кишечнике, оказывает гипогликемические и гипохолестеринемические эффекты [22–25]. Флавоноиды из пищевых и травяных растений обладают потенциально полезным действием для профилактики и лечения стеатоза печени, чувствительности к инсулину и других метаболических синдромов [26][27]. Биоактивные флавоноиды, выделенные из корня Scutellaria baicalensis Georgi, помимо влияния на снижение массы тела и резистентности к инсулину, риска формирования сахарного диабета 2 типа [28], влияют на состав микробиоты кишечника. Флавоноиды (например, антоцианы) не могут полностью всасываться в желудочно-кишечном тракте и метаболизируются микробиотой кишечника [29][30]. Употребление лютеолина, противовоспалительного флавоноида, оказывает смягчающее действие на воспаление жировой ткани и резистентность к инсулину, этот эффект может быть частично опосредован путем подавления активности M1-макрофагов в жировой ткани [31].

В качестве эффективных стратегий лечения ожирения все больше внимания уделяется составу макронутриентов в рационе. Одной из причин формирования метаболического синдрома принято считать повышенное потребление насыщенных жирных кислот. Однако ограничение жиров в обычных диетах сопровождалось эпидемией ожирения и метаболического синдрома [32][33]. Высокое содержание углеводов в таких диетах усугубляет атерогенную дислипидемию при метаболическом синдроме [34]. Вероятно, ограничение углеводов может оказывать более благоприятное влияние на развитие метаболического синдрома, чем ограничение жиров. Насыщенные жирные кислоты, выделяющиеся из адипоцитов, активируют передачу сигналов TLR4 в макрофагах и способствуют высвобождению воспалительных факторов [35]. Насыщенные жирные кислоты могут имитировать действие ЛПС, провоспалительного эндотоксина, могут напрямую стимулировать экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и TNF-α [36]. Однако значимость НЖК в формировании метаболического синдрома весьма неоднозначна. НЖК неоднородны по своим эффектам в зависимости от подтипов этих жирных кислот. Повышение потребления уровня НЖК связывают с риском формирования сахарного диабета 2 типа, но не всегда снижение доли НЖК в рационе снижает риск сахарного диабета 2 типа [37–40]. Изучение дифференцированного подхода к оценке уровня разных подтипов НЖК свидетельствует о разнонаправленном их влиянии. Так, НЖК с четной цепью (14:0, 16:0 и 18:0) были положительно связаны с заболеваемостью диабетом 2 типа, тогда как НЖК с нечетной цепью (15:0 и 17:0) и НЖК с более длинной цепью (20:0, 22:0, 23:0 и 24:0) были обратно связаны с развитием диабета 2 типа [41]. Влияние НЖК на сердечно-сосудистый риск также неоднозначно. Ранее считалось, что высокое потребление НЖК повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний [42]. На сегодня не определено, какой процент в дневном рационе могут составлять НЖК. Диеты с заменой углеводов на НЖК не оказывают существенного влияния на концентрацию аполипопротеина В, НЖК могут снижать концентрацию триглицеридов в плазме, по сравнению с пищевыми углеводами [43][44]. Влияние НЖК пищи на риск сердечно-сосудистых заболеваний связано с пищевой матрицей, через которую они потребляются. Так, например, употребление сыра может не повышать концентрацию холестерина в плазме по сравнению с маслом, имеющим такое же содержание НЖК. Для коррекции риска формирования метаболического синдрома часто используют оценку гликемического индекса и гликемической нагрузки продуктов [45]. В большинстве исследований показано, что употребление продуктов с высоким гликемическим индексом связано с повышенным риском метаболического синдрома, увеличением окружности талии, повышенным артериальным давлением, уровнем триглицеридов и глюкозы натощак, сниженными уровнями общего холестерина и С-реактивного белка [46–48]. Исследования показывают, что в формирование метаболического синдрома у подростков больший вклад вносят характер питания и в меньшей степени уровень физической активности [49–52]. Кроме того, риск формирования метаболического синдрома у детей связан с наличием ожирения у матери во время беременности и от характера питания матери иребенка в первые годы жизни. Ожирение у матери в период беременности повышает риск неблагоприятного программирования метаболизма плода с развитием избыточной жировой ткани и инсулинорезистентности [53]. Дефицит ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в раннем возрасте может усугубить нарушения метаболизма, включая непереносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение и дислипидемию, тем самым повышая предрасположенность к метаболическому синдрому во взрослом возрасте. Пищевые добавки с ω-3 ПНЖК в раннем возрасте способствуют повышению чувствительности к инсулину, ингибированию глюконеогенеза и стимулированию гликогенеза, повышают толерантность взрослого потомства к диете с высоким содержанием жиров [54]. Комплекс изменений, происходящих при метаболическом синдроме, может быть причиной не только риска сердечно-сосудистой патологии, развития сахарного диабета 2 типа и онкологии, но и нейродегенеративных нарушений. Метаболические изменения, ожирение и воспаление жировой ткани, дисбактериоз кишечной микробиоты и системное слабовыраженное воспаление приводят к нарушению гематоэнцефалического барьера и развитию нейровоспаления параллельно с накоплением токсического амилоида. Позднее за этими изменениями следуют дисфункция синаптической передачи, нейродегенерация и, наконец, нарушение памяти и когнитивных функций, запуск болезни Альцгеймера [55–58].

Таким образом, характер питания является одним из первых факторов, определяющих риск формирования метаболических нарушений, начиная уже с внутриутробного развития и раннего возраста. Безусловно, положительный эффект в коррекцию метаболических показателей вносят снижение доли углеводов, повышение содержания антиоксидантов, полифенолов и флавоноидов. Однако до сих пор остаются нерешенными вопросы о необходимости и степени сокращения в рационе уровня НЖК, учитывая особенности влияния различных подтипов НЖК.

Микробиота кишечника играет важную роль в регуляции иммунной системы, которая включает барьер слизистой оболочки кишечника и энергетический гомеостаз [59–63]. Вклад кишечной микробиоты в ожирение и его развитие впервые был предположен R. Ley и соавт. [64]. Микробиота кишечника превращает сложные углеводы в короткоцепочечные жирные кислоты, муцины и пищевые волокна – в легкодоступные сахара для быстрого всасывания в кишечнике, метаболизирует длинноцепочечные жирные кислоты, полученные с пищей [65–67]. Таким образом, микробиота кишечника, влияя на метаболизм липидов, углеводов и накопление жира в печени, участвует в формировании метаболического синдрома. Микробиота способна поддерживать дифференцировку макрофагов за счет регуляции дифференцированного потребления глюкозы, глютамина и кислорода. Нарушение проницаемости кишечной стенки и, как следствие, повышение поступления бактериальных ЛПС способствуют активизации экспрессии Th1 провоспалительных цитокинов интерферона гамма, TNF-α и интерлейкина-1β, способствующих дифференцировке макрофагов в М1 воспалительный фенотип [68].

Bacteroidetes и Firmicutes являются доминирующими типами микробиоты кишечника и связаны с метаболическим синдромом. Известно, что у мышей с ожирением соотношение Bacteroidetes и Firmicutes было снижено, в то время как снижение массы тела увеличивало это соотношение [69–71]. Развитие ожирения характеризуется преобладанием специфических наборов бактерий, особенно Halomonas и Sphingomonas, и относительно меньшим количеством в популяции Bifidobacteria. Установлена прямая взаимосвязь ИМТ и частоты выявления дисбактериоза кишечника [72]. Однако, по данным некоторых авторов, не было получено взаимосвязи ИМТ с распределением Bacteroidetes и Firmicutes [73–75]. Нарушение баланса между микробиотой кишечника и иммунной системой хозяина может привести к системному воспалению и резистентности к инсулину за счет активации ЛПС и провоспалительных цитокинов. Введение в рацион пребиотиков и пробиотиков может снизить гиперхолестеринемию при воспалении кишечника, уровень глюкозы натощак, инсулина плазмы натощак и HOMA-I, восстановить целостность кишечного барьера и улучшить иммунную защиту, таким образом, положительно регулируя метаболический баланс и способствуя контролю массы телаа [76]. Дополнительное введение ω-3 жирных кислот, олигосахаридов в комплексе с пробиотиками и пребиотиками оказывает благотворное влияние на модулирование микробиоты кишечника инормализацию провоспалительного состояния [77–79]. Также и применение растительных флавоноидов может снижать синтез липидов в печени и воспаление за счет модулирования кишечной микробиоты, связанной с фекальной масляной кислотой, и защиты барьерной функции кишечника [80]. Питание с включением в рацион продуктов быстрого приготовления, с избытком НЖК и простых сахаров, может быть причиной дисбактериоза кишечника и нарушения барьера кишечного эпителия. Так, при диетах с высоким содержанием жира снижается количество бифидобактерий, модулирующих барьерную функцию кишечника, и уровень эндотоксинов в кишечнике. Диеты, богатые НЖК, снижают уровень грамположительных и повышают уровень грамотрицательных бактерий, что приводит к повышению концентрации ЛПС в эпителии толстой кишки, печени и сыворотке [81][82]. У пациентов с ожирением и метаболическим синдромом часто наблюдается нарушение продукции иммуноглобулина А (IgA), который вместе со слизью и антимикробными пептидами образует первую линию защиты эпителиальных клеток кишечника, защищая их от значительного количества кишечных антигенов. Нарушение в синтезе IgA приводит к дисбактериозу, такому, например, как обогащение протеобактерий, обычно наблюдаемое при ожирении и колите. Напротив, усиленная функция IgA может улучшить и даже предотвратить развитие метаболического синдрома [83–85]. Повышенная проницаемость кишечника, особенно в местах соединения эпителиальных клеток, в свою очередь, приводит к проникновению ЛПС микробиоты из кишечника в кровоток, где он активирует сигнальный комплекс CD14/TLR4/MD1 на иммунных клетках, что приводит к секреции провоспалительных цитокинов с последующим развитием системного воспаления, ожирения и резистентности к инсулину. Показано, что мыши CD14-/- и TLR-/- защищены от ожирения, воспалительных и метаболических эффектов при высокожировой диете [86][87]. При дисбактериозе, связанном с Candida albicans, через поврежденную стенку кишки в кровь начинают проникать не только токсические продукты жизнедеятельности грибка, но и отдельные компоненты пищи, что способствует попаданию пищевых антигенов в кровь с последующим развитием реакций пищевой гиперчувствительности, запуску системных воспалительных реакций и метаболических нарушений [88]. Повышение уровней IgG и IgA к Candida albicans сочетается с повышенным ИМТ и частотой гиперчувствительности на кластер молочных продуктов, антигены продуктов семейства бобовых и глютен [89][90].

В современном мире метаболический синдром остается важной проблемой, являясь фактором риска сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, онкологических заболеваний и развития сахарного диабета 2 типа. Хотя патогенез метаболического синдрома пока полностью не выяснен, известно, что центральную роль играют висцеральное ожирение и связанные с ним осложнения, такие как дислипидемия и повышение уровня провоспалительных цитокинов. В настоящее время считается, что жировая ткань является активным эндокринным органом, который выделяет различные гуморальные факторы (адипокины), и его переход к производству провоспалительных цитокинов при ожирении, вероятно, способствует системному воспалению низкого уровня, которое наблюдается при хронических патологиях, связанных с метаболическим синдромом. Значительный вклад в регуляцию метаболических процессов вносит микробиом кишечника. Снижение уровня патогенной микрофлоры и поддержание оптимального уровня бифидо- и лактобактерий являются необходимыми условиями поддержания здоровья организма, снижения уровня воспалительных и дегенеративных реакций. Безусловно, первоначально для решения проблемы метаболических нарушений необходима коррекция питания. Нет объективных доказательств применения элиминационных диет с исключением из рациона питания углеводов или жиров, но вполне доказана необходимость увеличения доли растительной пищи, богатой флавоноидами, полифенолами и другими активными соединениями.

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет средств гранта РНФ № 22-25-20145 «Выяснение механизмов влияния снижения толерантности к пищевым антигенам на утилизацию глюкозы».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Патракеева В.П. — существенный вклад в концепцию исследования и анализ данных, в написание статьи и внесение существенных правок; Штаборов В.А. — существенный вклад в подготовку статьи, получение и анализ данных. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.