Ожирение — это хроническое заболевание, гетерогенное по этиологии и клиническим проявлениям и характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, а также представляющее угрозу здоровью и являющееся основным фактором риска ряда других хронических заболеваний [1].

С 1975 по 2016 гг. количество взрослых старше 18 лет с ожирением и избыточной массой тела возросло более чем в 3 раза и в 2016 г. составило 1,9 млрд взрослых с избыточной массой тела (39% популяции, 39% мужчин и 40% женщин) и 650 млн лиц с ожирением (13% популяции, 11% мужчин и 15% женщин), а к 2025 г., согласно прогнозам ВОЗ, эти цифры для женской популяции увеличатся до 50% [2]. Повышенный интерес к данной теме связан с тем, что, несмотря на многочисленные попытки найти эффективные малоинвазивные методы борьбы с ожирением, наблюдается повсеместное увеличение числа больных во всех возрастных группах, а также повышается риск развития ассоциированных с ожирением состояний [1][2].

Жизненный цикл женщины тесно связан с гормональной перестройкой организма в разные периоды ее жизни, и эндокринные нарушения, которые сопровождают ожирение, на одном из этих этапов могут стать причиной вторичного нарушения менструального цикла (МЦ), синдрома поликистозных яичников (СПЯ) [3]. Установлено, что при ожирении в 3–5 раз чаще возникают различные формы нарушений МЦ (олигоменорея, аменорея), повышается частота маточных кровотечений, гиперплазии и рака эндометрия, увеличивается риск развития яичниковой гиперандрогении. У женщин с ожирением в 3 раза чаще отмечается ановуляторное бесплодие (34% женщин с ожирением по сравнению с 19% женщин с нормальной массой тела), а при успешном зачатии увеличиваются риски гипертензивных осложнений, преэклампсии, гестационного сахарного диабета, запоздалых родов, гипо- и гипертрофии плода, врожденных аномалий и перинатальный смертности [4].

Данные перекрестного исследования 3624 участников Национального обследования здоровья и питания (NHANES) за 2013–2018 гг., направленного на изучение влияния индекса массы тела (ИМТ) на бесплодие женщин детородного возраста, подтвердило тезис об отрицательном влиянии ожирения на женскую фертильность. Была выявлена нелинейная взаимосвязь между ИМТ и бесплодием: каждое увеличение ИМТ на единицу снижало риск бесплодия на 33%, когда ИМТ составлял <19,5 кг /м², тогда как каждое увеличение ИМТ на единицу при ИМТ ≥19,5 кг/м² предсказывало увеличение риска бесплодия на 3% [4].

Повышенный риск развития бесплодия главным образом связан с нарушением в системе гипоталамус-гипофиз-гонады (ГГГ), плохим качеством яйцеклеток и эмбрионов и изменением восприимчивости эндометрия, что может прогрессивно снизить вероятность естественного зачатия и успешного экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [5].

Патогенетические механизмы и все звенья развития хронической ановуляции и бесплодия до сих пор до конца не изучены, однако одной из причин развития репродуктивных нарушений принято считать дисбаланс в секреции адипокинов, которые рассматриваются в качестве ключевых факторов взаимодействия репродуктивной системы и энергетического баланса.

Жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, который посредством синтеза ряда гормонов и биологически активных веществ, называемых адипокинами, регулирует многие физиологические процессы, такие как репродукция, иммунный ответ, метаболизм глюкозы и липидов. Нормальный уровень адипокинов играет важную роль в поддержании целостности системы ГГГ, регуляции процессов овуляции, успешной имплантации эмбриона и протекании физиологической беременности.

В последнее время ожирение также называют хроническим воспалением низкой степени или «метаболическим воспалением». Гиперплазия жировой ткани приводит к неконтролируемому синтезу провоспалительных адипокинов и интерлейкинов (фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), IL-1 β, IL-6, лептина, ангиотензина II, висфатина и резистина) [6], в то время в организме людей со сниженной массой тела в больших количествах выделяются противовоспалительные адипокины иинтерлейкины (трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β), IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13 и адипонектин) [7][8].

Избыток жировой ткани в организме связан с изменениями количества лейкоцитов, таких как моноциты, лимфоциты и нейтрофилы, увеличением количества агрегатов макрофагов с увеличением степени ожирения, и в частности переключением типа фенотипических макрофагов с фенотипа М2, который действует как противовоспалительный, на фенотип М1, который является провоспалительным, а также со снижением пролиферации В- и Т-клеток, индуцированных митогеном [9][10]. Увеличение объема жировой ткани сопровождается расстройством ее кровоснабжения с развитием гипоксии, активной продукцией проангиогенных субстанций макрофагами и адипоцитами и приводит к запуску длительного интенсивного проангиогенеза, сбою процессов регуляции ангиогенеза (экспрессии чувствительных к гипоксии генов), способствует эндотелиальной дисфункции, привлечению иммунокомпетентных клеток и формированию провоспалительной среды в жировой ткани (асептическое воспаление). Активно продуцирующиеся провоспалительные интерлейкины участвуют в иммунном ответе, активируют воспалительные процессы, изменяют чувствительность инсулиновых рецепторов, ведут к развитию инсулинорезистентности и овариальной дисфункции [8][9].

Избыток провоспалительных цитокинов при ожирении также обладает прямым эмбриотоксичным эффектом, способствуя неполной инвазии трофобласта за счет локальной активации тромбокиназы и, как следствие, приводит к тромбозу, инфаркту трофобласта, его отслойке и к раннему выкидышу [11], что может стать причиной формирования преэклампсии или привычного невынашивания в условиях гиподиагностики.

Активно исследуется роль ФНО-α в реализации репродуктивной дисфункции. Опытным путем было доказано, что ФНО-α индуцирует апоптоз адипоцитов, обладает способностью ингибировать адипогенез, действие инсулина в адипоцитах игепатоцитах, способствует возникновению инсулинорезистентности, нарушению стероидогенеза в яичниках, снижает пульсовую стимуляцию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), приводит к овариальной дисфункции. Уровень ФНО-α возрастает при ожирении, у пациентов с СПЯ, и снижается с потерей массы тела [8]. Референсное значение ФНО-α — менее 8,1 пг/мл, однако высокие значения данного показателя неспецифичны и наблюдаются при множестве состояний [12].

Роль повышенной секреции провоспалительных цитокинов у пациентов с ожирением в настоящее время неизвестна. Вероятно, они несут компенсаторный характер, поддерживая энергетический гомеостаз при чрезмерном поступлении питательных веществ с локальной выработкой определенных адипокинов, ограничивающих гипертрофированные адипоциты от накопления избыточных липидов, но в случаях длительного ожирения воспалительной реакции недостаточно для решения текущей проблемы. Существует недостаток научных знаний относительно физиологических и биохимических процессов, связанных с ожирением и хроническим воспалением [9].

Результаты предыдущих исследований документально подтверждают влияние адипокинов на физиологию репродукции женщин, включая стероидогенез, созревание и пролиферацию ооцитов, прогрессирование клеточного цикла и апоптоз [13]. Среди адипокинов наиболее изучены эффекты адипонектина и лептина на репродуктивную функцию [14].

Адипонектин синтезируется в значительной степени в зрелых адипоцитах, уменьшаясь пропорционально накоплению жира в организме, однако рецепторы адипонектина AdipoR1 и AdipoR2 также экспрессируются в центральных и периферических репродуктивных тканях, включая яичники, плаценту, эндометрий и маточные трубы [14][15]. Эндокринный эффект адипонектина выражается в повышении чувствительности тканей к инсулину за счет стимуляции поглощения глюкозы в печени и мышцах, одновременно снижая глюконеогенез в печени и способствуя β-окислению жирных кислот в скелетных мышцах, снижению накопления триглицеридов [15]. Он циркулирует в крови на относительно высоком уровне (от 3 до 30 мкг/мл) и составляет 0,01%от общего количества белков плазмы крови, имеет отрицательную корреляцию с ИМТ. Низкие уровни адипонектина ассоциированы с развитием инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа [16]. В условиях гиперплазии жировой ткани происходит снижение выработки адипонектина, что приводит к расстройству углеводного обмена и нарушениям в работе репродуктивной системы.

Адипонектин оказывает центральное и периферическое влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, яичники и матку, имея рецепторы на всех уровнях репродуктивной системы и повышая чувствительность к инсулину [14][17]. Его рецепторы также были обнаружены в ооцитах, гранулезных, тека- и кумулюсных клетках на всех стадиях развития фолликулов, а также в фолликулярной жидкости, где он может связываться с рецепторами в яичниках [18]. Адипонектин, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и инсулин действуют на гранулезные клетки в фолликулярной фазе овариального цикла. Возможно, это вызывает усиление экспрессии StAR (стероидогенного острого регуляторного белка), что может привести к увеличению выработки эстрадиола и прогестерона в яичниках через IGF-1 [17].

Недавнее исследование показало, что у мышей с отсутствием секреции адипонектина нарушен фолликулогенез в яичниках с повышением количества атретических фолликулов, уменьшением числа антральных фолликулов [19], что продемонстрировало путь развития женской субфертильности, связанной с центральной и яичниковой дисфункцией. Механизмы, посредством которых адипонектин участвует в созревании фолликулов, до конца не раскрыты. Мутация гена, кодирующего секрецию адипонектина, вызывает значительное снижение иммунореактивных ГнРГ-экспрессирующих нейронов, что помогает объяснить нарушения в фолликулярной фазе менструального цикла и развитие овариальной дисфункции [20].

Некоторые исследования указывают на участие адипонектина в процессах оогенеза. Merhi Z. и соавт. (2019) продемонстрировали вероятную роль адипонектина в физиологии яичников благодаря его влиянию на гены, имеющие решающее значение для развития фолликулов яичников и овариального резерва, такие как кисспептин и АМГ [21]. Обработка ооцитов животных в эксперименте адипонектином способствовала их созреванию опосредованно через путь MAPK MEK ½ [22][23].

Адипонектин может влиять на стероидогенез, регулируя экспрессию цитохрома P450 и CYP19A1 [24], а также изменять регуляцию гипоталамо-гипофизарной системы с последующей выработкой ГнРГ и гонадотропинов гипофиза [25]. Наличие рецепторов адипонектина в ГнРГ-экспрессирующих нейронах и клетках гипофиза и его влияние на высвобождение ГнРГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) предполагает важную роль в регуляции ГГГ-системы, контроля фертильности [14]. Снижение концентрации адипонектина нарушает секрецию ФСГ и ЛГ, а также способствует всплеску активности ЛГ [20], развитию гиперандрогении и ановуляции [8]. Адипонектин способствует выработке прогестерона и эстрадиола в первичных клетках гранулезы [21] и снижению образования андрогенов, включая андростендион, в яичниках [25].

Вероятно, адипонектин также является важным фактором регуляции процессов, происходящих в матке у свиней. В исследовании Smolinska N. и соавт. (2019) изучалось влияние адипонектина на глобальную картину экспрессии генов и взаимосвязи между дифференциально экспрессируемыми генами (DE-генами) в эндометрии свиньи во время имплантации с использованием микрочипов. Выявлено, что адипонектин взаимодействует с генами, которые участвуют в процессах клеточной пролиферации, апоптоза, синтеза и метаболизма стероидов и простагландинов, выработки цитокинов и клеточной адгезии, которые имеют решающее значение для репродуктивного успеха [26].

Результаты недавнего метаанализа свидетельствуют о том, что, по сравнению с контрольной группой здоровых пациентов, пациенты с СПЯ имеют более низкие уровни циркулирующего адипонектина независимо от степени ожирения, что может указывать на важную роль адипонектина в возникновении и развитии СПЯ [27].

Одним из наиболее изученных адипокинов в отношении фертильности является лептин. Он вырабатывается как адипоцитами, секретируемый пропорционально количеству жировой ткани, так и клеточными структурами гипоталамуса, гипофиза, желудочного эпителия и репродуктивными структурами, такими как плацента, гонады, молочные железы, и регулируется через рецепторы лептина. Лептин функционирует как главный регулятор потребления пищи или энергетического гомеостаза, участвует в ангиогенезе, кроветворении и воспалении. Высвобождаясь из адипоцитов, лептин поступает в кровоток, пересекает гематоэнцефалический барьер, связывается с рецепторами лептина в гипоталамусе и передает информацию о состоянии запасов энергии в организме, транслируя сигналы сытости или голода посредством регуляции синтеза нейропептида Y [15].

Лептин участвует в различных аспектах функции яичников, включая созревание фолликулов, развитие ооцитов, стероидогенез [28], а его рецепторы экспрессируются в клетках гранулезы и теки, ооцитах и эндотелиальных клетках кровеносных сосудов яичников [29]. Некоторые авторы считают источником лептина в лютеиновой фазе желтое тело [30].

Воздействуя на ГГГ-систему, лептин обеспечивает инициацию полового созревания и регуляцию репродуктивной функции. Под действием лептина происходят усиление выработки ГнРГ нейронами гипоталамуса, поступление ГнРГ по воротной вене гипофиза к гонадотрофам гипофиза и стимуляция секреции гонадотропинов: ЛГ, гипофизарного хорионического гонадотропина человека и ФСГ, а также непосредственное повышение чувствительности гонадотрофов к ГнРГ [31].

Уровень лептина в крови снижается при голодании и повышается постпрандиально, положительно коррелирует с ИМТ, меняется на протяжении МЦ, плавно нарастая от начала фолликулярной фазы с пиком активности в середине цикла и снижаясь к концу лютеиновой фазы, а также увеличивается во время беременности [32]. Ранее опубликованные данные свидетельствуют о дозозависимом эффекте лептина на стероидогенез и зависимости от фазы МЦ (в основном положительный эффект в лютеиновой фазе) [33], стадии и размеров фолликулов [18].

Высокий уровень лептина при ожирении в сыворотке крови и фолликулярной жидкости зрелых фолликулов понижает секрецию эстрадиола и прогестерона фолликулярными клетками, препятствует развитию фолликулов, препятствует наступлению стимулированной хорионическим гонадотропином человека овуляции, блокирует стимулирующий эффект ИФР-1 на стероидогенез в яичниках со снижением продукции эстрадиола и прогестерона, а также тормозит гонадотропин-опосредованную стимуляцию стероидогенеза с ЛГ-активностью [15][31], что подтверждает данные о подавлении работы яичников и фолликулогенеза при высоких концентрациях лептина. Устойчивая гиперлептинемия оказывает разрушительное действие нагипоталамус, приводит к развитию лептиновой резистентности и стойкому повышению адипокина в крови [15]. Данные эффекты наблюдаются у пациенток с ожирением в виде стойких ановуляторных циклов. Исследование на мышах с выключением гена лептина вызвало у испытуемых мышей гипогонадотропный гипогонадизм и привело к бесплодию из-за неспособности гипоталамуса вырабатывать ГнРГ, с последующим восстановлением фертильности после введения экзогенного лептина [34]. Таким образом, создается парадоксальная ситуация, в которой и при высокой концентрации, и в условиях нехватки лептина развиваются похожие эффекты.

В гранулезных клетках лептин способен влиять на пролиферацию и развитие клеточного цикла, а также на апоптоз в яичниках [29]. Высокие концентрации лептина (от 25 до 200 нг/мл) могут вызвать внешний апоптотический путь за счет снижения антиапоптотического белка BCL2 и активации каспазы 3 [19][27]. Несмотря на то что механизмы, с помощью которых лептин регулирует стероидогенез, до конца не изучены, известно о возможном участии сигнальных путей ERK1/2, PI3k-Akt и CRTC1, способных к модуляции репродуктивной функции в гранулезных клетках. Также открыты негативные регуляторы сигнализации лептина (SOCS3, PTP1B, PTPe и TCPTP), в основном нацеленные на сигнализацию пути STAT3, который, однако, влияет на метаболическую функцию более ощутимо, чем на репродуктивную [35].

Повышенный уровень лептина в сыворотке крови был связан с высоким риском СПЯ [36]. Концентрация лептина в крови и фолликулярной жидкости также отрицательно коррелирует с вероятностью наступления беременности в циклах ЭКО [37]. Однако данные противоречивы, что может быть связано с подбором пациентов, методикой забора крови и фолликулярной жидкости. Установлено, что пациентки с СПЯ и курящие женщины имеют высокий уровень лептина, а их включение в исследования наравне с некурящими и пациентками без признаков СПЯ может изменить исход наблюдения, равно как и забор крови из незрелых фолликулов [31].

Установлено, что лептин обладает способностью регулировать рецептивность эндометрия, а экспрессия лептиновых рецепторов в эндометрии меняется в зависимости от стадии менструального цикла и динамики изменений концентрации лептина в крови. Было выявлено, что в эндометрии пациенток с нарушением имплантации в ходе циклов ЭКО отмечается повышение уровня лептина, что приводит к снижению рецептивности эндометрия и уменьшению его толщины [38].

Для клеток трофобласта лептин также является трофическим и митогенным фактором, снижающим апоптотическую активность и стимулирующим пролиферативную [39]. Лептин придает инвазивный фенотип клеткам цитотрофобласта, стимулируя синтез фетального фибронектина, матричных металлопротеиназ-2 и -9, интегрина [39][40], а также способствует плацентарному ангиогенезу, взаимодействуя с фактором роста эндотелия сосудов, основным фактором роста фибробластов и тромбоцитарным фактором роста [40].

Вышеизложенные данные могут быть свидетельством роли гиперлептинемии в патогенезе ановуляции, одной из причин дефекта развития эндометрия, нарушении имплантации и раннего эмбриогенеза, однако требуют дальнейшего изучения.

Поскольку ожирение приводит к нарушению экспрессии адипонектина, лептина и других адипокинов в жировой ткани, а некоторые из них имеют рецепторы в тканях репродуктивных органов, оправдано более детальное изучение их эффектов на систему ГГГ, а также определение их потенциальной прогностической значимости в качестве маркеров различных репродуктивных расстройств [41].

Из большого количества гормонов и биологически активных веществ необходимо отдельно упомянуть грелин. Этот пептидный гормон, хотя и не является адипокином, обладает важными метаболическими эффектами, а сбой в его регуляции приводит к стойким нарушениям в репродуктивной сфере. Грелин является эндогенным лигандом для рецепторов гормона роста (ГР), кодируется человеческим препрогрелиновым геном и секретируется главным образом эндокринными клетками дна желудка и — в меньшей степени — телом желудка, слизистой двенадцатиперстной кишки, тощей кишки, легкими, мочеполовыми органами и гипофизом путем протеолитической деградации препрогрелина и прогрелина [15]. Кроме стимуляции секреции ГР гипофизом, влияния на ЖКТ, активацию иммунных клеток и воспаление, грелину также приписывают связь с репродуктивной системой, главным образом с модуляцией оси ГГГ, полового созревания и фертильности.

До сих пор не было опубликовано достаточно данных, способных дать исчерпывающий ответ на вопрос, синтезируется ли грелин в ЦНС. В недавно опубликованной обзорной статье авторы пришли к выводу, что не существует неопровержимых доказательств, подтверждающих представление о физиологически значимом уровне синтеза грелина в ЦНС взрослых млекопитающих, а проблема в понимании данного вопроса исходит из неспособности обнаружить иммунореактивность грелина с помощью коммерчески приобретенных антител и необходимости применения высокочувствительных методов ПЦР для обнаружения мРНК грелина в головном мозге [42]. Однако, учитывая способность грелина к транспорту через ГЭРБ, а также данные о модулирующем влиянии грелина на секрецию ГнРГ, можно предположить центральное влияние грелина на ГГГ-систему [43].

Уровень грелина увеличивается препрандиально и снижается постпрандиально, демонстрируя суточные колебания, и зависит от возраста, пола, ИМТ, уровня ГР, глюкозы и инсулина. Концентрация грелина в крови имеет обратную корреляцию сИМТ [44]. В исследовании Sun Y. и соавт. (2004) было показано, что инфузия грелина в низких дозах не оказывает влияния на людей с нормальной массой тела, но увеличивает потребление энергии у людей с ожирением, а в высоких дозах приводит кболее частому увеличению потребления пищи у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами с нормальной массой тела [45].

Грелин экспрессируется в фолликулярных и гранулезных клетках яичников, ооцитах, а также продуцируется в желтом теле [46]. Его важность для оптимального созревания яичников подтверждается в исследовании с мышами, лишенными грелин-О-ацилтрансферазы, отвечающей за ацилирование грелина. Отсутствие ацильного грелина и высокие уровни дезацил-грелина в модели c выключением гена, кодирующего синтез грелин-О-ацилтрансферазы, привело к уменьшению числа мелких фолликулов, особенно первичных [47]. Кроме того, при цисплатин-индуцированной недостаточности яичников интраперитонеальное введение грелина почти нормализовало количество первичных фолликулов [48]. Напротив, однократная и 6-дневная подкожная инъекция уменьшала средний диаметр каждого фолликула, лютеиновых клеток желтого тела, а также количество и средний диаметр желтых тел, слой тека-клеток и объем яичников, с сопутствующими внутриклеточными изменениями, указывающими на апоптоз и гибель клеток у лабораторных крыс [49]. Аналог грелина, введенный подкожно, понижал скорость овуляции [50], а сам грелин снижал мейотическое возобновление и подавлял созревание ооцитов [51]. Ингибирование созревания ооцитов, по оценке Chouzouris T.M. и соавт. (2017), вероятно, связано со снижением дробления и выхода бластоцист хорошего качества, скоростью фосфорилирования Akt1, а также увеличением ERK1/2 [52]. В целом данные наблюдения описывают ингибирующий эффект грелина на созревание ооцитов, однако для оценки эндогенного значения грелина необходимы дальнейшие эксперименты с его физиологическими концентрациями.

Кроме того, интрацеребровентрикулярно введенный грелин обладает ингибирующим действием на уровне мРНК и стероидогенного острого регуляторного белка (STARD1), цитохрома Р450 17А1, 3β-гидроксистероиддегидрогеназы в яичнике и других ферментов стероидного пути, что демонстрирует ингибирующее действие грелина на стероидогенез. Однако, несмотря на подтверждение многими авторами способности грелина влиять на стероидогенез, данные о секреции эстрогена, тестостерона, прогестерона и простагландина яичниками в ответ на грелин довольно противоречивы. Требуются более прицельные исследования, посвященные изучению дозозависимости, основным механизмам воздействия на репродуктивную ось, особенностям его секреции [46].

Эксперименты in vitro на человеческой модели продемонстрировали стимулирующее децидуализацию действие пептида на стромальные клетки эндометрия. Рецепторы грелина были обнаружены в ооцитах и эмбрионах млекопитающих, и его секреция была связана с развитием эмбрионов на ранних сроках беременности [53]. В своей работе Liqueur E.M. и соавт. (2014) подтверждают гипотезу о том, что грелин моделирует некоторые гестационные процессы, включая оплодотворение, развитие эмбриона на ранних сроках и, возможно, имплантацию, оказывая нежелательные эффекты в высоких концентрациях, при этом, подтверждая необходимость физиологической концентрации грелина для оптимального развития беременности [54]. Результаты исследования Wang D. и соавт. (2022) свидетельствуют о том, что добавление грелина в среду для дозревания ооцитов овец (in vitro maturation, IVM) сокращает продолжительность созревания яйцеклеток и препятствует раннему эмбриональному развитию [55].

В исследовании Li L. и соавт. (2011) женщины, проходящие цикл вспомогательных репродуктивных технологий, также продемонстрировали отрицательную корреляцию концентрации грелина фолликулярной жидкости со значениями прогестерона и обратную корреляцию со скоростью деления и числом жизнеспособных эмбрионов на третий день, что объясняется изменением качества ооцитов [56].

В нескольких исследованиях подтверждено положительное влияние грелина на имплантацию вследствие улучшения децидуализации стромальных клеток эндометрия [57][58].

Обнаружено, что уровни грелина были значительно ниже у пациентов с СПЯ, чем в контрольной группе. Примечательно, что грелин также может быть связан с предрасположенностью к формированию СПЯ, поскольку частота выявления аллеля однонуклеотидного полиморфизма SNP501A/C A в промоторе гена грелина повышена у женщин с СПЯ и связана с более высоким ИМТ, чем аллель CC [59]. Также было показано, что терапия, улучшающая клиническую картину при СПЯ, приводит к повышению уровня циркулирующего грелина [60], что подтверждает описанные ранее суждения.

Учитывая повсеместное увеличение доли населения с избыточной массой тела и ожирением, в том числе в группе женщин детородного возраста, становится понятным интерес исследователей к патогенетическим механизмам, приводящим к различного рода репродуктивным осложнениям. Развитию хронической ановуляции и бесплодия у женщин с избыточной массой тела предшествует нарушение центральной и/или периферической регуляции системы ГГГ в ответ на отрицательные эффекты избыточного количества жировой ткани. Наряду с другими патогенетическими механизмами, дисбаланс продукции пептидных гормонов, продуцируемых адипоцитами (адипокинов) и другими клеточными структурами организма, также может служить одним из важных звеньев патогенеза репродуктивной дисфункции и привести к бесплодию.

Среди адипокинов наиболее изучены эффекты адипонектина и лептина на репродуктивную функцию. Обзор недавних исследований демонстрирует четкую связь между ИМТ и отрицательными эффектами этих адипокинов, связанными с развитием хронической ановуляции и бесплодия. Опытным путем была показана роль адипонектина и лептина в регуляции всех звеньев ГГГ-системы, фолликулогенеза, оогенеза и стероидогенеза, а также выявлена связь между уровнем этих адипокинов и СПЯ. Лептин, помимо всего прочего, участвует в инициации полового созревания, доказано его динамическое изменение в зависимости от фазы МЦ, влияние на пролиферацию и развитие клеточного цикла, апоптоза в яичниках. Некоторые эффекты лептина могут быть свидетельством роли гиперлептинемии в патогенезе ановуляции, одной из причин дефекта развития эндометрия, нарушения имплантации и раннего эмбриогенеза. Несмотря на активный интерес исследователей к причинам формирования бесплодия у женщин с ожирением и роли адипокинов в формировании стойкой ановуляции, все еще требуют изучения внутриклеточные механизмы, влияющие на функционирование репродуктивной системы, а также исследование реакции ГГГ системы в ответ на введение различных доз адипокинов.

Поскольку ожирение приводит к нарушению экспрессии и других адипокинов (оментина, резистина, висфатина, чемерина и т.д.) в жировой ткани, и некоторые из них имеют рецепторы в тканях репродуктивных органов, оправданы более детальное изучение их эффектов на систему ГГГ, а также определение их потенциальной прогностической значимости в качестве маркеров различных репродуктивных расстройств.

На данный момент перспективным направлением в изучении влияния ожирения на репродуктивную дисфункцию является желудочный пептид грелин. Его эффекты были изучены в отношении отрицательного влияния повышенных доз грелина на фолликулогенез, оогенез, стероидогенез, эмбриогенез и имплантацию эмбрионов, однако требует дальнейшего более детального изучения на животных и человеческих моделях.

Принимая во внимание патогенетические аспекты формирования стойкой ановуляции, снижение массы тела является одной из главных задач на этапе терапии бесплодия и прегравидарной подготовки женщины, поэтому изучение потенциальных путей снижения фертильности и развития бесплодия является актуальным направлением для изучения роли адипокинов в регуляции овариальной функции.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания, номер ЕГИСУ 121031000362-3.

Конфликт интересов. Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.

Участие авторов. Все авторы участвовали в формировании дизайна исследования, интерпретации результатов, написании текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью и достоверностью любой части работы.