Роль витамина D в здоровье костей хорошо известна, поскольку дефицит витамина D является причиной большинства случаев рахита и остеомаляции, а также ускоряет потерю костной массы и развитие остеопороза у пожилых людей. Доклинические данные свидетельствуют о том, что недостаточность витамина D может иметь внескелетные эффекты и предрасполагать ко многим заболеваниям [1].

Витамин D синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетовых лучей солнца, также его получают из пищи, особенно жирной рыбы. Для активации он проходит два гидроксилирования: первое — в печени, до 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), второе — в почках, до 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D). Активная форма витамина D, кальцитриол (1,25(OH)2D), является по всем своим характеристикам стероидным гормоном. Кальцитриол может проникать в клетку, связываться с рецептором к витамину D (VDR), а затем со специфическими регуляторными участками генома. Производство 1,25(OH)2D стимулируется паратиреоидным гормоном (ПТГ), подавляется кальцием и фактором роста фибробластов 23 (FGF23) [2].

Экстраренальный синтез 1,25(OH)2D происходит под влиянием цитокинов и важен для паракринной регуляции различных процессов в организме. Биохимические и генетические данные ясно демонстрируют, что эндокринная система витамина D может регулировать порядка 300 генов в организме, при этом в основном гены, не связанные с кальциевым или костным гомеостазом, а участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток, влияющих на функции иммунной, мышечной, сердечно-сосудистой и других систем [3]. В то же время на метаболизм витамина D оказывают влияние многие гормональные факторы, что может иметь патогенетическое значение в развитии как самих этих заболеваний, так и осложнений [4].

Цель данного исследования — изучить статус витамина D и параметры кальций-фосфорного обмена у пациентов с эндокринными заболеваниями.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. Сентябрь–октябрь 2014 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

В исследование включены пациенты, которым определялись 25(ОН)D и ПТГ по данным лабораторной системы учреждения в сентябре и октябре 2014 г. (n=365). Пациенты были разделены по группам исследования, согласно критериям включения и исключения.

Популяция 1.

Критерии включения: сахарный диабет 2 типа.

Критерии исключения: первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ), болезнь Иценко–Кушинга, акромегалия.

Популяция 2.

Критерии включения: ПГПТ.

Критерии исключения: сахарный диабет 2 типа, болезнь Иценко–Кушинга, акромегалия.

Популяция 3.

Критерии включения: болезнь Иценко–Кушинга.

Критерии исключения: сахарный диабет 2 типа, ПГПТ, акромегалия.

Популяция 4.

Критерии включения: акромегалия.

Критерии исключения: сахарный диабет 2 типа, ПГПТ, болезнь Иценко–Кушинга.

Популяция 5: практически здоровые пациенты (контроль).

Критерии исключения: акромегалия, сахарный диабет 2 типа, ПГПТ, болезнь Иценко–Кушинга.

Критерии исключения, общие для всех популяций: 1) уровень креатинина крови более 100 мкмоль/л; 2) скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2; 3) прием препаратов активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол, парикальцитол) в течение 1 мес до взятия анализа крови; 4) применение препаратов лечения остеопороза (стронция ранелат, деносумаб, золедроновая кислота, ибандроновая кислота, алендроновая кислота).

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Формирование выборки проводилось сплошным методом.

Дизайн исследования

Одноцентровое поперечное наблюдательное сравнительное нерандомизированное исследование.

Методы

Клинические данные пациентов, критерии включения и исключения были проанализированы из электронной истории болезни и выписных эпикризов. Лабораторное исследование проводилось следующими методами: общий 25(OH)D — иммунохемилюминесцентный метод, участвующий в программе внешнего контроля качества определения DEQAS (Liason DiaSorin, Франция), ПТГ, остеокальцин, С-терминальный телопептид коллагена 1 типа — иммуноэлектрохемилюминесцентный метод (ELECSYS Roche, Франция), общий кальций, ионизированный кальций, креатинин, фосфор — на автоматическом биохимическом анализаторе (ARCHITECT c8000 Abbott, США) с помощью коммерческих наборов.

Статистический анализ

Обработка данных проводилась с помощью применения пакета программ Statistica v.13 (Statsoft, США). Для представления данных использовались медиана (Me), а также 1-й и 3-й квартили (Q1; Q3). Для оценки корреляции между параметрами использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления различий 2 групп по количественным признакам применялся U-критерий Манна–Уитни, по качественным — двусторонний критерий Фишера. Уровень статистической значимости принимался за p<0,05.

Этическая экспертиза

Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, протокол №22 от 27.10.2021.

Характеристика включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1. Не было получено различий между группами по половому составу (р>0,05).

Статус витамина D у пациентов с эндокринными заболеваниями и группы контроля

По данным исследования, в группе контроля медиана уровня общего 25(OH)D в сыворотке крови составила 18,8 нг/мл. У пациентов с эндокринными заболеваниями уровни 25(OH)D были статистически значимо ниже, чем в группе контроля (рис. 1) — для всех попарных сравнений с учетом поправки Бонферрони р<0,05.

Частота выраженного дефицита (0–9,9 нг/мл), дефицита (10–19,9 нг/мл), недостаточности (20–29,9 нг/мл) и адекватных уровней 25(OH)D (30–100 нг/мл) сыворотки крови у пациентов с акромегалией, болезнью Иценко–Кушинга, первичным гиперпаратиреозом, сахарным диабетом 2 типа и группы контроля представлена на рисунке 2.

Состояние кальций-фосфорного обмена в группе контроля

У пациентов из группы контроля отмечено повышение концентрации ПТГ у 29,8% (42/141) пациентов, что отражает декомпенсацию кальций-фосфорного обмена с развитием вторичного гиперпаратиреоза. Корреляционный анализ по Спирмену показал наличие обратной зависимости 25(OH)D vs ПТГ (r=-0,31; р=0,0002), а также для 25(OH)D vs фосфор (r=-0,34; р=0,02), и прямую зависимость для 25(OH)D vs С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (СТХ) (r=0,51; р=0,03).

Состояние кальций-фосфорного обмена в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа

У 18,2% (6/33) пациентов с сахарным диабетом 2 типа выявлено повышение концентрации ПТГ. При сравнении с группой контроля частота повышения ПТГ статистически значимо не отличалась (р>0,05). При этом корреляционный анализ по Спирмену показал наличие обратной зависимости 25(OH)D vs ПТГ (r=-0,60; р=0,0002), а также прямую зависимость для 25(OH)D vs остеокальцин (r=0,37; р=0,04).

Состояние кальций-фосфорного обмена в группе пациентов с первичным гиперпаратиреозом

У пациентов с ПГПТ в 100% случаев отмечено повышение уровня ПТГ, что являлось определяющим в постановке диагноза. При проведении корреляционного анализа по Спирмену показано отсутствие каких-либо зависимостей для 25(OH)D относительно изучавшихся маркеров. Тогда как ПТГ был связан отрицательной зависимостью по отношению к уровню фосфора крови (r=-0,64; р=0,02) и положительной по отношению к уровню общего кальция крови (r=0,48; р=0,03) и СТХ (r=0,66, р=0,02).

Состояние кальций-фосфорного обмена в группе пациентов с болезнью Иценко–Кушинга

При болезни Иценко–Кушинга вторичный гиперпаратиреоз выявлен у 23,5% (16/68). При сравнении с группой контроля частота повышения ПТГ статистически значимо не отличалась (р>0,05). При этом корреляционный анализ по Спирмену показал наличие обратной зависимости 25(OH)D vs ПТГ (r=-0,31; р=0,01) и ПТГ vs фосфор (r=-0,30; р=0,049).

В активной фазе болезни, при наличии высоких концентраций кортизола в крови, пациенты отличались еще более низкими уровнями 25(OH)D — 13,5 [ 9,57; 17,5] vs 20,2 [ 11,5; 26,1] нг/мл (р=0,004) и сравнительно более высокими уровнями общего кальция крови — 2,39 [ 2,32; 2,44] vs 2,3 [ 2,24; 2,4] ммоль/л (р=0,008).

Состояние кальций-фосфорного обмена в группе пациентов с акромегалией

У пациентов с акромегалией вторичный гиперпаратиреоз встречался в 9% (2/22) случаев. При сравнении с группой контроля частота повышения ПТГ статистически значимо не отличалась (р>0,05). При проведении корреляционного анализа по Спирмену показано наличие обратной зависимости 25(OH)D vs ПТГ (r=-0,49; р=0,02), без выявления других взаимосвязей 25(OH)D или ПТГ с другими параметрами.

Репрезентативность выборок

Репрезентативность выборки пациентов с болезнью Иценко–Кушинга является несколько ограниченной, что определяется уменьшенной долей пациентов, имеющих активную стадию заболевания. Также в исследовании не проводился анализ множественных лекарственных факторов, помимо препаратов витамина D, которые потенциально могут приводить к нарушению всасывания/метаболизма витамина D.

Сопоставление с другими публикациями

Диагностика дефицита витамина D, согласно действующим национальным, а также международным клиническим рекомендациям, основана на определении уровня 25(ОН)D в сыворотке крови, и адекватными принято считать уровни 25(ОН)D ≥30 нг/мл; уровень 25(ОН)D в сыворотке крови <20 нг/мл расценивается как дефицит витамина D, диапазон 20–29 нг/мл трактуется как недостаточная обеспеченность организма витамином [1, 2]. В РФ проведен ряд исследований, результаты которых согласуются с мировыми данными и подтверждают повсеместную распространенность низких уровней витамина D среди населения страны, которые встречаются с частотой от 56 до 100% [3]. В связи с этим 90% распространенность дефицита и недостаточности у практически здоровых лиц в нашем исследовании с медианой 25(OH)D 18,8 нг/мл даже в период отсутствия неблагоприятного сезонного влияния дефицита инсоляции не является удивительной.

Среди практически здоровых лиц выявлена высокая частота вторичного гиперпаратиреоза — 30%, что является лабораторным подтверждением декомпенсации кальций-фосфорного обмена на фоне дефицита витамина D, что также доказывается наличием отрицательной корреляции между 25(OH)D и ПТГ. В генезе вторичного гиперпаратиреоза участвует в том числе кальций [4][5]. Низкий уровень потребления кальция с пищей требуется для поддержания кальций-фосфорного обмена, более интенсивной активации витамина D в почках под действием ПТГ, а также стимуляции остеокластов по резорбции костной ткани и, таким образом, мобилизации кальция для общей циркуляции. Влияние низких уровней 25(OH)D на костный метаболизм подтверждается наличием высокой степени корреляции витамина D и уровней СТХ, основного показателя интенсивности процессов резорбции, опосредованных функцией остеокластов [6]. В данном исследовании мы не оценивали количество потребляемого кальция, что несколько ограничивает интерпретацию данных о том, в каком проценте случаев ведущим фактором является именно низкий уровень витамина D.

Сахарный диабет 2 типа характеризуется нарушением функции β-клеток поджелудочной железы, инсулинорезистентностью, высокой частотой ожирения и системным воспалением, и есть данные, что витамин D модулирует эти механизмы [7]. Описана потенциальная роль аномального статуса витамина D в нарушении углеводного обмена. В исследованиях на животных и людях было продемонстрировано, что дефицит витамина D пагубно влияет на синтез и секрецию инсулина [8]. В настоящем исследовании мы получили статистически значимо более низкие уровни витамина D в крови относительно практически здоровой популяции — медиана 14,8 нг/мл у лиц с наличием сахарного диабета 2 типа. При этом декомпенсация кальций-фосфорного обмена в виде вторичного гиперпаратиреоза отмечалась у 18,2%, что статистически не отличалось от частоты этого нарушения в группе контроля. Характерная обратная зависимость 25(OH)D и ПТГ была более выражена, чем в группе контроля (r=-0,60 vs r=-0,31). Эти данные по высокой распространенности дефицита витамина D у лиц с сахарным диабетом 2 типа подтверждают данные проведенных ранее исследований [9], что может быть следствием высокой частоты ожирения у пациентов данной группы, что обуславливает снижение уровня витамина D как вследствие объемного разведения (количество циркулирующей крови увеличено у лиц с ожирением), так и частичной секвестрации витамина D в адипоцитах [10][11]. Коррекция же уровня витамина D у лиц с сахарным диабетом 2  типа подтверждает положительный эффект витамина D на углеводный обмен и уменьшение системного/сосудистого воспаления [12].

ПГПТ и дефицит витамина D — частые состояния из-за широкого внедрения лабораторного тестирования на паратгормон, кальций и 25(ОН)D. Многие исследования демонстрируют высокую распространенность дефицита витамина D при ПГПТ, что также продемонстрировано и в настоящей работе. Медиана уровня 25(OH)D в крови при ПГПТ была значимо ниже таковой у группы контроля (15,9 vs 18,8 нг/мл). Предполагается, что более низкие уровни витамина D при ПГПТ возникают из-за ускоренного превращения 25-гидроксивитамина D в кальцитриол или в неактивные 24-гидроксилированные соединения [13][14]. Витамин D при ПГПТ также участвует во многих патофизиологических процессах при этом заболевании, таких как метаболизм липидов и глюкозы, прогрессирование костных и кардиометаболических осложнений [13]. В связи с чем многими профессиональными сообществами включена в клинические рекомендации по гиперпаратиреозу рекомендация по необходимости восполнения дефицита витамина D [15]. Несколько эпидемиологических исследований подтвердили, что нативный витамин D (холекальциферол) хорошо переносится и безопасен для лиц с дефицитом витамина D при ПГПТ. Коррекция дефицита снижает гиперпаратгормонемию, не оказывает симптоматического воздействия на кальциурию и, что особенно важно, улучшает костный и функциональный статус пациентов [14].

Болезнь Иценко–Кушинга является одним из вариантов эндогенного гиперкортицизма вследствие гиперпродукции адренокортикотропного гормона аденомой гипофиза, кортикотропиномой. Данные ранних работ, посвященных влиянию избытка глюкокортикоидов на метаболизм витамина D, весьма противоречивы, что обусловлено высокой гетерогенностью исследуемых групп. В 1986 г. Kugai и соавт. показали, что среди лиц с синдромом Иценко–Кушинга и выраженной остеопенией наблюдались более высокие значения концентрации 1,25(OH)2D в сравнении с пациентами без остеопении и группой контроля; это было объяснено повышенной кальциурией, которая вызывала повышение ПТГ и, соответственно, синтез 1,25(OH)2D [16]. Дефицит витамина D часто выявляется при состояниях гиперкортицизма, причинами чего могут служить ожирение, а также нарушения метаболизма витамина в сторону катаболических реакций, развивающиеся на фоне избытка глюкокортикоидов. Так, в экспериментальных работах дексаметазон повышал почечную экспрессию 24-гидроксилазы, а при назначении преднизолона ингибируется активность 25-гидроксилазы [17, 18]. В нашей работе также подтверждаются более низкие уровни витамина D у пациентов с болезнью Иценко–Кушинга, чем у практически здоровых лиц — 14,6 vs 18,8 нг/мл (p<0,05) с декомпенсацией кальций-фосфорного обмена в сторону вторичного гиперпаратиреоза у практически четверти пациентов, что было сопоставимо с данными группы контроля (p>0,05). Так же, как и у группы контроля, выявлена отрицательная обратная связь уровня витамина D с уровнем ПТГ (r=-0,30). Отличия в активной фазе заболевания подтверждают роль глюкокортикоидов в реализации дефицита витамина D у пациентов с болезнью Иценко–Кушинга.

Опубликованные результаты экспериментальных работ указывают на то, что гормон роста, стойко повышенный при акромегалии, способен стимулировать выработку 1,25(OH)2D. При введении крысам гормона роста в течение 10 дней наблюдались значимое повышение почечной конверсии 25(OH)D в 1,25(OH)2D и снижение конверсии в 24,25(OH)2D [16][19]. Показано значимое повышение концентрации 1,25(OH)2D у здоровых мужчин при терапии фармакологическими дозами гормона роста и в исследованиях у пациентов с акромегалией гипофизарного генеза. Кроме того, несколькими коллективами исследователей было показано, что инсулиноподобный фактор роста 1 типа (ИФР-1) напрямую стимулирует продукцию 1,25(OH)2D почечными клетками, независимо от гормона роста, и повышает концентрацию циркулирующего 1,25(OH)2D3 [20][21]. Таким образом, предполагается, что повышение концентрации 1,25(OH)2D при акромегалии имеет ПТГ-независимый характер и наиболее вероятно обусловлено активацией 1α-гидроксилазы, опосредованной высокими уровнями ИФР-1.

В нашей работе все пациенты исследования были в активной фазе заболевания с повышенными уровнями ИФР-1. Медиана уровней 25(OH)D была значимо ниже, чем в группе контроля, — 14,9 vs 18,8 нг/мл, а вторичный гиперпаратиреоз встречался в 9% случаев, что статистически не отличалось от частоты в группе контроля. Обратная зависимость 25(OH)D и ПТГ также выявлялась с хорошими показателями наклона кривой (r=-0,49; р=0,02), но данных за повышенную активацию витамина D в 1,25(OH)2D в виде повышенного уровня кальция крови не получено.

Ограничения исследования

Основным ограничением исследования является его ретроспективный дизайн.

1. Выявлена высокая распространенность дефицита и недостатка витамина D в группе практически здоровых пациентов в период отсутствия неблагоприятного сезонного влияния дефицита инсоляции.

2. Наличие хронических эндокринных заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, ПГПТ, болезнь Иценко–Кушинга, акромегалия, связано со значимо более низкими уровнями витамина D в крови.

Данные проведенного исследования подтверждают высокую распространенность дефицита и недостаточности витамина D в общей популяции. При эндокринных заболеваниях, таких как сахарный диабет 2 типа, первичный гиперпаратиреоз, болезнь Иценко–Кушинга и акромегалия, выявлена еще большая распространенность низких уровней витамина D, что обуславливает необходимость целенаправленного скрининга и при необходимости диетической коррекции и лечебно-профилактических вмешательств. Витамин D3 выпускается в различных формах (водный и масляный раствор, капсулы, таблетки) и дозировках.

Представителем нативного витамина D в виде масляного раствора является Детримакс® Актив, содержащий в 1 капле 500 МЕ холекальциферола. Детримакс® Актив обладает удобным помповым дозирующим устройством, позволяющим точно и быстро отмерить необходимую дозу витамина D. При дозировании нет необходимости переворачивать флакон с препаратом, что снижает возможность его проливания. Помпа-дозатор делает невозможным случайное увеличение дозы, что является существенной проблемой других препаратов, имеющих стандартную пластиковую капельницу. Детримакс® также представлен таблетированными формами, содержащими 1000 МЕ и 2000 МЕ витамина D3 в одной таблетке. Таблетки имеют разделительные риски и удобны в применении.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.