Ожирение — один из наиболее весомых факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2 типа (СД2). Распространенность избыточной массы тела и ожирения в мире составляет свыше 50%, у больных СД2 — свыше 90% [1][2]. Как показало отечественное исследование NATION, наличие ожирения в возрасте 45 лет и старше повышает риск СД2 в 11,2 раза [3].

Основой патогенеза экзогенно-конституционального ожирения является хронический дисбаланс между поступлением и расходом энергии: потребляемый калораж существенно превышает энергозатраты [4]. Прием пищи контролируется центральными и периферическими механизмами. Центральная нервная система осуществляет контроль через обширную сеть нейронов — от коры и базальных структур головного мозга через гипоталамус к стволу. Гипоталамус и ствол мозга обеспечивают преимущественно гомеостатический контроль, направленный на поддержание стабильной массы тела и метаболических потребностей организма. В гедонистическом контроле, который включает когнитивный и эмоциональный аспекты, задействованы кора мозга и лимбическая система. Периферический контроль реализуют нутриенты (глюкоза, липиды), гуморальные (инсулин, лептин, грелин) и нейрональные сигналы (блуждающий нерв) [5]. Сенсорные атрибуты пищи (вид, вкус, запах, текстура) оказывают существенное влияние на аппетит. Принятие пищи является доступным видом удовольствия, это ощущение обеспечивается медиаторными системами и структурами головного мозга, формирующими систему награды (reward system). У людей церебральная система награды состоит из префронтальной коры, поясной извилины, островковой доли, а также лимбической системы (миндалина, гиппокамп, гипоталамус) [6].

Основными методами изучения пищевого поведения на сегодняшний день у человека являются нейрокогнитивное тестирование и визуализация структур мозга, регулирующих энергобаланс. С появлением функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) стало возможным изучение структур мозга и динамических изменений в ответ на внешние стимулы [7]. В основе метода фМРТ головного мозга лежат изменения парамагнитных свойств крови (гемоглобина), притекающей к функционально более значимым участкам головного мозга [8]. Активация определенных зон головного мозга по данным фМРТ достигается путем предъявления различных стимулов — зрительных, слуховых, обонятельных или вкусовых [9]. В исследовании использовалась методика, разработанная в ФГБНУ «Научный центр неврологии». Зрительная парадигма для исследования пищевого поведения представляет собой чередование изображений пищи и нейтральных пейзажей. Это позволяет не только расширить представления о патогенезе ожирения, процессах регуляции пищевого поведения, но и уточнить механизм действия лекарственных препаратов, оказывающих анорексигенный эффект. Сибутрамин — препарат центрального действия для лечения ожирения. В проведенных ранее работах на основе применения нейровизуализационных методов отмечено отчетливое влияние сибутрамина на регионы головного мозга, задействованные в гомеостатическом и гедонистическом контроле энергобаланса [10][11]. Однако до настоящего времени изучения динамики активности головного мозга на фоне терапии сибутрамином не проводилось.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение динамики активности головного мозга с помощью фМРТ у больных ожирением на фоне лечения комбинированным препаратом сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ) (Редуксин®).

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось на базе 3 учреждений: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр неврологии», Москва, Россия, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия.

Время исследования. Исследование проводилось в период с августа 2018 г. по декабрь 2019 г.

Изучаемые популяции

Обследованы 2 популяции: пациенты с экзогенно-конституциональным ожирением (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2) и сопоставимые по возрасту здоровые добровольцы с ИМТ в пределах нормальных значений, чьи данные фМРТ были привлечены для сравнения показателей активации головного мозга в ответ на зрительную парадигму.

Популяция 1 (пациенты с экзогенно-конституциональным ожирением).

Критерии включения: возраст от 18 до 45 лет, ИМТ≥30 кг/м2, масса тела (МТ) не более 150 кг.

Популяция 2 (пациенты из контрольной группы).

Критерии включения: возраст от 18 до 45 лет, ИМТ до 25 кг/м2.

Критерии исключения, общие для обеих популяций: вторичное ожирение, СД2, наличие имплантированного кардиостимулятора, внутрисердечных катетеров, электронных помп, наличие металлических элементов или имплантатов в области головы, психические заболевания, онкологические заболевания, наличие противопоказаний для приема сибутрамина.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Сплошной.

Дизайн исследования

Многоцентровое открытое интервенционное двухвыборочное проспективное (период наблюдения — 3 мес) нерандомизированное контролируемое исследование.

Описание медицинского вмешательства

У всех пациентов оценивали антропометрические показатели (рост, МТ, окружность талии (ОТ)), проводили общее физикальное обследование, измерение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), осмотр невролога, электроэнцефалографию (ЭЭГ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Затем всем выполняли фМРТ головного мозга с использованием зрительной парадигмы на фоне предшествующего 12-часового голодания.

После детального общесоматического осмотра пациентам основной группы назначали сибутрамин + МКЦ в начальной дозе 10 мг в день. Кроме того, были даны индивидуализированные рекомендации по рациональному низкокалорийному питанию и интенсификации физической активности.

В течение 90 дней участия в исследовании каждые 15±5 дней при очном визите пациента в клинику проводилась оценка антропометрических показателей (рост, МТ, ИМТ, ОТ), общее физикальное обследование, измерение АД и ЧСС, опрос на предмет нежелательных явлений приема препарата (в случае их возникновения предполагалось повторное неврологическое обследование). При отсутствии снижения массы тела на 2 кг в течение 30 дней фармакотерапии пациентам увеличивали суточную дозу сибутрамина до 15 мг.

На 90±1 день участия в исследовании, после последнего приема препарата, пациентам основной группы повторно проводили фМРТ головного мозга с использованием зрительной парадигмы на фоне предшествующего 12-часового голодания.

Методы

Проводилась электроэнцефалография с оценкой α-ритма и эпилептиформной активности в фоне и при функциональных нагрузках для исключения возможных нежелательных явлений при проведении фМРТ. Другие критерии исключения определялись по анамнестическим данным.

Протокол МРТ-исследования. Исследование было проведено на МР-томографе Siemens Magnetom Verio 3.0T. Протокол включал следующие режимы: Т2-взвешенные изображения (для исключения структурного поражения головного мозга), Т1-MPRAGE (получение анатомических данных для последующего наложения функциональных данных), Т2*GRE (градиентное эхо в аксиальной проекции для изображения функциональной активации).

фМРТ-парадигма. Исследование проводилось натощак утром, пациентам предлагалось в расслабленном состоянии, не совершая движений, наблюдать за экраном, демонстрирующим зрительную парадигму. Последняя представляет собой 8 блоков длительностью по 30 с каждый с чередованием изображений аппетитной высококалорийной пищи (торт, шоколад, мясное, рыбное жаркое, блины, молочный коктейль) и нейтральных пейзажей.

Анализ фМРТ-данных. Оценка полученных данных проводилась при помощи пакета для статистической обработки SPM12 (Welcome Trust Centre of Neuroimaging, London, UK). Объемы функциональных данных были усреднены и линейно корегистрированы с соответствующим анатомическим файлом (относительно стандартного пространства координат Монреальского неврологического института (Montreal Neurological Institute — MNI)). Данные представлены в виде цветных карт, наложенных на анатомическое представительство структур, те же данные представлены в цифровом формате с указанием зоны активации (ее объема и координаты в стереотаксическом пространстве MNI). Анализ проводился индивидуально и по группам. Использовались программы WFU PickAtlas 2.4 (Functional MRI Laboratory, Wake Forest University School of Medicine); xjView 8.4 (Human Neuroimaging Lab, Baylor College of Medicine).

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии» (протокол №6-3/18 от 25 июля 2018 года). Все участники исследования подписали информированное согласие.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения STATISTICA 13.0 (TIBCO Software Inc.). Описательная статистика представлена медианой, межквартильным интервалом и процентным соотношением. Эксплораторный анализ частот активации зон головного мозга, согласно данным фМРТ, проводился путем сравнения количества пациентов (%) с выявленной активностью в соответствующей зоне. Группы сравнивались между собой с помощью критерия Манна–Уитни по количественным признакам и с помощью двустороннего точного критерия Фишера по категориальным признакам. Значимость изменений показателей внутри групп оценивалась с помощью теста Вилкоксона. Статистически значимыми признавались результаты при p<0,05.

При динамической оценке неврологического статуса до и после оцениваемой терапии существенных изменений выявлено не было. В соматическом статусе через 3 мес лечения сибутрамином у 80% пациентов было отмечено клинически значимое (≥5%) снижение МТ. Медиана снижения МТ составила -7,2 [-13,46; -5,37] кг, ИМТ — -7,2 [-13,49; -5,34] кг/м2, ОТ — -6,9 [-11,88; -4,03] см, p<0,05 (табл. 1).

По данным фМРТ с использованием пищевой парадигмы у пациентов c ожирением до лечения обнаружена заинтересованность следующих зон: в обоих полушариях большого мозга — затылочные доли (зрительная кора), верхняя теменная долька (7 ПБ) (вторичное чувствительное поле: представление движения, двумерно-пространственная локализация), ДЛПФК (9 и 46 ПБ, нижняя, средняя лобные извилины); в левом полушарии (ЛП) — нижняя теменная долька (40 ПБ) (интерпретация чувствительных стимулов, письмо, счет, пространственная ориентация), островковая долька (участвует в процессе обработки различных сенсорных импульсов: болевых, обонятельных, вкусовых, а также эмоций, поведенческих реакций), дорсомедиальная префронтальная кора (ДМПФК — верхняя, средняя лобные извилины), задние отделы таламуса (различные виды чувствительности, ноцицепция, интероцепция). Наибольший объем кластера наблюдался в области затылочных долей. Объем зон активации, координаты центров кластеров указаны в табл. 2 и на рис. 1.

После окончания приема сибутрамина повторно выполнялась фМРТ с использованием пищевой парадигмы. Для сравнения выбрали зоны с наибольшей активацией, отмеченной в первом исследовании, — затылочные доли, верхняя теменная долька (7 ПБ), ДЛПФК (9 и 46 ПБ); в левом полушарии — нижняя теменная долька (40 ПБ), ДМПФК, островковая долька, задние отделы таламуса (табл. 3, рис. 2).

Для дальнейшего анализа были привлечены результаты фМРТ участников исследования с нормальной массой тела, собранные на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии» [8] (табл. 4).

Отрицательные значения показателей, приведенные в табл. 4 (в процентном выражении), свидетельствуют об уменьшении объема активации соответствующих зон головного мозга по сравнению с состоянием до лечения, положительные — об увеличении активации. Обращают на себя внимание показатели активации, выявленные в области затылочных долей (зрительная кора) у пациентов с ожирением. Исходно эти показатели были существенно выше, чем в контрольной группе; после лечения отмечалось уменьшение активации ниже установленных референсных значений.

По большинству исследованных кластеров выявлено снижение активации после лечения, за исключением средней и верхней лобных извилин (ЛП) (ДМПФК), а также задних отделов таламуса (ЛП). В первом случае увеличение объема активации составило более 70%.

Сравнение показателей с контрольной группой выявило определенный паттерн различий, в соответствии с которым изначальные уровни активации в большинстве кластеров у пациентов были ниже установленных референсных значений. Тем не менее две зоны продемонстрировали иной характер изменений: в случае средней и верхней лобной извилин (ЛП) исходный объем активации был значительно выше показателей контрольной группы, а после лечения он оказался еще более высоким. В отношении нижней и средней лобных извилин в правом полушарии (ПП) наблюдалась обратная тенденция: исходно высокий уровень активации после лечения снижался и стремился к значениям, характерным для контрольной группы. При сравнении данных по объему активации кластеров в области верхней теменной дольки билатерально обращают на себя внимание уменьшение активации после терапии сибутрамином, а также меньшая степень активации при сравнении с контрольными показателями. В области нижней теменной дольки отмечается также снижение активации как после лечения, так и по сравнению со здоровыми. Островковая доля левого полушария в основной группе до лечения показала меньшую степень активации по сравнению с участниками с нормальным ИМТ и уменьшение степени активации после лечения.

Обращает на себя внимание более низкая степень активации в области таламуса слева у больных ожирением по сравнению с контрольной группой. На фоне приема сибутрамина отмечалось увеличение объема данной активации до (условно) референсных значений.

Нежелательные явления

В ходе наблюдения у 9 пациентов (30%) были зарегистрированы нежелательные явления в виде развития цефалгического синдрома на фоне приема препарата, сухости во рту, диареи, запоров, слабости и тревожности. Однократное повышение АД и ЧСС было зарегистрировано у 4 и 2 пациентов соответственно. Все нежелательные явления имели слабую степень выраженности, носили транзиторный характер и не требовали отмены терапии. Серьезных нежелательных явлений в ходе проведенного исследования не отмечалось.

Репрезентативность выборок

Пациенты набирались на базе двух эндокринологических учреждений в одном городе, при формировании небольшой выборки применялся неслучайный отбор.

Сопоставление с другими публикациями

Современные технологии нейровизуализации (фМРТ) способствуют идентификации анатомических структур и нейробиологических процессов, ассоциированных с регуляцией энергобаланса. Большинство подобных исследований основано на оценке данных фМРТ головного мозга с использованием пищевой парадигмы (визуализация аппетитных съедобных и несъедобных образов). По результатам этих работ показано, что ожирение характеризуется специфической неврологической триадой: 1) гиперактивность базальных структур мозга, преимущественно миндалины и стриатума, в ответ на пищевые стимулы (повышение мотивации к приему вкусной пищи); 2) снижение активности системы ингибиторного контроля, реализуемого префронтальной корой; 3) нарушения функции интероцептивной сенсорной системы, контролируемой островковой долей мозга (дефект восприятия гомеостатических сигналов регуляции аппетита) [12]. По данным нашего исследования, до назначения фармакотерапии у больных ожирением по сравнению с контрольной группой прежде всего обращала на себя внимание чрезмерная активность затылочных долей (зрительная кора), что указывает (возможно) на более значимую эмоциональную реакцию в ответ на демонстрацию высококалорийной пищи. Подобные результаты представлены и в зарубежных работах [13].

Кроме того, у пациентов c ожирением до лечения обнаружена заинтересованность следующих зон: в обоих полушариях большого мозга — верхняя теменная долька, ДЛПФК; в ЛП — нижняя теменная долька, островковая долька (помимо процесса обработки различных сенсорных импульсов, в том числе обонятельных и вкусовых, участвует в регуляции эмоций, поведенческих реакций и мотивации), ДМПФК, задние отделы таламуса (различные виды чувствительности, ноцицепция, интероцепция).

На фоне применения препарата сибутрамин+МКЦ (Редуксин®) в течение 3 мес клинически значимое снижение МТ отмечено у 80% больных. С учетом динамики показателей ОТ, снижение МТ было преимущественно за счет уменьшения количества висцерального жира. Через 3 мес приема препарата наиболее существенные изменения функциональной активности отмечены в следующих регионах мозга: 1) затылочные доли (снижение активации на 35,2%); 2) островок, ЛП (снижение на 44,4%); 3) средняя и верхняя лобные извилины, ЛП (увеличение активации на 70%). Снижение активации в области затылочных долей, вероятно, может свидетельствовать об уменьшении выраженности эмоциональной реакции больных в ответ на демонстрацию особо вкусной пищи. Более низкую активность островковой доли на фоне лечения можно интерпретировать как уменьшение мотивации к приему высококалорийной еды.

ДМПФК (средняя и верхняя лобные извилины, — 8,10 поля Бродмана) является ответственной за различные аспекты интеллектуальной деятельности, такие как мышление, намерение, убеждение, оценка собственного психического состояния, способность к социальному взаимодействию, эмпатии, сотрудничеству с другими людьми, обману, сочувствию. Ряд исследований фМРТ отчетливо продемонстрировали связь данной области с когнитивным контролем. ДМПФК является своего рода интегративным центром «социальной сети» мозга. Это наиболее поздний в филогенетическом отношении отдел мозга, развившийся в результате необходимости человека участвовать в сложных социокультурных взаимодействиях с другими людьми, анализировать намерения и предсказывать контекстное поведение других и корректировать собственное. Согласно исследованиям, данная область активируется, когда испытуемый принимает решение не продолжать азартную игру, чтобы не увеличивать потери, то есть принимает непосредственное участие в реализации торможения в ответ на различные стимулы в окружающей среде [14][15]. Согласно некоторым авторам, нижняя лобная извилина (ПБ 9) входит в состав ДЛПФК [16]. ДЛПФК получает сенсорную информацию о самом организме и об окружающей среде, а также сигналы от лимбической системы. Эта область мозга ответственна за принятие решений, а также участвует во многих процессах исполнительного контроля [17].

Полученные нами данные о почти двукратном увеличении активации в области ДМПФК (ЛП) на фоне проведенного курса лечения косвенно свидетельствует об улучшении контроля пищевого поведения со стороны ЦНС, а учитывая эффективное снижение массы тела, можно предположить причинно-следственную связь между динамическими изменениями этих показателей. Повышение активации в данном регионе у больных на фоне лечения ожирения отмечено и в других работах, в частности, после проведения бариатрической операции [18]. В настоящее время для исследователей по-прежнему остается открытым вопрос, что является первичным: развитие изменений в поведении и набор МТ с последующей перестройкой функциональных сетей головного мозга, либо изначально иная организация нейронального взаимодействия, которая приводит к ожирению.

Ограничения исследования

Исследование было открытым, не плацебо-контролируемым. Тем не менее, с учетом трудоемкости использованных инструментальных методов, количество обследованных больных в целом было сопоставимо с объемом выборок, изучавшихся в аналогичных зарубежных работах.

Динамическое исследование активности головного мозга с помощью фМРТ у больных ожирением показало, что на фоне лечения препаратом сибутрамин+МКЦ (Редуксин®) уменьшение МТ сопровождается снижением активации в проекции затылочных долей и левой островковой доли мозга, повышением активации в области левой ДМПФК. Эти данные могут свидетельствовать о снижении эмоционального восприятия высококалорийной пищи, уменьшении мотивации к ее приему, повышении когнитивного контроля, что косвенно говорит об эффективности препарата Редуксин® в отношении основных типов нарушения пищевого поведения. В целом отмеченная динамика функциональной активности головного мозга у больных ожирением на фоне подобной терапии может быть расценена как положительное изменение ранее сформировавшихся паттернов пищевого поведения, что способствует эффективному снижению МТ и сохранению достигнутого результата.

Источники финансирования. Исследование имело спонсорскую поддержку от компании «Промомед ДМ», спонсор не оказывал влияния на выбор материалов для публикации и интерпретацию результатов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Кузнецова П.И. — сбор и обработка материалов, неврологическая составляющая исследования, анализ полученных данных, написание текста; Романцова Т.И. — концепция и дизайн исследования, интерпретация полученных данных, написание текста, административная поддержка; Цветкова Е.С. — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Логвинова О.В. — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Кремнева Е.И. — сбор и обработка материалов, предоставление материалов фМРТ исследования, интерпретация данных, написание текста; Трошина Е.А. — концепция и дизайн исследования, административная поддержка, внесение правок в статью; Танашян М.М. — концепция и дизайн исследования, написание текста, административная поддержка, окончательное одобрение рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.