В последние десятилетия все большее внимание сосредоточено на проблеме ожирения ввиду прогрессирующей распространенности данного заболевания как среди взрослых, так и среди детского населения. По данным ВОЗ, почти четверть взрослого населения России на 2016 г. страдала ожирением [1]. Вследствие увеличения риска сопутствующих ожирению заболеваний, а также влияния на качество и продолжительность жизни данное заболевание требует эффективных стратегий лечения. Как известно, при морбидном ожирении эффективность консервативной терапии не превышает 5–10% [2].

Поэтому для пациентов с высокими степенями ожирения, особенно в сочетании с серьезными сопутствующими заболеваниями (такими как сахарный диабет 2 типа, атерогенная дислипидемия, синдром обструктивного апноэ сна и др.), при неэффективности консервативной терапии методом выбора является бариатрическая хирургия. Ее основная задача — посредством значительного снижения массы тела воздействовать на течение коморбидных ожирению заболеваний, а также улучшить качество жизни больных. В последние десятилетия во всем мире прослеживается тенденция как к увеличению количества выполняемых операций, так и к расширению числа стран, где бариатрическая хирургия получает все более широкое распространение.

При морбидном ожирении бариатрическая хирургия имеет доказанную эффективность и преимущества перед консервативными методами лечения [3]. Параллельно с этим в связи с расширением показаний к бариатрической хирургии и ростом числа проводимых вмешательств по поводу ожирения закономерно увеличивается число публикаций о периоперационных, послеоперационных и поздних осложнениях, в частности постбариатрических гипогликемиях, которые возникают у 25–30% прооперированных при некоторых видах операций [4][5] и могут быть причиной развития жизнеугрожающих ситуаций, ассоциированных с нейрогликопеническими состояниями (травмы, автомобильные аварии, снижение работоспособности), и инвалидизации пациентов [6]. Риск, ассоциированный с гипогликемиями, определяет острую необходимость в получении более точных сведений об истинной частоте этого осложнения.

В данном обзоре представлена информация о частоте развития в зависимости от вида бариатрической операции, патогенетических механизмах, критериях диагностики, методах лечения данного осложнения.

Для сбора информации были использованы полнотекстовые и реферативно-библиографические базы данных: PubMed, научные электронные библиотеки eLIBRARY.RU и cyberleninka.ru, анализ литературы проводился за последние 20 лет. Сайты издательств Springer и Elsevier использовались для доступа к полному тексту статей. Поиск источников первичной информации осуществлялся по следующим ключевым словам (в англоязычных базах данных — с соответствующим переводом): постбариатрические гипогликемии, инкретины, патогенез ожирения, гипогликемия после гастрошунтирования, бариатрическая хирургия, ГПП-1 и ГИП, секреция инсулина, рецепторы к инсулину, механизм гипогликемии, суточное мониторирование гликемии, гиперинсулинемическая гипогликемия, демпинг-синдром, лечение гипогликемии, диагностика гипогликемии. Для повышения специфичности и чувствительности поиска использовались логические операторы (AND OR) и фильтры: типы статей — книги, клинические и оригинальные исследования, клинические случаи, систематические обзоры, метаанализы.

Прогнозировать эффективность и безопасность любой бариатрической операции можно лишь при тщательном предоперационном отборе кандидатов мультидисциплинарной командой специалистов (включая эндокринолога, бариатрического хирурга, терапевта, кардиолога, психиатра и др.) в соответствии с установленными показаниями и противопоказаниями, руководствуясь при этом критериями Международной федерации хирургии ожирения и метаболических нарушений (IFSO) [7], Европейскими междисциплинарными рекомендациями по метаболической и бариатрической хирургии [8], Российскими клиническими рекомендациями по лечению ожирения у взрослых [9, 10].

Выбор хирургической операции зависит от индекса массы тела (ИМТ), сопутствующих метаболических нарушений и заболеваний, характера нарушений пищевого поведения и т.д. Большинство исследователей склоняются к выводу, что это — совместное решение пациента и хирурга [8–9][11].

В зависимости от их влияния на анатомию желудочно-кишечного тракта все бариатрические операции можно разделить на следующие группы: рестриктивные и комбинированные (рестриктивные и шунтирующие).

Рестриктивные (гастроограничительные) операции направлены на уменьшение размеров желудка. Среди них в настоящее время наиболее широко применяются две: рукавная резекция желудка (sleeve gastrectomy, от англ. sleeve — рукав), при которой происходит его вертикальное прошивание от препилорического отдела к углу Гиса сшивающими аппаратами, в результате чего желудок приобретает форму трубки, или рукава (отсюда и название), емкостью около 100 мл, при этом большая часть желудка отсекается, и регулируемое бандажирование желудка, при котором на область кардии надевается специальная силиконовая манжета (бандаж), разделяющая желудок на меньшую и большую части, подкожно выводится порт, соединенный катетером с манжетой, что позволяет регулировать диаметр бандажа посредством введения в порт физраствора и тем самым влиять на объем съедаемой пациентом пищи.

В основе механизма действия рестриктивных бариатрических операций лежит уменьшение объема желудка и, соответственно, потребления нутриентов; низкокалорийный рацион больных в раннем послеоперационном периоде; уменьшение жировой массы, в т.ч. висцеральной, что способствует снижению инсулинорезистентности; в случае продольной резекции желудка — удаление грелин-продуцирующей зоны фундального отдела желудка, что способствует подавлению чувства голода и уменьшению аппетита; повышение уровня глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) из-за ускоренной эвакуации пищи и раннего влияния химуса на L-клетки подвздошной кишки.

Комбинированные операции сочетают в себе рестриктивный и шунтирующий компоненты. Механизм их действия направлен на уменьшение объема потребляемой пищи за счет уменьшения объема желудка (рестриктивный компонент) и шунтирование различных отделов тонкой кишки, что снижает абсорбцию пищи. Классические варианты комбинированных операций — гастрошунтирование (ГШ, Roux-en-Y gastric bypass, и Mini-Gastric Bypass) и билиопанкреатическое шунтирование (БПШ, Biliopancreatic Diversion). При ГШ из транзита пищи выключаются большая часть желудка, двенадцатиперстная и начальный отдел тонкой кишки, при БПШ — удаляется большая часть желудка, а двенадцатиперстная и практически вся тощая кишка выключаются из пассажа пищи.

В дополнение к описанным выше рестриктивным механизмам при комбинированных операциях имеют место следующие: во-первых, мальабсорбция жиров и углеводов, больше выраженная при БПШ; во-вторых, исключение двенадцатиперстной и начальных отделов тонкой кишки из контакта с пищевой массой способствует ингибированию антиинкретинов (возможные кандидаты — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагон), которые высвобождаются в проксимальной части тонкой кишки в ответ на поступление в нее химуса и противодействуют продукции или действию инсулина; в-третьих, ускоренное поступление пищи в дистальную часть тонкой кишки способствует быстрому высвобождению из L-клеток подвздошной кишки ГПП-1, обладающего глюкозозависимым инсулинотропным действием, что способствует так называемому «инкретиновому эффекту» и его наиболее яркой клинической манифестации — демпинг-синдрому; в-четвертых, ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона и ускоряет насыщение за счет воздействия на соответствующие центры мозга; в-пятых, происходят изменения в кишечной микрофлоре, увеличивается содержание желчных кислот и ускоряется их попадание в дистальные отделы тонкой кишки; кроме того, при БПШ происходит селективное уменьшение эктопического отложения липидов в скелетных мышцах и печени, обеспечивающее улучшение чувствительности к инсулину.

Первые публикации о возникновении гипогликемического синдрома после бариатрических операций относятся к 2005 г., когда Service G. и соавт. впервые описали неопухолевый панкреатогенный гипогликемический синдром (NIPHS): эпизоды гипогликемии у 6 пациентов после гастрошунтирования по Ру по поводу морбидного ожирения. У каждого пациента была подтверждена постпрандиальная (спустя 1–4 ч после приема пищи) гиперинсулинемическая гипогликемия (снижение гликемии менее 3 ммоль/л при уровне инсулина не менее 18 пмоль/л) [12]. В это же время другие авторы — Patti  M. с коллегами тоже описывают в своей статье развитие тяжелой постпрандиальной гипогликемии у трех пациентов после ГШ. Из-за неэффективности медикаментозной терапии врачи прибегли к хирургическому лечению с положительным эффектом: у одного пациента к полной панкреатэктомии (операция Уиппла), у другого — к субтотальной (85%) панкреатэктомии и у третьего — к дистальной резекции поджелудочной железы. По данным гистологического исследования послеоперационного материала всех 3 пациентов выявлены диффузная гиперплазия островковых клеток и незидиобластоз [13]. В дальнейшем по мере увеличения числа проведенных бариатрических операций и, соответственно, числа наблюдений растет и число публикаций с описанием клинических случаев и анализом причин постбариатрических гипогликемий, в том числе о роли гиперсекреции инкретинов в механизме развития данного осложнения [14]. С годами данное направление исследований развивалось, описывались различные методы диагностики, в том числе тесты с 72-часовым голоданием, со смешанной пищей [15], применение перорального глюкозотолерантного теста [16], артериальная стимуляция кальцием с определением инсулина в пробах крови из печеночной вены [17], непрерывный мониторинг глюкозы [18]. В 2008 г. Kellogg T.A. с коллегами поделились опытом лечения постпрандиальной гипогликемии у пациентов после формирования желудочного анастомоза по Ру с помощью низкоуглеводной диеты с положительным эффектом [15]. Впервые национальное когортное исследование частоты гипогликемии после гастрошунтирования (с 1986 по 2006 гг.) описано в 2010 г. в Швеции [19]. Позже в зарубежной литературе стали появляться статьи об опыте применения лекарственных препаратов для лечения постбариатрических гипогликемий, первым из таких препаратов стала α-глюкозидаза [20].

В Университете Миннесоты с июля 1964 г. по апрель 2006 г. было выполнено 3082 операции шунтирования желудка. В ходе клинического наблюдения Kellogg T.A. и его коллеги у 14 из этих пациентов отметили эпизоды постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии. По результатам теста со смешанной пищей постпрандиальная гипогликемия (снижение менее 2,8 ммоль/л) зафиксирована у 12 пациентов, т.е. распространенность этого осложнения составила 0,39% [15].

В 2010 г. в Швеции было проведено национальное когортное исследование на основе национальных медицинских регистров, включившее 5040 пациентов после ГШ, согласно которому, частота постпрандиальной гипогликемии составила 0,2% (в контрольной группе 0,04%). Не было повышенного риска гипогликемии после вертикальной гастропластики или бандажирования желудка по сравнению с контрольной группой [19].

В 2014 г. проведено крупное когортное исследование (275 618 пациентов), в которое вошли пациенты, перенесшие ГШ (n=145 582), лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка (n=100 106) и продольную резекцию желудка (n=29 930). Авторы исследования сообщили о 0,1% (n=82) гипогликемий после ГШ, 0,01% (n=15) — бандажирования желудка и 0,02% (n=7) — продольной резекции желудка. Частота гипогликемии рассчитывалась как соотношение общего количества случаев гипогликемии, о которых сообщали сами пациенты, перенесшие бариатрическую процедуру, к общему количеству выполненных конкретных бариатрических процедур [21].

Частота гипогликемии варьирует в зависимости от типа проведенной бариатрической операции. Abrahamsson N. с коллегами провели исследование гликемического профиля с помощью непрерывного суточного мониторирования глюкозы у пациентов, перенесших ГШ и БПШ. Пациенты после ГШ 2,9% времени имели гликемию <3,3 ммоль/л, а также большую вариацию гликемической кривой в течение суток, а в группе после БПШ 5,9% времени <3,3 ммоль/л с небольшой вариацией кривой. Из 72 эпизодов гипогликемии, зарегистрированных за 3 сут, 70 (97%) были постпрандиальными, и только около одной пятой в обеих группах сопровождались клинической симптоматикой [18].

В 2019 г. Brix J.M. представил данные 2-летнего проспективного исследования 281 пациента после бариатрических операций по поводу морбидного ожирения, которым проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) для диагностики гипогликемии (критерием выбран уровень глюкозы менее 2,8 ммоль/л в ходе ПГТТ). В целом гипогликемия наблюдалась у 72 (25,6%) из 281 пациента. Среди них 32,6% (n=57 из 175) пациентов перенесли лапароскопическое шунтирование желудка по Ру, 22,6% (n=14 из 62 операций у 44 пациентов) — рукавную гастрэктомию и 2,3% (n=1 из 44) — бандажирование желудка [4].

Частота гипогликемий в группах пациентов в зависимости от вида оперативного лечения представлена в таблице 1.

Недостатками практически всех вышеперечисленных исследований является оценка частоты гипогликемий, основанная на результатах опроса пациентов, т.е. гипогликемии фиксировались только у тех пациентов, которые при плохом самочувствии определяли уровень глюкозы крови после еды. Очевидно, что истинная частота постпрандиальных гипогликемических состояний гораздо выше.

Факторами риска развития постпрандиальной гипогликемии у бариатрических пациентов могут быть: более низкий ИМТ до операции, отсутствие нарушений углеводного обмена до операции (т.е. достаточные функциональные резервы и достаточно большое количество β-клеток).

Вариабельность распространенности гипогликемий среди пациентов, перенесших бариатрическую операцию, можно объяснить различием подходов к диагностике и выявлению данного осложнения, надира гликемии как диагностического критерия.

Гомеостаз глюкозы в организме — результат взаимодействия сложной системы, включающей как классические гормоны, так и гормоны инкретинового ряда. С одной стороны — поддержание уровня гликемии в пределах физиологического диапазона обеспечивается секрецией инсулина, который, будучи единственным гормоном в организме человека, снижающим уровень глюкозы крови, способствует усилению поглощения глюкозы тканями, стимуляции гликолиза и синтеза гликогена, подавляет гликогенолиз и глюконеогенез. С другой стороны — поддержание нормогликемии обеспечивается контринсулярными гормонами (глюкагон, адреналин, кортизол, соматотропный гормон), повышающими уровень глюкозы за счет активации гликогенолиза и глюконеогенеза [24]. Поджелудочная железа играет ключевую роль в метаболизме глюкозы: ее α-клетки секретируют глюкагон; β-клетки — инсулин, амилин, С-пептид; γ-клетки — полипептид поджелудочной железы; δ-клетки — соматостатин и ε-клетки — грелин [25].

Кроме поджелудочной железы, другие органы/ткани также участвуют в обмене глюкозы: центральная нервная система, печень, кишечник (синтез ГПП-1 и ГИП), а также жировая и мышечная ткань.

В норме постпрандиальное повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови зависит от скорости эвакуации пищи из желудка, а также от захвата глюкозы печенью и тканями. У пациентов после некоторых типов бариатрических операций продвижение пищевого комка из желудка в кишечник ускоряется, что приводит к более высокому уровню постпрандиальной гликемии и в дальнейшем — к резкому ее снижению вследствие увеличения захвата тканями по причине преодоления инсулинорезистентности [6].

Механизмы развития постбариатрических гипогликемий многофакторны и не до конца изучены. На рисунке 1 можно увидеть известные на настоящий момент механизмы их развития.

Инсулинозависимые механизмы

Гипертрофия/гиперплазия β-клеток.

Предполагается, что гипертрофия и гиперплазия β-клеток, которые имели место до бариатрической операции и носили компенсаторный характер для преодоления инсулинорезистентности, после бариатрической операции по мере постепенного уменьшения инсулинорезистентности способствуют гипогликемическим состояниям.

Так, в 2005 г. Service G.J. и соавт. предоставили клиническое наблюдение 6 пациентов с гипогликемическим синдромом после ГШ: после выполненной резекции поджелудочной железы, результатом которой было уменьшение симптомов гипогликемий, у 5 пациентов были выявлены гистологические признаки незидиобластоза поджелудочной железы (островково-клеточная гипертрофия и гиперплазия), у одного больного диагностирована инсулинома (с учетом анамнеза, вероятно, недиагностированная до бариатрической операции) [12]. Этой же теории придерживались и Patti M.E. и соавт. [13]. В дальнейшем ими было продемонстрировано, что ткань поджелудочной железы у пациентов после ГШ с развитием нейрогликопении была более иммунореактивна по отношению к маркерам пролиферации PCNA и Ki-67 в сравнении с контрольной группой (36,5±4,1% против 8,1±1,8%, p<0,0001), а также имела сходство с инсулиномами. Гиперинсулинемия, присутствующая при обоих состояниях, через воздействие на рецепторы инсулиноподобного фактора роста-1 способствовала пролиферации клеток поджелудочной железы [26]. Резекция поджелудочной железы, выполняемая после соответствующего дообследования по поводу гипогликемического синдрома, у некоторых постбариатрических пациентов действительно позволяла добиться снижения частоты и тяжести гипогликемий, однако в дальнейшем от данного вида лечения отказались в связи с развитием тяжелых осложнений и низкой эффективности в долгосрочной перспективе [26].

Другие же исследования не поддержали данную теорию, в частности, Meier J.J. совместно с коллегами не получили различий в отношении гиперплазии β-клеток поджелудочной железы среди пациентов после ГШ по сравнению с группой контроля — пациентами с ожирением и нормальной массой тела: у пациентов с ожирением и нормальной массой тела средний диаметр ядра β-клеток коррелировал с ИМТ (r (2)=0,79, р<0,001), у постбариатрических пациентов с гипогликемией диаметр ядра β-клеток был увеличен (р<0,001) по сравнению с таковым для ИМТ у контрольных субъектов, что, возможно, указывает на их повышенную функциональную активность, но соответствовал ИМТ до операции. Авторы пришли к выводу, что постпрандиальная гипогликемия после ГШ возникает, скорее, из-за демпинг-синдрома и увеличенной секреции инсулина [27]. Таким образом, гипертрофия и гиперплазия β-клеток поджелудочной железы не могут рассматриваться как единственные или основные причины постпрандиальных постбариатрических гипогликемий.

Влияние инкретинов.

Изменение инкретиновой секреции играет ведущую роль в генезе постбариатрических гипогликемий. Данный механизм является основным в развитии позднего демпинг-синдрома, который является наиболее частым частным случаем постбариатрической гипогликемии и встречается примерно у 10–15% пациентов после шунтирования желудка [12]. Гомеостаз глюкозы регулируется секрецией инкретиновых гормонов, таких как ГПП-1 и ГИП, секретируемые L- и К-клетками тонкого и толстого кишечников соответственно [5]. Как известно, ГПП-1 потенцирует биосинтез инсулина, стимулируя транскрипцию гена инсулина, а также экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) внутриклеточных транспортеров глюкозы — глюкокиназы и транспортера глюкозы 2 типа (GLUT2), обеспечивающих периферическую утилизацию глюкозы; стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина; оказывает положительное влияние на β-клетки, подавляя их апоптоз, стимулируя их гипертрофию и пролиферацию, повышая их дифференцировку и неогенез из эпителиальных клеток-предшественников, что сопровождается увеличением массы β-клеток; снижает секрецию глюкагона как за счет прямого воздействия на α-клетки поджелудочной железы, так и за счет увеличения синтеза соматостатина, что приводит к снижению выделения глюкозы из печени [28][29]. Влияние ГИП на островковый аппарат поджелудочной железы и другие органы исследовано в меньшей степени. Основными функциями ГИП, направленными на поджелудочную железу, являются стимуляция биосинтеза и глюкозозависимой секреции инсулина, пролиферация β-клеток и повышение их резистентности к апоптозу [28][29].

У пациентов после шунтирующих бариатрических операций из-за ускоренного прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту к дистальному отделу тонкой кишки существенно повышается секреция ГПП-1 L-клетками кишечника и, соответственно, инсулина [30].

В своем исследовании Salehi M. и Shah M. с коллегами доказали патологическую роль ГПП-1 в развитии гипогликемии после шунтирующих операций на желудке, ими было продемонстрировано, что применение антагониста рецепторов ГПП-1 (эксендина-(9–39)) устраняет постбариатрическую постпрандиальную гипогликемию даже спустя несколько лет после операции. У пациентов после ГШ был отмечен более низкий уровень глюкозы натощак, а после приема пищи из-за быстрого опорожнения желудка — чрезмерное повышение гликемии в сочетании с высокой концентрацией инсулина и ГПП-1 с последующим быстрым снижением уровня глюкозы [31][32].

Снижение клиренса инсулина.

Концентрация инсулина в крови определяется балансом между его секрецией и клиренсом, в основном печенью. В последнее время все больше данных об увеличении клиренса инсулина после бариатрических операций. В своем исследовании Ankit Shah совместно с коллегами продемонстрировали существенное повышение клиренса инсулина через 1 год после хирургической потери веса, независимо от типа хирургической процедуры, кроме того, при 10% потере веса ГШ больше повышало клиренс инсулина, нежели бандажирование [33].

Другие же исследования показали, что клиренс инсулина после бариатрических операций снижается. В исследовании Salehi M. у пациентов с развитием гипогликемии после ГШ клиренс инсулина после еды снизился на 30% по сравнению с пациентами без гликопенических симптомов, еще больше усиливая постпрандиальную гиперинсулинемию [34]. Таким образом, противоречивые данные требуют проведения дальнейших исследований в этой области.

Изменение циркуляции желчных кислот.

В последнее время желчные кислоты все чаще рассматривают с позиции регуляторов энергетического обмена, в том числе метаболизма инсулина и секреции инкретинов. Один из предполагаемых механизмов опосредован влиянием желчных кислот на рецептор TGR5 (активация TGR5-D2 пути). В своем исследовании Patti M.E. совместно с коллегами продемонстрировали, что общая концентрация желчных кислот в сыворотке крови у лиц через 2–4 года после ГШ более чем в 2 раза выше, чем у пациентов с избыточным весом или морбидным ожирением, не подвергшихся хирургическому лечению. Уровни желчных кислот имели прямую корреляцию с адипонектином в плазме, обратную корреляционную связь с концентрацией глюкозы натощак, через 2 ч после смешанной пищи [35].

Снижение массы жировой ткани.

Снижение уровня лептина тормозит воздействие инсулина на глюконеогенез в печени, подавляет транспорт глюкозы путем аутокринной регуляции, восстанавливает секрецию адипонектина (снижает инсулинорезистентность) [25].

Инсулиннезависимые механизмы

Нарушение секреции глюкагона в ответ на гипогликемию.

Высвобождение глюкагона в ответ на снижение гликемии в пределах нормального физиологического диапазона стимулирует выработку глюкозы в печени. Однако частые эпизоды гипогликемии могут привести к нарушению контррегуляторных механизмов вследствие снижения чувствительности к снижению глюкозы в сыворотке крови. Было показано, что ответная секреция глюкагона в ответ на гипогликемию на фоне введения инсулина снижена у пациентов после ГШ в сравнении с контрольной группой [36].

Следует заметить, что влияния ГИП и ГПП-1 на секрецию глюкагона противоположны: ГПП-1 ингибирует секрецию глюкагона как за счет прямого воздействия на α-клетки поджелудочной железы, так и опосредованно за счет увеличения синтеза инсулина и соматостатина [28]. Это важно, поскольку при сахарном диабете 2 типа секреция глюкагона увеличена, а супрессивное влияние гипергликемии на его секрецию ослаблено. Данные о влиянии ГИП на секрецию глюкагона неоднозначны: ряд авторов свидетельствуют о его стимулирующем действии на секрецию глюкагона [28][37], другие — об отсутствии такого эффекта [38].

Американская диабетическая ассоциация (ADA) определила, что гипогликемией для больных сахарным диабетом считается снижение уровня глюкозы ≤3,9 ммоль/л (≤70 мг/дл). Существует 3 уровня снижения гликемии [39] (табл. 2).

У пациентов без сахарного диабета гипогликемия в настоящее время определяется как снижение уровня глюкозы менее 54 мг/дл (менее 3,0 ммоль/л) [40][41]. Основными диагностическими критериями гипогликемического синдрома является триада Уиппла: клинические проявления гликопении, низкая концентрация глюкозы и купирование симптомов после введения глюкозы. Симптомы гипогликемии можно разделить на вегетативные (сердцебиение, головокружение, потливость, беспокойство, тремор, голод) и нейрогликопенические (потеря, спутанность сознания, помутнение зрения, снижение концентрации, судороги). Вегетативные симптомы обычно возникают, когда уровень глюкозы ниже 3,3 ммоль/л, а нейрогликопенические — ниже 2,8 ммоль/л, в том числе у пациентов без сахарного диабета [42].

Что касается постбариатрических гипогликемий, то они носят постпрандиальный гиперинсулинемический характер. В настоящий момент не существует четких критериев диагностики постбариатрических гипогликемий. Первично необходимо собрать подробный анамнез, расспросить пациента об эпизодах гипогликемии (частота, наличие нейрогликопении, связь с приемом пищи и определенными продуктами питания, длительностью голодания, временем суток) для выявления закономерностей [6]. Постбариатрические гипогликемии, как правило, возникают спустя 1 год после операции. Характерным является появление симптомов гликопении через 1–3 ч после приема пищи с высоким содержанием углеводов и отсутствие такой реакции после приема пищи с низким содержанием углеводов [15]. Симптомы гипогликемии, возникающие в раннем послеоперационном периоде, в состоянии голодания или более чем через 4 ч после приема пищи не связаны с бариатрической операцией, в этом случае необходимо проводить диагностический поиск в отношении других причин.

Если же описанные пациентом клинические симптомы позволяют заподозрить постбариатрическую гипогликемию, необходимо выяснить, вызваны ли они гипогликемией и уменьшаются ли после приема углеводов (триада Уиппла). Наиболее достоверным анализом является выявление лабораторно-подтвержденного снижения уровня глюкозы венозной плазмы во время спонтанного эпизода гипогликемии, однако это не всегда удается на практике.

Существует несколько провокационных тестов для диагностики гипогликемии: с пероральным приемом глюкозы, жидкой и твердой смешанной пищи, однако ни один из них не является золотым стандартом. Недостатком ПГТТ является то, что уровень глюкозы в течение первых 180 мин у здоровых людей может быть менее 3,9 ммоль/л в отсутствие гликопенических симптомов, к тому же данный тест плохо переносится пациентами, подвергшимися хирургическому вмешательству на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, так как гиперосмолярная жидкость может вызвать тяжелый демпинг-синдром. Чаще всего в исследованиях использовали модифицированный глюкозотолерантный тест с 20–100 г глюкозы [43]. Альтернативой является тест со смешанной пищей, содержащей белки, углеводы и жиры, однако нет стандартов состава пищи, а также референсных интервалов, на которые можно ориентироваться при диагностике постбариатрических гипогликемий [5].

Независимо от подхода, использование провокационных тестов создает риск гипогликемии, требующей посторонней помощи, поэтому они должны проводиться в стационарных условиях под присмотром медицинского персонала. К тому же провокационные тесты представляют собой искусственные сценарии, во время которых может развиться реактивная гипогликемия у постбариатрических пациентов в отсутствие клинической симптоматики в повседневной жизни, что приводит к гипердиагностике.

В последнее время все чаще стали применяться системы мониторирования глюкозы: флеш-мониторинг (FreeStyle Libre, Abbott Diabetes Care, Maidenhead, UK) и непрерывное мониторирование гликемии (Medtronic Minimed iPro, Medtronic, Northridge, CA). У пациентов после бариатрических операций эпизоды гипогликемии могут остаться незамеченными, если измерение гликемии не проведено в нужное время. Характерными являются ранние гипергликемические пики после приема пищи, за которыми следует быстрое падение гликемии, не всегда сопровождающееся клинической картиной, поэтому оправданным является применение непрерывного суточного мониторирования гликемии [42].

В своем исследовании Halperin F. совместно с коллегами поделились опытом применения непрерывного мониторирования гликемии в течение 3 сут для диагностики гипогликемии у пациентов после операции с формированием обходного желудочного анастомоза. У 9 из 10 (90%) пациентов, которые описывали симптомы гипогликемии, зафиксировано снижение гликемии менее 3,9 ммоль/л по данным непрерывного мониторирования гликемии, тогда как в ходе теста со смешанной пищей гипогликемия выявлена только у 3 пациентов (30%). У 3 из 6 (50%) бессимптомных пациентов зафиксирована гипогликемия в ходе суточного мониторирования, а в ходе теста со смешанной пищей — у 3 из 5 (60%) (у 1 пациента не удалось осуществить венозный доступ) [44]. В последнее время разработчики систем непрерывного мониторирования глюкозы работают над повышением точности измерений, современные датчики имеют погрешность ±10%, что привело к уменьшению потребности в частой калибровке.

Lobato C.B. с коллегами использовали систему флеш-мониторинга гликемии у пациентов после операций по снижению веса. Все пациенты были разделены на две группы: <1% времени в диапазоне <3 ммоль/л; ≥1% в диапазоне гликемии <3 ммоль/л. В ходе исследования был разработан индекс риска развития гипогликемии, который во второй группе был выше, чем в первой. Также флеш-мониторинг позволил найти различия между симптомами гипогликемии и другой вегетативной симптоматикой, причиной которых было не снижение гликемии [45].

Таким образом, основные критерии диагностики постбариатрической гипогликемии включают [6][46]:

1. исключение других причин гипогликемии;

2. бариатрическая операция в анамнезе не менее чем за 6–12 мес до появления клинических проявлений гипогликемии;

3. постпрандиальная гипогликемия через 1–2 ч после еды с симптомами нейрогликопении;

4. лабораторно-подтвержденная гипогликемия (снижение глюкозы в венозной плазме менее 3,9 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом и менее 3 ммоль/л без нарушений углеводного обмена);

5. купирование симптомов после введения глюкозы;

6. отсутствие гипогликемии после длительного голодания не менее 12 ч.

Среди частных случаев постпрандиальной гипогликемии описаны поздний демпинг-синдром, синдром неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии, в том числе и незидиобластоз, реже всего инсулинома [47]. При всех этих состояниях наблюдается гиперинсулинемическая гипогликемия, дифференциальная диагностика этих состояний и их сочетаний — непростая задача (табл. 3).

Демпинг-синдром, типичное осложнение ГШ [48][49], реже продольной резекции желудка [50], можно разделить на ранний и поздний в зависимости от времени появления симптомов после еды. Ранний демпинг-синдром манифестирует вскоре после бариатрической операции, развивается примерно через 30–60 мин после еды, объясняется быстрым опорожнением гиперосмолярного содержимого желудка в тонкую кишку, что приводит к перемещению жидкости из внутрисосудистого русла в просвет кишечника. В результате растяжения кишечника и гиповолемии возникают желудочно-кишечные (боль в животе, вздутие, тошнота, диарея) и вазомоторные (усталость, тахикардия, потливость, гипотония, обмороки) симптомы, не сопровождающиеся гипогликемией. Поздний демпинг-синдром манифестирует, как правило, спустя годы после бариатрической операции, развивается через 1–3 ч после еды, связан с развитием реактивной гипогликемии (менее 2,8 ммоль/л) и, возможно, опосредован гиперфункцией β-клеток и изменениями в секреции гастроинтестинальных пептидов (в первую очередь ГПП-1) и инсулина [43][51]. Для оценки демпинг-синдрома разработаны специальные оценочные опросники (the Sigstad’s score and the Arts dumping questionnaire), которые позволяют определять тяжесть и частоту симптомов, ответ на терапию [43].

Частота встречаемости неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии — менее 5% случаев. Причиной постбариатрической постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии может быть незидиобластоз, характеризующийся гипертрофией β-клеток поджелудочной железы, гиперплазией и дисплазией островковых клеток, трансформацией протокового эпителия поджелудочной железы в β-клетки [51]. Первоначально считалось, что это врожденное заболевание младенцев, однако в настоящее время этот термин приобрел более широкое значение и стал применим ко взрослым. Основным методом диагностики незидиобластоза является гистологическое исследование.

Другой редкой, но возможной причиной гипогликемии у пациентов после бариатрической операции является инсулинома. Для нее характерно снижение гликемии преимущественно натощак, на фоне длительных перерывов в приеме пищи, после интенсивных физических нагрузок, с повышением уровня инсулина и С-пептида натощак, положительной пробой с 72-часовым голоданием [52]. Методы лучевой диагностики применяются при подозрении на инсулиному, при отсутствии визуализации возможно применение артериографии и венографии, а также раздельной артериальной стимуляции кальцием с печеночным венозным забором.

Лечение постбариатрических гиперинсулинемических гипогликемий является трудной задачей, основные подходы к терапии включают диетотерапию, фармакотерапию и хирургическое лечение при неэффективности других методов.

Консервативные методы лечения

Немедикаментозные.

Основные диетические рекомендации для пациентов с постбариатрическими гипогликемиями подразумевают ограничение углеводов в основные (менее 30 г) и дополнительные (менее 15 г) приемы пищи [53], а пациентам с поздним демпинг-синдромом — рекомендации отложить прием жидкости как минимум на 30 мин после еды [43]. В исследованиях было продемонстрировано, что еда с высоким содержанием углеводов и низким содержанием белка приводит к выраженной гиперинсулинемии и последующей гипогликемии. Ограничение в рационе до 30 г твердых или 28 г жидких углеводов с низким гликемическим индексом предотвращало развитие гипогликемии у пациентов после бариатрических операций [54].

Употребление продуктов с низким гликемическим индексом не сопровождается столь выраженным и быстрым постпрандиальным подъемом глюкозы крови и, следовательно, снижает вероятность постпрандиальной гипогликемии.

Рекомендуется потребление смешанной пищи, состоящей из белков (не менее 0,9 г на кг массы тела) и полезных жиров (орехи, авокадо, оливки, большинство растительных масел, рыбий жир), поскольку они являются источником калорий и не вызывают секрецию инсулина.

Перерывы между приемами пищи должны составлять не более 3–4 ч, для этого можно делать перекусы. Напитки следует принимать не менее чем через полчаса после еды, поскольку считается, что одновременный прием пищи и жидкости приводит к еще более быстрой эвакуации пищи в кишечник.

Пациентам рекомендуется исключить потребление алкоголя и кофеина. Метаболизация алкоголя сопровождается снижением синтеза глюкозы печенью, что увеличивает риск гипогликемии.

Диетотерапия эффективна в подавляющем большинстве случаев [54]. При неэффективности диетотерапии могут применяться препараты, действующие на различные звенья патогенеза.

Медикаментозные.

Первым препаратом, который использовали в лечении постбариатрической гипогликемии, являлась акарбоза, которая замедляет и снижает всасывание глюкозы за счет ингибирования кишечной α-глюкозидазы, которая расщепляет углеводы до моносахаридов, что снижает постпрандиальные скачки гликемии. Акарбоза может использоваться для лечения симптомов синдрома позднего демпинга [43]. Однако высокая частота нежелательных явлений (метеоризм, мальабсорбция) ограничивает применение акарбозы у постбариатрических пациентов [20]. Диазоксид активирует АТФ-чувствительные калиевые каналы, ингибирует индуцированную кальцием секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Препарат использовался в лечении выраженной гиперинсулинемической гипогликемии новорожденных, инсулиномы и синдрома неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии. В одном из исследований, опубликованном в 2006 г., диазоксид снижал количество и тяжесть гипогликемических событий у 3 из 6 пациентов [55].

Глюкагон используется для лечения тяжелой гипогликемии с развитием нейрогликопенических симптомов, вводится он подкожно, основной механизм действия — стимулирует высвобождение глюкозы из печени.

Также используются аналоги соматостатина, которые снижают секрецию инсулина и ГПП-1 за счет связывания с рецепторами соматостатина 2 и 5 подтипов. Данные препараты являются предпочтительным вариантом лечения для пациентов с установленным демпинг-синдромом, которые не реагируют на первоначальное изменение диеты с лечением акарбозой или без него. По результатам глюкозотолерантного теста были получены доказательства эффективности октреотида и пасиреотида в отношении лечения позднего демпинг-синдрома [43]. Для лечения гипогликемии обычно вводят октреотид в дозе 25–50 мкг подкожно перед едой, и, если он эффективен и хорошо переносится, можно использовать препараты длительного действия, которые вводятся внутримышечно.

Еще одной группой препаратов, которая показала свою эффективность в отношении лечения гиперинсулинемической гипогликемии, являются блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и верапамил), они блокируют секрецию инсулина за счет ингибирования потенциал-управляемых кальциевых каналов β-клеток поджелудочной железы. Описано несколько клинических случаев успешного применения препаратов у пациентов с гипогликемиями после бариатрических вмешательств [56][57].

Ряд препаратов, которые потенциально могут использоваться для лечения постбариатрических гипогликемий, находится на различных этапах разработки или клинических исследований. Одним из таких препаратов является эксендин (9‐39), созданный для лечения врожденного гиперинсулинизма, который является обратным агонистом рецептора ГПП-1. Препарат ингибирует высвобождение инсулина, индуцированное ГПП, и тем самым приводит к повышению пика гликемии после приема пищи [58]. Учитывая тот факт, что одним из механизмов развития постбариатрической гипогликемии является гиперсекреция инкретинов, применение препарата вполне оправдано. В своем исследовании Craig C.M. изучал эффект эксендина (9‐39) среди пациентов после бариатрических операций в сравнении с плацебо. Инфузия препарата увеличивала время достижения пика гликемии, снижала величину и скорость падения уровня глюкозы во время теста с пероральным приемом глюкозы, а также повышала постпрандиальный надир глюкозы более чем на 70% в сравнении с контрольной группой. В итоге развитие гипогликемии было предотвращено у исследуемой группы пациентов, а также была снижена частота вегетативных и нейрогликопенических симптомов [59]. Еще одним вариантом медикаментозного лечения является блокирование рецепторов инсулина человеческими моноклональными антителами XOmA 358 [60]. Также разработан новый препарат для лечения наиболее тяжелой формы врожденного гиперинсулинизма, обусловленного мутацией и потерей АТФ-чувствительных калиевых каналов (К-АТФ), — моноклональные антитела к аллостерическому рецептору инсулина XMetD. В исследованиях было показано, что у здоровых добровольцев однократная доза XMetD приводила к значительному повышению концентрации глюкозы в плазме после приема пищи и ослаблению снижения уровня глюкозы после введения экзогенного инсулина [61][62]. У мышей с дефектом АТФ-чувствительных калиевых каналов и гипогликемией натощак применение XMetD значительно повышало уровень глюкозы в плазме натощак за счет прямого воздействия на чувствительность к инсулину [63]. Исследования в отношении эффективности данного препарата для лечения постбариатрических гипогликемий не проводились.

Хирургические методы лечения

Применяются крайне редко, в случае неэффективности других методов лечения, поэтому в настоящий момент описаны единичные случаи использования хирургических техник для лечения постбариатрических гипогликемий. Одним из таких методов является проведение гастростомической трубки (G-трубки) в остаточный желудок (обходная часть), что позволяет жидким питательным веществам проходить через двенадцатиперстную и проксимальный отдел тощей кишки, это приводит к физиологическому продвижению пищи, тем самым ведет к плавному повышению гликемии и секреции инкретинов [64]. Одной из причин развития гипогликемии после формирования обходного анастомоза желудка является быстрое опорожнение и поступление пищи в тонкий кишечник, в связи с чем были предприняты попытки хирургического сужения выходного отверстия с помощью силиконового кольца или бандажа. После лечения отмечалось частичное/временное улучшение, однако в дальнейшем у пациентов часто развивался рефлюкс-эзофагит, наблюдались симптомы диспепсии. Частичная резекция поджелудочной железы в настоящее время не применяется в связи с высоким риском послеоперационных осложнений, а также частыми рецидивами после операции [6].

С ростом числа бариатрических операций как одного из наиболее эффективных методов лечения ожирения и сахарного диабета 2 типа все большую значимость приобретает мониторинг отдаленных осложнений, в частности развития гипогликемий. Частые эпизоды гипогликемии могут влиять на когнитивные способности, качество жизни, а тяжелая гипогликемия — привести к жизнеугрожающим ситуациям. На настоящий момент неизвестна частота встречаемости данного осложнения из-за отсутствия скрининга, четкого понимания механизмов развития, неосведомленности врачей и пациента о данном состоянии, бессимптомном течении у некоторых пациентов. В заключение можно сделать вывод о необходимости ведения пациентов после бариатрических операций в отдаленной перспективе, обследования на наличие бессимптомных гипогликемий, разработки алгоритмов диагностики, эффективных стратегий лечения и профилактики развития данного осложнения.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания «Центральные и периферические патофизиологическое механизмы развития болезней жировой ткани с учетом клинических и гормональных характеристик», регистрационный номер АААА-А20-120011790162-0.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Ким Е.И. — анализ литературных данных, написание основного текста и редактирование статьи, создание иллюстраций; Ершова Е.В. — редактирование текста статьи, внесение правок; Мазурина Н.В., Комшилова К.А. — финальное редактирование текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.