Ожирение — это хроническое мультифакторное гетерогенное заболевание, проявляющееся избыточным образованием жировой ткани, прогрессирующее при естественном течении, как правило, имеющее высокий кардиометаболический риск, специфические осложнения и ассоциированную с ним сопутствующую патологию [1]. Ожирение нарушает деятельность практически всех органов и систем человеческого организма, становясь по мере прогрессирования источником дополнительных материальных затрат не только для индивидуума, но и для общества в целом. В силу того, что ожирение является алиментарно-зависимым заболеванием, его связь с гастроинтестинальными нарушениями представляется очевидной. О коморбидности ожирения с такими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эзофагит, болезни желчного пузыря, неалкогольная жировая болезнь печени, давно и хорошо известно [1][2]. Вместе с тем ассоциации ожирения с функциональными расстройствами кишечника (ФРК) привлекли внимание исследователей лишь в последние десятилетия и в настоящее время активно изучаются. Анализ доступной литературы представляет весомые доказательства связи между ожирением и диареей во взрослой популяции [3][4]. Она может объясняться особенностями питания, пищевого поведения, изменениями в метаболизме желчных кислот, измененной кишечной микробиотой. Подчеркивая сложность патофизиологии хронической диареи, связанной с ожирением, некоторые авторы предлагают рассматривать ее как новую нозологию, обозначаемую как «метаболическая диарея» и требующую мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению больных [5].

Интересно, что большинство педиатрических исследований предоставляет противоположные результаты, свидетельствуя о связи ожирения с запорами [6]. Это несоответствие может объясняться физиологическими возрастными изменениями кишечного транзита, обусловленными профилем нейропептидов кишечника, количеством и объемом интерстициальных клеток Кахаля, особенностями микробиологического пейзажа. На каком этапе и в силу каких причин происходит смена направления ассоциации между ожирением и паттерном функционирования толстой кишки, остается неясным, но результаты исследования когорты по году рождения в Новой Зеландии (n=980) свидетельствуют о том, что связь межу индексом массы тела (ИМТ) и диареей существует уже в 26-летнем возрасте [4].

Все вышесказанное обосновывает важность проведения педиатрических исследований, раскрывающих связь между ожирением и ФРК. Такие исследования, с одной стороны, будут способствовать определению факторов, важных для понимания ранних истоков метаболической диареи и формирования подходов к ее профилактике. Также они позволят установить факторы, связанные с запорами у детей с ожирением, поскольку существующие исследования не позволяют дать однозначного ответа на этот вопрос.

Установить факторы, связанные с консистенцией стула как суррогатным маркером транзита по толстой кишке у подростков с ожирением.

Место проведения. Настоящее исследование было проведено на базе клиники Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека, г. Иркутск.

Время исследования. Включение участников в исследование проводилось в период с декабря 2016 г. по июль 2018 г.

Критерии включения: возраст 11–17 лет 11 мес 28 дней; SDS ИМТ≥2,0; наличие информированного согласия подростка старше 15 лет или родителей/законных представителей детей младше 15 лет на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие острых и обострение хронических заболеваний; симптоматические, ятрогенные, моногенные и синдромальные формы ожирения; наличие тяжелых соматических заболеваний; наличие подтвержденных органических заболеваний со стороны нижних отделов пищеварительного тракта (язвенный колит, болезнь Крона, другие специфические формы колитов), паразитарные инвазии, ферментопатии; поражение других органов и систем, протекающих с симптомами диспепсии; антибактериальная терапия и/или лечение про- и пребиотиками в течение последних 6 мес; перенесенная в течение последних 6 мес острая кишечная инфекция.

Выборка для участия в исследовании формировалась сплошным методом из числа подростков, направленных в клинику для обследования и удовлетворяющих критериям включения. Последовательность формирования выборки показана на рис. 1.

Одноцентровое обсервационное поперечное исследование.

Антропометрические измерения проводили в утренние часы, в помещении с комфортным режимом температуры и влажности, у подростков, одетых в легкую одежду, без обуви. Рост и массу тела измеряли с помощью ростомера и электронных весов соответственно. Рассчитывали ИМТ, значения которого оценивали с использованием калькулятора AnthroPlus (http://www.who.int/growthref/tools/en/). Ожирение было диагностировано при ИМТ≥2 стандартных отклонений (SDS) от медианных значений для референсной популяции подростков соответствующего возраста и пола.

Кровь для лабораторных исследований забирали утром натощак. Определение содержания аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина, общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови проводили на биохимическом анализаторе Shenzen (Mindray Bio-Medical ElectornicsCo., Ltd., КНР). Концентрации холестерина липопротеинов низкой ­плотности ­получены расчетным путем по формуле Фридвальда. Уровень глюкозы в крови определяли на биохимическом анализаторе Mindray BS–480 (КНР) с использованием наборов этой же фирмы. Определение концентрации инсулина в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа сиспользованием набора Insulin AccuBind (Monobind Inc. Lake Forest, США) на иммуноферментном анализаторе ELх808 (BioTek, США). Для оценки инсулинорезистентности (ИР) вычисляли индекс HOMA-IR (Homeostasis model assessment of Insulin Resistance):

HOMA-IR = Инс (μU/мл) × Глю (ммоль/л)/22,5.

Наличие ИР констатировалось при уровне индекса HOMA-IR>3,7 у подростков с незавершенным пубертатом и >2,7 у подростков в до- или постпубертате [7].

Социально-демографические характеристики подростков, особенности образа жизни и питания оценивали с помощью анкетирования. Клинические симптомы со стороны кишечника первоначально оценивали при помощи анкеты, разработанной на основе Римских критериев IV. В анкету входили вопросы, ассоциированные со следующими клиническими признаками: наличие/отсутствие абдоминальных болей в нижних отделах, связанных с актом дефекации, количество дефекаций в неделю и/или в день, натуживание при акте дефекации, длительность дефекации, наличие патологических примесей в кале. После заполнения анкет педиатром проводилось уточнение жалоб при личной беседе. Для верификации диагноза подростки были консультированы гастроэнтерологом.

Консистенцию кала оценивали при помощи Бристольской шкалы формы стула (БШФС) (Bristol Stool Form Scale), представляющей собой вертикально расположенные изображения различных типов стула, каждый из которых сопровождается письменным описанием. БШФС классифицирует форму стула на 7 категорий, начиная от твердого (типы 1 и 2) до неоформленного и жидкого стула (типы 6 и 7) с промежуточной категорией, рассматриваемой как нормальный стул (типы 3, 4 и 5). Всем исследуемым было предложено оценить тип стула, наиболее характерный для них в течение последних 6 мес.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета IBM SPSS Statistics, v.26 (США). Различия между группами подростков по количественным признакам оценивали с использованием критерия Манна–Уитни при сравнении 2 групп и критерия Краскела–Уоллиса при сравнении 4 групп. При сравнении групп по качественным признакам использовали критерий хи-квадрат с поправкой Йейтса. Значения p были скорректированы на множественность сравнений. Для оценки связи между количественными переменными использовали коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при p<0,05.

Исследование одобрено комитетом по биомедицинской этике ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ (Протокол №9 от 28.11.2018 г.).

В исследование были включены 110 подростков, соответствующих критериям включения и не имевших критериев исключения. Консистенция кала расценена как нормальная (3, 4 или 5 типы) только у 34 (30,9%) подростков. Формы стула 1 и 2, соответствующие замедленной, затрудненной или систематически недостаточной дефекации (запору), описали 54 (49,1%) подростков. Из них о преобладании стула типа 1 сообщили 7 (6,4%) подростков, типа 2 — 47 (42,7%). Форма стула 6 преобладала у 6 (5,5%) человек. Шестнадцать (14,5%) подростков отмечали сочетания разных форм стула — комбинации типов 1 или 2 с 6 или 7 — неустойчивый стул. Изолированно форма стула 7 (водянистая диарея) в группе подростков с ожирением не встречалась.

Для дальнейшего анализа было сформировано четыре группы подростков с типами стула, соответствующими замедленной (N=54), нормальной (N=34), ускоренной (N=6) эвакуации кишечного содержимого, и неустойчивым стулом (N=16). Спектр клинических симптомов со стороны кишечника у подростков, разделенных на группы в соответствии с преобладающей формой стула, представлен в таблице 1.

Можно заметить, что подростков с типами стула 1, 2 в сравнении с подростками с нормальной консистенцией кала в значительной степени характеризовали редкие (<3 раз в неделю) и длительные дефекации, сопровождающиеся чувством неполного опорожнения кишечника и болями в животе, что соответствует клинической картине запора. Все подростки с типом стула 6 имели более 3 дефекаций в течение дня, 5 из них периодически отмечали связанные с дефекацией боли в животе и чувство неполного опорожнения кишечника. Спектр симптомов у подростков с неустойчивым стулом, по-видимому, занимает промежуточное положение между вышеописанными подгруппами. В сравнении с подростками, имеющими нормальную консистенцию кала, подростки с неустойчивым стулом значительно реже имели нормальную частоту дефекаций и чаще жаловались на связанные с дефекациями боли в животе.

Социально-демографические характеристики, факторы образа жизни и питания подростков разных групп в основном были сопоставимыми. Тем не менее мы обнаружили, что подростки с нормальной консистенцией кала значительно чаще имеют двух родных родителей, тогда как наличие твердого стула было ассоциировано с проживанием подростка в неполной семье. Также следует отметить, что подростки с запорами в нашем исследовании реже употребляли молочные продукты, чем подростки, имеющие нормальную консистенцию кала (табл. 2).

Антропометрические характеристики подростков с разной консистенцией кала не имели значимых различий (табл. 3). Сывороточные концентрации билирубина у подростков с формами стула 1, 2 значительно превышали таковые у подростков с неоформленным стулом. Уровень инсулина, так же как расчетный показатель HOMA-IR, в группах подростков с нормальным и неоформленным стулом были существенно выше таковых в группах подростков с твердым и неустойчивым стулом. Доля подростков с ИР среди подростков с формой стула 6 была выше, чем в группах пациентов с твердым и неустойчивым стулом.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что большинство (69,1%) подростков с ожирением имеют патологическую консистенцию кала с превалированием форм, характеризующих замедленный транзит по толстой кишке. О связи ожирения с запорами свидетельствуют и другие педиатрические исследования, проведенные как среди пациентов (с ожирением или ФРК) [8–11], так и в общей популяции [12]. Обследование 20 подростков с ожирением в возрасте 13–17 лет с использованием периферической электрогастроэнтеромиографии свидетельствовало о снижении моторной активности толстой кишки как натощак, так и после стимуляции пищей, что согласуется с нашими результатами [8]. Вместе с тем в другом исследовании было показано, что среди подростков 12–15 лет пациенты с ожирением значительно чаще имели неоформленный стул и бОльшую частоту дефекаций (до 12–13 раз в неделю), чем подростки с избыточной массой тела [13]. А исследования взрослых, в том числе молодых взрослых, убедительно свидетельствуют о связи ожирения с диареей [4].

Показанная нами связь неоформленного стула с сывороточными концентрациями инсулина и ИР у подростков с ожирением может пролить свет на причину этих противоречий и обозначить истоки формирования метаболической диареи, ассоциированной с ожирением во взрослой когорте. Наиболее вероятным фактором, который может быть ответственным за как за развитие ИР, так и за нарушение моторики толстой кишки, является кишечная микробиота [14].

Результаты многих исследований подтверждают это предположение [15–17]. Дисбиоз кишечника связан с нарушением целостности плотных контактов кишечного эпителия, приводящим к повышению его проницаемости для ряда веществ, которые могут инициировать воспалительный каскад и влиять на передачу сигналов инсулина [17]. Показано, что трансплантация фекальной микробиоты от доноров с метаболическим синдромом снижает у реципиентов чувствительность к инсулину, атрансплантация микробиоты от доноров без ожирения ее повышает [18][19].

Патофизиологические механизмы влияния измененной кишечной микробиоты на транзит по толстой кишке точно не установлены. Это могут быть микробная модуляция экспрессии генов, участвующих в моторных реакциях кишечника, рН-зависимая стимуляция моторики продуктами ферментации, осмотическое действие метаболитов микробиоты и растяжение кишечника за счет увеличения выработки внутрипросветных газов (углекислого газа, водорода и метана), вызывающего рефлекторные сокращения гладких мышц.

В контексте ассоциации с ИР, вероятно, следует интерпретировать увеличение сывороточной концентрации билирубина по мере перехода от твердого к неоформленному стулу у подростков в нашем исследовании (рис. 2). Как известно, билирубин является мощным антиоксидантом и цитопротектором. В исследовании 4723 подростков в возрасте 12–17 лет низкие уровни билирубина в сыворотке были тесно связаны с повышенными уровнями инсулина и HOMA-IR [20]. В более поздних исследованиях взрослых была подтверждена протективная роль билирубина для формирования ИР и показано, что билирубин улучшает чувствительность к инсулину, выполняя функцию инсулиносенситайзера. Объяснением этого может быть его способность снижать образование активных форм кислорода и восстанавливать дисфункцию митохондрий, а также уменьшать стресс эндоплазматического ретикулума в печени, подавлять макрофагальную инфильтрацию жировой ткани, регулировать метаболизм холестерина и уровни PPAR- γ и усиливать путь передачи сигналов инсулина [21].

Особенности диеты и образа жизни могут быть важными факторами, опосредующими связь между ожирением и ФРК у подростков. В нашем исследовании значимая связь с консистенцией кала была установлена только для употребления молочных продуктов. Подростки, реже употреблявшие молочные продукты, чаще имели тип стула 1 или 2. Это согласуется с результатами проведенного в Австралии популяционного исследования, согласно которым умеренное употребление молочных продуктов было связано с меньшей вероятностью запора [22]. Вероятно, это объясняется тем, что мы, как и авторы вышеупомянутого исследования взрослых, рассматривали молочные продукты как единую группу, включавшую как неферментированные, так и ферментированные молочные продукты. Употребление последних ассоциировалось с нормальной работой кишечника у подростков в предшествующих исследованиях [23].

Из рассматриваемого нами в этой работе спектра социально-демографических характеристик значимую связь с консистенцией кала показало проживание подростка в полной семье с родными родителями, которое оказало протективную роль для формирования патологических форм стула. С другой стороны, твердый стул был в большей степени свойственен подросткам из неполных семей. Вероятно, эти ассоциации реализуются через особенности диеты. Предположительно, подростки из неполных семей могут иметь менее здоровый рацион, что может влиять на функцию кишечника.

К ограничениям нашего исследования относится его поперечный дизайн, не позволяющий судить о причинно-следственных взаимоотношениях выявленных ассоциаций. Использование для оценки транзита по толстой кишке суррогатного маркера также следует отнести к важным ограничениям, несмотря на то, что БШФС продемонстрировала хорошую корреляцию со временем толстокишечного транзита не только у взрослых, но и у детей [24][25]. Еще одним ограничением является то, что для категоризации форм стула мы использовали самоотчеты. Известно, что подростки данного возраста при использовании БШФС хорошо характеризуют более жидкие формы, тогда как характеристика твердого и нормального стула может быть менее достоверной [26].

Данное исследование было пилотным, и его результаты свидетельствуют о том, что изучение микробиоты кишечника с использованием современных молекулярно-генетических технологий является наиболее перспективным направлением в раскрытии механизмов формирования ФРК у пациентов с ожирением. Наиболее значимые результаты могут быть получены при проведении таких исследований в подростковой когорте, до формирования свойственных ожирению жестких коморбидных ассоциаций.

Большинство подростков с ожирением, не предъявляющих активных абдоминальных жалоб, имеют признаки нарушения транзита по толстой кишке, что требует направленного диагностического поиска со стороны врача. Замедленный транзит кишечного содержимого встречается наиболее часто и в значительной мере связан с характеристиками питания. Это обосновывает важность диетической коррекции запоров у подростков с ожирением, разработанной с учетом существующих рекомендаций. Наличие неоформленного стула ассоциировано с инсулинорезистентностью. Данная ассоциация требует продолжения исследований, направленных на изучение кишечной микробиоты как наиболее вероятного причинного фактора. Их результаты могут послужить основой для разработки пробиотических добавок, профилактирующих развитие обеих групп нарушений в молодом возрасте.

Источники финансирования. Статья подготовлена в рамках выполнения государственной бюджетной темы НИР ФГБНУ НЦ  ПЗСРЧ «Ключевые закономерности и механизмы формирования нарушений здоровья детей и подростков как основа персонализированного подхода к диагностике, лечению и профилактике в современной педиатрии», регистрационный номер: 121022500178-3.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Рычкова Л.В. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение в рукопись существенной правки; Погодина А.В. — разработка дизайна исследования, анализ данных и интерпретация результатов, написание статьи; Романица А.И. — получение данных, внесение в рукопись существенной правки; Савелькаева М.В. — существенный вклад в дизайн исследования, получение данных, внесение в рукопись существенной правки. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.