Подагра — наиболее распространенная форма воспалительного артрита, и только в США ей страдают около 3,9% (9,2 млн) населения страны [1]. Несмотря на то что этиология и патогенез подагры хорошо изучены и существуют эффективные препараты, позволяющие полностью контролировать заболевание, приверженность к лечению остается неудовлетворительной, и большая часть больных не получают адекватной уратснижающей терапии [2–4]. Одной из причин низкой приверженности к терапии является страх риска развития обострения подагрического артрита, вероятность которого возрастает при приеме любых уратснижающих средств в первые месяцы терапии [5–7]. Назначение профилактического лечения может предотвратить повторные приступы подагры. Подобная тактика применения противовоспалительных препаратов на протяжении в среднем 6 мес параллельно приему уратснижающей терапии (УСТ) предлагается для практического использования у пациентов с подагрой большинством национальных и международных рекомендаций [8][9]. Наиболее широко применяемыми препаратами для профилактики приступов являются колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК) [10]. Последние являются наименее изученными: исследования длительного использования низких доз ГК у пациентов с подагрой до настоящего времени не проводились. Тогда как применение короткого курса ГК для купирования острых приступов подагрического артрита признано безопасным и не уступающим, а, по некоторым данным, превосходящим в этом отношении НПВП [11–13], данные о длительном применении ГК при подагре весьма ограничены и не содержат информации о безопасности такой терапии, в том числе, ее влиянии на риск развития у этих больных нарушений углеводного обмена [5][14].

ГК стали активно использоваться при ревматических заболеваниях более 70 лет назад [15], и при таких заболеваниях, как системная красная волчанка, ревматическая полимиалгия и васкулиты, ГК — один из наиболее часто используемых классов противовоспалительных препаратов и в настоящий момент [16–19]. Как следствие частого применения, обсуждается развитие ряда нежелательных явлений при их приеме, в том числе увеличение риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2) [19]. Поскольку ГК снижают периферическую чувствительность к инсулину, увеличивают глюконеогенез в печени, вызывая инсулинорезистентность (ИР) на уровне липидного обмена и жировой ткани, а также подавляют выработку и секрецию инсулина поджелудочной железой, они представляют собой класс препаратов с потенциально высоким риском развития гипергликемии и СД2 [20–22]. Учитывая, что в целом частота выявления у пациентов с подагрой СД2 превышает популяционную, достигая, по некоторым данным, 29% [23][24], можно предположить, что определенную роль в этом могут играть ГК и проведение исследований, направленных на изучение влияния такой терапии на развитие нарушений углеводного обмена весьма актуально.

Оценить влияние длительного приема низких доз ГК на риск развития СД2 и показатели углеводного обмена у пациентов с подагрой.

Место проведения. Проведено проспективное обсервационное когортное исследование, участниками которого стали пациенты с подагрой в возрасте >18 лет, обращающиеся в Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».

Время исследования. С сентября 2011 по сентябрь 2020 г.

Изучалась одна популяция — объектом исследования являлись пациенты с достоверным диагнозом подагры.

Критерии включения: возраст >18 лет, диагноз подагры (соответствие классификационным критериям S. Wallace и соавт. [25]).

Критерии исключения: наличие СД (пациенты, имеющие подтвержденный диагноз СД2 на основании записи эндокринолога в медицинской документации, соответствие критериям диагноза СД2 на скрининговом визите), беременность, прием сахароснижающих препаратов на момент включения в исследование.

Формирование когорты осуществлялось методом сплошной выборки.

Одноцентровое обсервационное проспективное когортное одновыборочное сравнительное.

С целью формирования исследуемой когорты был проведен последовательный скрининг 541 пациента с подагрой, обследованного в ФГБНУ «НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой». Из них у 98 пациентов был выявлен СД2, эти пациенты в исследование не включались. Таким образом, в наблюдаемую когорту были включены 444 пациента с подагрой (395 мужчин, 49 женщин) с отсутствием на момент включения СД2. Запланированные визиты проводились не реже 1 раза в 2 года (в среднем 3,4 визита у каждого пациента). Во время 1-го визита пациентам проводилось назначение или коррекция как уратснижающей, так и профилактической противовоспалительной терапии, включающей прием ГК. Лечение подагры проводилось в соответствии с действующими рекомендациями [26][27].

Длительность проспективного наблюдения варьировала от 1 до 9 лет, в среднем 6 лет; окончательно наблюдение было завершено: для пациентов с развившимся СД2 — по факту развития, с не развившимся СД2 — сентябрь 2020 г. СД2 развился у108 из 444 пациентов. Из них в первые 2 года от начала наблюдения СД2 манифестировал у 18 (17%) пациентов, в течение 2–4 лет наблюдения — 47 (43%) пациентов, 4–6 лет наблюдения — 27 (25%) пациентов, >6 лет — 16 (15%) пациентов. Средний срок выявления СД2 составил 3,9 [ 2,6; 5,1] года.

За время наблюдения умерли 34 пациента (7,7%): из них 5 (14,7%) женщин, 29 (85,3%) мужчин. Отказались от наблюдения в процессе исследования 5 (1,1%) пациентов. Эти пациенты, а также 88 пациентов, использующих на протяжении наблюдения ГК с целью купирования острого приступа артрита, независимо от способа их применения (внутрь, внутрисуставно, внутримышечно, внутривенно), или принимавшие низкие дозы ГК <180 дней, не вошли в изучаемую выборку. Оставшиеся 317 пациентов были ретроспективно разделены на 2 группы: основную составили пациенты, которые на протяжении ≥180 дней непрерывно принимали преднизолон в дозе 5–10 мг/сут (n=76), вторую — не применявшие ГК в период наблюдения (n=241).

Первичной конечной точкой было развитие СД2; также сравнивались показатели углеводного обмена (уровней гликозилированного гемоглобина (HbA1с), сывороточного уровня глюкозы) на момент начала и момент завершения исследования, частота назначения сахароснижающих препаратов.

Данные анализировались по информации, занесенной на визитах в индивидуальную регистрационную карту, при инициации УСТ и противовоспалительной терапии контроль терапии подагры проводился согласно действующим рекомендациям.

Во время визитов проводился сбор анамнеза, оценивались антропометрические параметры: рост, масса тела, окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кеттле [отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат (кг/м2)]. Абдоминальное ожирение (АО) диагностировалось при ОТ ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин. Определяли наличие и количество подкожных тофусов, среднюю частоту приступов за прошедший год, число пораженных суставов за время болезни. Лабораторные исследования включали определение сывороточного уровня глюкозы, креатинина, мочевой кислоты (МК), C-реактивного белка, HbA1с. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали с помощью уравнения CKD-EPI [28].

Для постановки диагноза СД2 использовались критерии диагностики Всемирной организации здравоохранения 1999/2013 гг. [29].

Риск развития СД2 за десятилетний период оценивали по российской версии шкалы FINDRISС (Diabetes Risk Assessment Form) на момент включения в исследование [30]. Риск оценивался как «низкий» при сумме баллов <7 баллов, «слегка повышенный» — от 7 до 11 баллов, «умеренный» — от 12 до 14 баллов, «высокий» — от 15 до 20 баллов и «очень высокий» — ≥20 баллов (максимально возможная сумма баллов — 26) [30–32].

У всех пациентов до начала исследования определяли наличие факторов риска СД2, как входящих, так и не входящих в FINDRISС.

Статистическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере с использованием методов параметрической и непараметрической статистики прикладных программ Statistica 12.0 (StatSoft. Inc., США). Для качественных признаков представлены абсолютные и относительные величины (n, %), для количественных — медиана, 25-й и 75-й перцентили, M±SD. При сравнении двух независимых групп по количественным признакам применяли критерий Манна–Уитни, по качественным — χ2. Взаимосвязь признаков оценивали с использованием критерия ранговой корреляции Спирмена (r). Различия считались статистически значимыми при р<0,05. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me), первого и третьего квартилей (25-й; 75-й процентиль). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Протокол исследования одобрен локальным Комитетом по этике НИИР РАМН (протокол №29 от 24.03.2011 г). Все пациенты подписали информированное согласие.

Включенные в исследование 317 пациентов с подагрой (281 (89%) мужчина и 36 женщин (11%)) были разделены на 2 группы: основную составили пациенты, которые на протяжении ≥180 дней непрерывно принимали преднизолон в дозе 5–10 мг/сут (n=76). Средняя доза преднизолона составила 7,9±1,2 мг/сут, средняя длительность приема — 206,3±20,4 дня. Группу сравнения — пациенты, не получавшие терапию ГК за весь срок наблюдения (n=241). Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Пациенты, принимавшие ГК, были старше, чем не принимавшие (p=0,01), у них чаще выявлялась хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (p=0,04); других отличий в сравниваемых группах не было (см. табл. 1). Больше половины пациентов в обеих группах имели высокий или очень высокий риск СД2, оцененный по шкале FINDRISK.

За время наблюдения СД2 развился у 15 (20%) из 76 пациентов основной группы и у 61 (22%) из 241 пациента в группе сравнения (р=0,73). По основным сравниваемым параметрам достоверных различий между группами не выявлено.

Средние значения исследуемых показателей углеводного обмена и ИМТ на момент начала и завершения исследования у пациентов сравниваемых групп представлены в таблице 2.

Динамика показателей углеводного обмена у пациентов, длительно получавших низкие дозы ГК, показала достоверное повышение среднего уровня HbA1с к концу исследования относительно исходного; кроме того, в этой группе возросло количество пациентов, имеющих уровень глюкозы ≥6,1 ммоль/л (см. табл. 2). Средние значения ИМТ в группах на момент окончания исследования были сопоставимы с исходными.

Сахароснижающие препараты назначались в 2 раза чаще пациентам основной группы (20 (26%) пациентов), чем в группе сравнения (29 (12%) пациентов) (р=0,003).

Также было проведено ретроспективное сравнение частоты выявления отдельных факторов риска СД2 у пациентов, развивших и не развивших СД2 к моменту завершения исследования (табл. 3).

Исходный уровень HbA1с у пациентов, развивших СД2, был ожидаемо выше, среди них чаще выявлялись курильщики, и они имели более высокий уровень МК сыворотки. Распространенность остальных сравниваемых параметров, представленных в таблице 3 у пациентов, развивших и не развивших СД2, значимо не различалась. Было рассчитано отношение шансов развития СД2 для общепринятых факторов риска диабета, а также для факторов риска, относящихся к течению подагры (табл. 4).

Шансы у принимающих диуретики развить СД2 были выше в 2,4 раза, имеющих уровень МК>480 мкмоль/л в сыворотке исходно — выше в 2,4 раза, имеющих более 4 обострений в год — выше в 4 раза, имеющих тофусы — выше в 2,5 раза, различия шансов были статистически значимыми для вышеперечисленных факторов. С другими общепринятыми факторами (пол, возраст >45 лет, наследственность по СД2 и др.) и факторами риска, относящимися к подагре, различия шансов были статистически не значимыми (р<0,05).

Рекрутирование в исследование последовательно обращающихся пациентов и проспективное наблюдение за ними при минимальном числе критериев исключения, а также возможность проводить лечение без каких-либо лимитаций, исключительно в соответствии в существующими управляющими рекомендациями по лечению подагры, максимально приближают его к реальной клинической практике и отличают от подобных исследований, основанных на ретроспективном анализе баз данных, исключающих зачастую пациентов женского пола. Несмотря на достаточный объем выборки, одной из возможных лимитаций исследования может служить проведение исследование в Федеральном научном центре, куда чаще обращаются более тяжелые клинически и более сложные в курации пациенты, большой разброс в длительности наблюдения и числе промежуточных визитов.

Данное исследование является пилотным и основано на анализе выборки из первого подобного проспективного исследования, целью которого было изучение факторов риска развития СД2 у пациентов с подагрой [33]. До настоящего времени не проводились и исследования, направленные непосредственно на изучение возможности влияния ГК на риск развития СД2 у пациентов с подагрой, возможно, по причине широкого использования различных препаратов для профилактики приступов артрита только в последние полтора десятилетия и приоритетного применения колхицина [14].

Тот факт, что СД2 является многофакторным заболеванием, не позволяет выделить приоритетное действие одного из них, в этой связи задача выявления наиболее значимых факторов риска СД2 при подагре еще более сложная, так как распространенность и СД2, и факторов, влияющих на риск его развития, в данной когорте выше в 2–3 раза, чем в популяции [24][25]. Так, ранее нами было показано, что вероятность развития СД2 при подагре крайне высока, большинство имеют различные комбинации как «традиционных» факторов риска СД2, так и связанных непосредственно с самим заболеванием (стойкая гиперурикемия (ГУ), воспалительный процесс, характеризующийся частыми приступами артрита, наличием тофусов) [33]. Так, у большей части обследованных нами пациентов наличествовали ожирение, АГ, ограничение физической активности, нарушения питания, у многих — отягощенная наследственность по диабету и др., что, в том числе, предопределяло и наличие высокого и очень высокого риска по опроснику FINDRISK более чем у половины включенных в исследование пациентов, а также реализацию этого риска за относительно короткий период наблюдения. В данной когорте пациентов также имелась связь с другими факторами риска (общепринятыми и относящимися к подагре), однако целью работы является оценка связи влияния терапии ГК.

Предполагают, что в основе дисбаланса метаболизма глюкозы при подагре лежит нарушение секреции инсулина и чувствительности к нему периферических тканей под действием традиционных факторов риска диабета [34].

Кроме того, рассматривается возможность негативного влияния на развитие диабета собственно подагры, свойственной ей ГУ, а также препаратов для лечения подагры [35][36].

В клинической практике при подагре ГК нередко назначают коротким курсом в высоких дозах для купирования острого артрита, при этом возможность длительного приема ГК для профилактики приступов постулирована как российскими, так и международными рекомендациями по речению подагры [7][26][37]. Безусловно, ГК не рассматриваются как препараты первой линии профилактики приступов подагрического артрита. Однако довольно высокая частота нежелательных эффектов и широкий спектр противопоказаний у альтернативных препаратов, — колхицина и особенно НПВП, а также недостаточная эффективность оных при применении в качестве монотерапии у пациентов с хроническим артритом, делают ГК препаратами выбора у довольно значительной части больных [14]. Как оказалось, 76 (35%) из 317 обследованных нами пациентов длительно принимали ГК, и уже этот факт предполагает необходимость более детального изучения как эффективности, так и безопасности такой терапии.

Однако гораздо меньше ясности относительно того, приводит ли и в какой степени пероральная терапия ГК к развитию СД2, потенциально необратимого события. К сожалению, работ, рассматривающих влияние дозировки, продолжительности и времени приема ГК на риск СД у пациентов с подагрой нет [38].

В целом же влияние ГК на риск диабета, если исходить из данных литературы, весьма противоречиво и во многом зависит от длительности приема и дозы препаратов [39]. Предполагается, что побочные эффекты более часты при длительном применении ГК и применении их в высоких дозах [40]. По данным M.C. Gulliford и соавт., около 2% случаев диабета в популяции связаны с терапией ГК, а отношение шансов (ОШ) появления нового диабета после получения ГК в различных исследованиях находится в диапазоне 1,36–2,31 [41].

Рядом авторов предполагается, что гипергликемия, вызванная приемом стероидов, является временной проблемой, решаемой после прекращения приема ГК [19][42]. В метаанализе, представленном X. Liu и соавт., обобщены данные 13 исследований, демонстрирующих, что у пациентов, получавших системные ГК без ранее существовавшего диабета, развитие диабета варьировало от 1,2 до 56%, а гипергликемии, вызванной приемом ГК, колебалось от 20 до 45,2% за периоды наблюдения от 1 до 45,3 мес [43]. С другой стороны, есть данные, что прием ГК способствует трансформации уже существующих нарушений метаболизма глюкозы в СД2 [19][42][44], а частота предшествующих СД2 нарушений углеводного обмена у пациентов с подагрой весьма высока, что также предопределяет высокую вероятность развития СД2 у таких больных в ближайшей перспективе [45]. В нашем случае у 78 (24%) пациентов исходно уровень гликемии натощак был выше 6,1 ммоль/л, а в случае приема ГК число таких пациентов возрастало. Резонно предположить, что нарушения углеводного обмена, предшествующие диагнозу СД, могут развиваться на фоне длительного приема даже небольших доз ГК. Так, у пациентов с подагрой, принимающих ГК более 180 дней, нами отмечено статистически значимое повышение среднего уровня HbA1с, тогда как у пациентов, не принимавших ГК, средние значения HbA1с за период наблюдения почти не изменились. Это не может быть объяснено приемом сахароснижающих препаратов, так как пациентам в группе ГК сахароснижающие препараты назначались чаще.

По нашим данным, исходный уровень HbA1с у пациентов, развивших СД2, был ожидаемо выше, чем у не развивших (5,9% и 5,1 соответственно; р=0,005), и данный факт представляется заслуживающим влияния, так как «базовыми» факторами риска СД2 при приеме ГК могут быть не только пожилой возраст и высокие уровни ИМТ, но и исходный уровень HbA1с и гликемии [46][47].

У наблюдаемых нами пациентов с подагрой, получающих ГК, частота выявления гипергликемии ≥6,1 ммоль/л в процессе наблюдения достоверно увеличилась: с 25 до 52,6% (р=0,004), также значимо увеличился и средний уровень глюкозы сыворотки (р=0,003). Однако, например, у пациентов с ревматоидным артритом (РА), принимающих ГК, эта ассоциация не столь очевидна. Так, по данным Л.В. Кондратьевой и соавт., средний уровень глюкозы у пациентов с РА, принимающих ГК, был ниже, чем уне принимающих: 5,1 [ 4,7; 5,5] ммоль/л и 5,4 [ 5,0; 5,9] ммоль/л соответственно (p=0,001) [48]. При этом сывороточный уровень глюкозы в данной работе достоверно коррелировал с ИМТ (r=0,3; p=0,01). По нашим данным, ИМТ в группах не различался, однако ожирение (ИМТ≥30 кг/м2) выявлялось более чем половины пациентов в обеих группах (52 и 50%), а у более чем 80% — избыточная масса тела, т.е. наличие данного фактора развития СД2 было у большей части пациентов с подагрой. Сходные результаты продемонстрировали M.G. Burt и соавт. у больных с различными ревматическими заболеваниями, длительно получающих ГК: уровень глюкозы натощак был значительно ниже у пациентов, принимающих преднизолон более 6 мес, чем у непринимающих: 5,0±0,1 ммоль/л и 5,3±0,1 ммоль/л соответственно (р=0,02). Согласно выводам авторов, уровень глюкозы натощак имеет низкую чувствительность к скринингу на диабет у пациентов, принимающих преднизолон, они рекомендуют исследовать изменение постпрандиального уровня гликемии [49], так как уровень глюкозы натощак у пациентов, принимающих ГК, часто находится в пределах нормы. В исследовании J.N. Hoes и соавт. с развитием СД2 у пациентов с РА ассоциировались высокие кумулятивная и суточная дозы ГК, однако при учете ряда факторов, в том числе активности РА (по DAS28), ИМТ, пола и возраста, длительности болезни, корреляция для суммарной дозы уменьшалась, а для ежедневной — исчезала, что, по мнению авторов, связано с увеличением инсулинорезистентности [50]. При расчете шансов развития СД2 в данной когорте пациентов было выявлено, что, помимо общепринятых факторов риска, вероятность развития значимо увеличивалась под влиянием факторов риска, относящихся непосредственно к подагре, а именно сывороточный уровень мочевой кислоты более 480 мкмоль/л, частые артриты и наличие тофусов. Ранее нами были получены подобные данные в проспективном исследовании [51].

Таким образом, несмотря на то, что длительный прием низких доз ГК пациентами с подагрой не был связан с увеличением риска развития СД2, следует констатировать, что подобная терапия оказывает негативное влияние на углеводный обмен. Следует отметить, что из других общепринятых факторов риска диабета значимым в данной когорте оказался прием диуретиков, однако значимо увеличивали шансы развития факторы, относящиеся непосредственно к подагре. Целесообразно дальнейшее изучение безопасности длительного приема ГК пациентами с подагрой в рамках проспективных рандомизированных исследований.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках фундаментальной научной темы «Разработка междисциплинарной персонализированной модели оказания помощи пациентам с аутовоспалительными дегенеративными заболеваниями» No 1021051403074-2.

Участие авторов. Желябина О.В., Елисеев М.С., Чикина М.Н. в равном объеме внесли вклад в концепцию и дизайн исследования, в получение, анализ данных и интерпретацию результатов, написание статьи, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.