Мы живем в эпоху, когда на смену инфекционным болезням как основным причинам смерти в экономически развитых странах пришли хронические неинфекционные заболевания, среди которых значимое место отводится кардиометаболической патологии. Массовая урбанизация и стремительно меняющийся в связи с этим уклад жизни не могли не отразиться на показателях здоровья населения. Тяжелое бремя метаболических нарушений и их последствий вынуждает врачей всех специальностей все чаще поднимать данную тему [1].

В 1922 г. G.F. Lang сделал заключение о том, что между артериальной гипертонией и ожирением, нарушениями углеводного обмена и подагрой имеется четкая связь, что позднее было подтверждено многочисленными исследованиями [2][3]. Позднее, в 1988 г., G.M. Reaven ввел понятие «метаболический синдром Х», который включал инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, дислипопротеинемию, гипертриглицеридемию и артериальную гипертензию [4].

Сегодня же накопленные знания позволяют значительно шире смотреть на проблему метаболического синдрома (МС), прицельно рассматривать те или иные факторы риска и выбирать более персонализированные подходы к диагностике и лечению.

В рамках данного обзора проведен анализ актуальных теорий патогенеза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и сахарного диабета 2 типа (СД2), в которых основное место отводится инсулинорезистентности и ожирению. Поиск литературы проводился по ключевым словам «неалкогольная жировая болезнь печени», «сахарный диабет 2 типа», «инсулинорезистентность» и «ожирение» в базах Pubmed и Elibrary.ru за период с 1998 по 2021 гг.

Одним из заболеваний, ассоциированных с МС, является НАЖБП [5][6]. Согласно последним клиническим рекомендациям Научного Общества Гастроэнтерологов России (НОГР) и Российского Научного Медицинского Общества Терапевтов (РНМОТ), НАЖБП представляет собой хроническое заболевание печени метаболического генеза у лиц с отсутствием экзогенных факторов токсического поражения печени, обусловленное накоплением липидов в составляющих печеночную дольку клеточных элементах, морфологически подтверждаемое стеатозом, стеатогепатитом, фиброзом, циррозом или аденокарциномой [7].

На сегодняшний день распространенность НАЖБП составляет 25%, причем наблюдается устойчивая тенденция к неуклонному росту данного показателя [8]. Настораживает тот факт, что НАЖБП уже сегодня является ведущей в этиологии хронических заболеваний печени по всему миру. При этом зачастую она склонна прогрессировать в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), а также повышать риск как общей, так и ассоциированной с заболеваниями печени смертности. Более того, НАЖБП и ее последствия наиболее часто приводят к необходимости трансплантации печени [9].

Итак, как было сказано выше, НАЖБП ассоциирована с метаболическими нарушениями, причем, по некоторым данным, она сама представляет собой МС, являясь его печеночным компонентом [10][11]. Так, в 2020 г. было опубликовано международное экспертное консенсусное заявление, предлагающее врачам всех специальностей новую дефиницию — МАЖБП: Метаболически Ассоциированная Жировая Болезнь Печени (Metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease) [12]. Данное определение в полной мере отражает как связь жирового гепатоза с метаболическими нарушениями, так и саму многогранность данного заболевания, оказывающего влияние на другие системы органов и имеющего последствия далеко за пределами печени.

Одна из вершин айсберга метаболических нарушений, активно обсуждаемая сегодня в медицинском сообществе, — это НАЖБП, или, как мы теперь вправе ее называть, МАЖБП. Другой не менее серьезной проблемой, сопряженной с МС, является СД2. Так, в 2019 г. численность пациентов с диабетом в возрасте от 20 до 79 лет составила 463 млн [13]. В то же время, по прогнозам Международной Диабетической Федерации, к 2030 г. каждый десятый взрослый будет страдать СД2. [14]. Связывая диабет с заболеваниями печени, стоит отметить, что частота встречаемости НАЖБП среди пациентов с СД2 в два раза выше, чем в общей популяции, что в цифрах составляет 55,5% [15].

Стоит отметить, что в рутинной эндокринологической практике патология печени у пациентов с диабетом зачастую остается в тени [16]. Отсутствие должной настороженности со стороны врача первичного звена имеет свои последствия. Сочетание этих двух патологий не только повышает риск развития более тяжелой формы НАЖБП и ассоциированных с данным состоянием госпитализаций, но также затрудняет достижение гликемического контроля у лиц с диабетом и способствует развитию атерогенной дислипидемии [17].

Таким образом, СД2 и НАЖБП зачастую сосуществуют друг с другом, синергично повышая риск неблагоприятных исходов среди затронутых данной проблемой лиц [18–22]. При этом ядром такой многоликой проблемы, как МС, является печень. Будучи главным органом, регулирующим углеводный и жировой обмен, печень объединяет НАЖБП и СД2. Инсулинорезистентность и ожирение — те два патологических состояния, которые в качестве одного из основных органов-мишеней выбирают именно печень. Однако актуальным остается вопрос последовательности и механизмов развития обменных нарушений при НАЖБП и СД2: идут ли эти два заболевания параллельно, отягощая течение МС и повышая таким образом риск сердечно-сосудистой смертности (ССС), или же они являют собой цепочку последовательных этапов одного метаболического континуума.

Краеугольным камнем проблемы взаимосвязи НАЖБП и СД2, как было сказано выше, являются ожирение и инсулинорезистентность. Хотя ожирение, безусловно, принято считать предиктором развития множества заболеваний, в том числе сердечно-сосудистой патологии, ишемической болезни сердца и некоторых видов рака, однако СД2 наиболее прочно ассоциируется с высоким индексом массы тела (ИМТ). Так, ожирение затрагивает порядка 44% лиц, страдающих СД2 [23]. Другая сторона медали — инсулинорезистентность. Лежащая в основе СД2, она относится к одному из обязательных компонентов МС [24]. Наряду с диабетом НАЖБП также приписывают инсулинорезистентность как один из основных механизмов развития данного заболевания, что выражается как в нарушении углеводного, так впоследствии и жирового обмена, результатом чего и является накопление липидов в клетках печени [25–27].

Согласно одной из современных теорий, избыточное накопление свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов (ТГ) при НАЖБП приводит к повреждению сигнальных путей инсулина и развитию инсулинорезистентности, что, в свою очередь, ведет к постепенному нарушению секреции инсулина и манифестации СД2 [28].

Данная теория, казалось бы, простая для понимания, с легкостью объясняет последовательность этапов одного и того же процесса, где диабет рассматривается как закономерное продолжение жировой инфильтрации печени. Описанную теорию можно назвать алиментарной, так как в соответствии с ней избыточное накопление липидов в печени связано с их непосредственным поступлением извне [29]. Действительно, НАЖБП выявляется у 100% больных с абдоминальным ожирением и МС [30], при этом у 20–47% среди них имеет место неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — прогностически более злокачественная форма НАЖБП [31].

Более подробно механизм влияния алиментарного фактора и, как следствие, ожирения на печень и углеводный обмен представляется следующим образом.

I. Стеатоз печени.

Избыточное потребление богатой животными жирами и легкоусвояемыми углеводами пищи приводит к поступлению большого количества СЖК из желудочно-кишечного тракта в кровоток и затем в ткани. Происходит накопление липидов, выражающееся в гипертрофии и гиперплазии адипоцитов. Жировая ткань, обладая функцией эндокринной железы, изменяет свою секреторную активность и начинает продуцировать большое количество медиаторов воспаления (фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), СЖК, интерлейкин-6 и др.), вызывая развитие медленно прогрессирующего хронического воспаления [32]. Данный процесс также сопровождается избыточным поступлением СЖК в портальную систему и печень. Возникает дисбаланс между поступлением липидов в печень, их синтезом и утилизацией, что проявляется накоплением в гепатоцитах жировых вакуолей, содержащих триглицериды, то есть развитием стеатоза [33].

II. Стеатогепатит и инсулинорезистентность.

Активно секретируемые жировой тканью медиаторы воспаления непосредственно повреждают мембраны гепатоцитов, вызывая активацию цитохрома Р450, усиливая перекисное окисление липидов (ПОЛ) и индуцируя развитие оксидативного стресса, что повреждает клетки печени. Происходят гибель гепатоцитов по механизму апоптоза и некроза, а также накопление фиброзной ткани. Хроническое воспаление в печени постепенно приводит к развитию НАСГ [34][35].

В то же время TNF-α в адипоцитах и гепатоцитах активирует ингибитор каппа-киназы-бета (IκKβ), что ведет к фосфорилированию инсулинового рецептора 1-го типа (ISR-1), уменьшению его сродства к инсулину и, следовательно, к инсулинорезистентности. Инсулинорезистентности способствует и избыточное поступление СЖК в печень, также блокирующих связывание инсулина с мембраной гепатоцитов.

В патогенез прогрессирования НАЖБП и инсулинорезистентности также вовлечены вырабатываемые в печени гепатокины — белки, которые влияют на метаболический процесс при помощи аутокринного, паракринного и эндокринного сигналинга [36]. Так, гепатокин фетуин-А, активно синтезируемый при выраженном накоплении СЖК в печени, значимо усиливает воспаление печеночной ткани и вызывает развитие инсулинорезистентности как в самой печени, так и в мышцах. Это происходит за счет ингибирования гепатокином тирозинкиназной активности рецептора инсулина, что приводит к нарушению его аутофосфорилирования и инсулинового сигналинга в периферических тканях. Так, в масштабном проспективном когортном исследовании EPIC-Potsdam было установлено, что фетуин-A является независимым предиктором развития СД2 [37].

Помимо этого, возможным патофизиологическим звеном развития инсулинорезистентности при воспалении могут быть толл-подобные рецепторы (TLR). Они являются как бы связующим звеном между врожденным, адаптивным иммунитетом и клеточным повреждением. Ряд исследований, проведенных в условиях in vitro, показывает связь активности TLR4 с развитием инсулинорезистентности [38]. СЖК, уровень которых повышен при ожирении, являются лигандами для TLR4. Данный рецептор экспрессируется моноцитами, которые, инфильтрируя жировую ткань, становятся тканевыми макрофагами и секретируют хемокины, потенцируя воспаление и ингибируя инсулиновый сигналинг за счет активации IκKβ [39].

Состояние инсулинорезистентности вызывает развитие относительной системной гиперинсулинемии, которая, с одной стороны, является компенсаторной, обеспечивая своего рода преодоление инсулинорезистентности, а с другой стороны, данное состояние усиливает метаболические нарушения в организме, приводя в конечном счете к развитию СД2 [40].

С другой стороны, имеющиеся данные о том, что стеатоз печени ассоциируется с инсулинорезистентностью независимо от ИМТ, общего и абдоминального ожирения, ставит под сомнение алиментарную теорию, где первичным звеном патогенеза является именно дисбаланс между поступившими/синтезируемыми липидами и их утилизацией, то есть алиментарный фактор [41]. В соответствии с данной теорией периферическая инсулинорезистентность сама по себе инициирует избыточный синтез и аккумуляцию СЖК в клетках печени, создавая предпосылки для их дальнейшего повреждения и развития на этом фоне НАСГ по вышеописанной схеме. Снижение чувствительности к инсулину может осуществляться различными путями в зависимости от ткани: если в адипоцитах в основном снижается плотность инсулиновых рецепторов, то в мышцах наблюдается уменьшение тирозинкиназной активности, что приводит к нарушению поглощения глюкозы [32].

В чем выражается влияние эффектов инсулина на жировую ткань в норме? У инсулинчувствительных пациентов постпрандиальный подъем концентрации инсулина приводит к снижению активности липазы в жировой ткани, то есть подавлению липолиза. Это выражается в снижении концентрации СЖК в плазме крови и, как следствие, уменьшении поступления данных субстратов в печень. Состояние инсулинорезистентности в корне меняет ситуацию: инсулинзависимого ингибирования липолиза не происходит, а значит, избыток СЖК «атакует» гепатоциты [42]. В свою очередь, усиленное поступление длинноцепочечных жирных кислот в печень предрасполагает к развитию печеночной инсулинорезистентности, что компенсируется стимуляцией печеночного глюконеогенеза и повышенным выбросом глюкозы печенью [43]. Таким образом, параллельно с повышением уровня инсулина растет и уровень глюкозы плазмы крови. Одновременно с активацией глюконеогенеза в печени наблюдается снижение синтеза гликогена, а также β-окисления СЖК, результатом чего является накопление триглицеридов в гепатоцитах. Синтез липидов в печени стимулируется избытком поступающих к гепатоцитам длинноцепочечных жирных кислот. В ходе этого синтеза активно образуются промежуточные липиды, обеспечивающие, наряду с другими вышеописанными механизмами, воспаление и повреждение клеток печени [44].

В исследовании Petersen и соавт. введение глюкозы инсулинрезистентным пациентам вызывало в печени липогенез de novo, чего не наблюдалось в контрольной группе пациентов с сохраненной чувствительностью к инсулину. Также у пациентов первой группы выявлялось повышение уровня ТГ и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови, в то время как медиаторы воспаления и содержание внутрибрюшного жира не различались в обеих группах.

Итак, согласно метаболической теории, инсулинорезистентность и СД2 сами по себе могут вызывать или же усугублять течение НАЖБП, причем независимо от наличия воспаления и абдоминального ожирения [45].

Как было сказано выше, в предложенной в 2020 г. новой концепции МАЖБП акцент сделан на взаимосвязи жирового гепатоза с МС, а потому данная модель более точно характеризует патогенез жирового гепатоза и создает предпосылки для персонализированных подходов к лечению данной когорты пациентов. Тем не менее еще одним важным заключением, следующим из консенсуса, является гетерогенность клинических фенотипов пациентов с НАЖБП (МАЖБП) [12].

Так, хотя НАЖБП стойко ассоциируется с ожирением, не каждый пациент, страдающий ожирением, имеет или впоследствии развивает жировой гепатоз [46]. Известны случаи так называемого метаболически здорового ожирения, хотя, стоит отметить, на сегодняшний день стандартной дефиниции «метаболическому здоровью» не существует. В то же время около 30% людей, имеющих нормальный вес, являются метаболически нездоровыми. Что касается инсулинорезистентности, то и она, несмотря на ее значимый вклад в развитие НАЖБП, может отсутствовать у части пациентов. Описанные особенности представляют собой так называемый «худой» клинический фенотип НАЖБП [47], который наиболее часто ассоциируется с наличием однонуклеотидных полиморфизмов в определенных генах. Однако можно ли в таком случае быть спокойным за прогноз у данной группы пациентов? Отнюдь нет. Как «метаболически здоровые» пациенты с ожирением, так и представители «худой» НАЖБП имеют повышенный кардиометаболический риск, а потому нуждаются в тщательном наблюдении и своевременно начатой терапии. Это было показано в многочисленных крупномасштабных когортных исследованиях [48–50].

В чем проявляется однонаправленное влияние СД2 и НАЖБП на сердечно-сосудистую патологию? Главным «героем» и здесь является печень. Высокая концентрация СЖК в печени, наблюдаемая при рассмотрении как метаболической, так и алиментарной теорий, ассоциируется с накоплением в ней ТГ и синтезом липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Этот дисбаланс и лежит в основе атерогенной дислипидемии, значительно ухудшающей прогноз пациентов с СД2 и НАЖБП [17][51].

Точками приложения в лечении НАЖБП и СД2 являются инсулинорезистентность и ожирение, в том числе и жир в самой печени [52]. В силу многокомпонентности и сложности рассматриваемой патологии лечение данной когорты пациентов является междисциплинарным подходом, основными принципами которого стоит считать преодоление инсулинорезистентности, коррекцию атерогенной дислипидемии, уменьшение жира и восстановление функции печени.

Важность немедикаментозной терапии невозможно переоценить. Несмотря на достаточно широкий выбор представленных на рынке фармакологических препаратов, действие которых направлено на ассоциированные с патологией печени состояния, стандартных, единых подходов к лечению самой НАЖБП не существует [33]. Кроме того, ни один из рассматриваемых препаратов не оценивался в III фазе клинических исследований, в связи с чем однозначно рекомендовать ту или иную фармакотерапию следует с осторожностью, так как любой назначенный препарат будет применяться в таком случае off-label [52]. В связи с этим модификация образа жизни представляется очевидным и доказанно эффективным путем терапии НАЖБП и СД2, а также их сочетания [53].

Немедикаментозное лечение заключается главным образом в снижении массы тела, чего можно достичь двумя путями: пересмотром количественного и качественного состава рациона питания и увеличением уровня физической активности. Стоит отметить, что при снижении массы тела на 10–15% от исходного уровня уже происходят повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, регресс системной гиперинсулинемии и уменьшение количества висцерального жира [30][54]. Более того, в ряде исследований было показано положительное влияние физической активности на жировой обмен и стеатоз печени даже в отсутствие выраженного снижения массы тела и изменения рациона питания [55]. Важно отметить, что как аэробные, так и силовые тренировки имеют преимущество по сравнению с их отсутствием, что позволяет пациентам с рассматриваемой патологией выбирать наиболее предпочтительный для них род занятий и, соответственно, на длительный срок сохранять достигнутые в модификации образа жизни результаты [7][52][56]. Таким образом, физические нагрузки следует считать одним из ключевых моментов в немедикаментозной терапии инсулинорезистентности и ожирения как основных звеньев патогенеза НАЖБП и СД2.

Поднимая вопрос питания, стоит отметить, что идеальной и в то же время универсальной формулы не существует. Однако гипокалорийное питание у пациентов с избыточной массой тела, а также коррекция качественного состава пищевого рациона у лиц с нормальным ИМТ являются необходимыми условиями, способствующими нормализации показателей углеводного и липидного обмена [7].

Безусловно, медикаментозную терапию инсулинорезистентности невозможно представить без назначения инсулиносенситайзеров. К таковым относится препарат из группы бигуанидов метформин. Основной механизм их действия заключается в повышении чувствительности инсулинзависимых тканей к инсулину за счет активации в них цАМФ-киназы, следствием чего является подавление глюконеогенеза и повышение утилизации глюкозы мышечной тканью. Помимо воздействия на углеводный обмен, препарат из группы бигуанидов метформин потенциально способен приводить к снижению аккумуляции ТГ в печени и уменьшению ассоциированного с ожирением хронического воспаления в жировой ткани [57]. Однако на сегодняшний день данных, свидетельствующих в пользу его применения в комплексной терапии НАЖБП и инсулинорезистентности, недостаточно. Более перспективным видится применение тиазолидиндионов и их представителя пиоглитазона. Ряд исследований показывает, что на фоне его приема происходит не только улучшение гистологической картины печени, но и нормализация уровня аланинаминотрансферазы и коррекция инсулинорезистентности. Тем не менее длительная терапия пиоглитазоном вызывает опасения вследствие широкого спектра возможных побочных эффектов [52]. Стоит отметить, что препараты данной группы (бигуаниды, тиазолидиндионы) не рекомендуется назначать в отсутствие диагностированного предиабета и диабета, что ограничивает их использование в группе пациентов с НАЖБП без диабета [32].

С точки зрения профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП и СД2 патогенетически обоснованным считается назначение липидснижающих препаратов. Наиболее широко среди них применяются ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины). Тем не менее стоит отметить, что, несмотря на высокую распространенность атерогенной дислипидемии среди пациентов с СД2 и НАЖБП, применять статины следует с осторожностью в связи с их повышенным риском гепатотоксичности [7][52].

Учитывая механизмы развития жирового гепатоза и диабета, для которых основным органом-мишенью является печень, перспективным направлением следует считать коррекцию функции гепатоцитов. Одним из путей решения данной задачи может служить назначение эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ). Их мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие обеспечивается в первую очередь путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, в результате чего происходит замещение дефектов и восстановление барьерной функции липидного слоя мембран гепатоцитов. Благодаря снижению вязкости клеточных мембран происходит изменение функциональной активности встроенных в мембрану рецепторных белков, в том числе рецепторов инсулина [33]. В семи рандомизированных клинических исследованиях был подтвержден долгосрочный благоприятный эффект данных препаратов в лечении стеатоза печени по данным биопсии, УЗИ и КТ печени [7].

Таким образом, несмотря на сопряженность НАЖБП и СД2, вопрос о последовательности их развития остается открытым. На основании рассмотренных в обзоре метаболической и алиментарной теорий можно сделать вывод о том, что пути и этапность развития СД2 и НАЖБП могут быть различны, преобладая в зависимости от клинического фенотипа пациента. Учитывая высокую частоту сочетанности данных заболеваний как основных проявлений нарушения жирового и углеводного обмена, а также возможность взаимовлияния одного процесса на другой, следует обращать более пристальное внимание на обе группы пациентов и помнить: СД2 — это не только нарушение углеводного обмена, ровно так же, как НАЖБП не ограничивается нарушениями жирового обмена в гепатоцитах. Преодоление инсулинорезистентности, коррекция атерогенной дислипидемии и восстановление клеток печени представляются в таком случае той комбинацией, которая может быть применена у большинства затронутых проблемой НАЖБП И СД2 пациентов.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы работы сообщают, что потенциальных и явных конфликтов интересов (финансовые отношения, служба или работа в учреждениях, имеющих финансовый или политический интерес к публикуемым материалам, должностные обязанности и др.), связанных с рукописью, не существует.

Участие авторов. Демидова Т.Ю. — обзор публикаций по теме статьи, проверка критически важного содержания, редактирование текста, утверждение рукописи для публикации; Киселева Е.В. — обзор публикаций по теме статьи, участие в написании статьи, редактирование текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.