Эндокринная система играет фундаментальную роль в регулировании метаболизма жиров, углеводов и белков, а также в процессах роста и репродукции. Гормоны отвечают за сохранение энергетических субстратов в периоды избытка и их мобилизацию в случае необходимости. Основной запас энергии в организме находится в жировой ткани, которая контролируется эндокринной системой и сама может функционировать как эндокринный орган, способный секретировать гормоны [1]. Клетки жировой ткани способны продуцировать различные эндокринные молекулы (липокины), в том числе цитокины (фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6)), простагландины (ПГ), хемокины, белки системы комплемента (C3), адипсин, ангиотензиноген, факторы, участвующие в гомеостазе глюкозы, ретинолсвязывающий белок (РСБ), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), а также другие молекулы, обладающие хорошо установленной эндокринной функцией, — адипонектин, лептин, висфатин, резистин. При поступлении в циркуляцию этих веществ жировая ткань оказывает, по сути, полноценное эндокринное влияние на функцию различных органов и систем организма: мозг, печень, мышцы, почки, эндотелий, иммунную систему и др. [1][2].

В последние годы показано, что многие химические вещества, загрязняющие окружающую среду, нарушают действие гормонов. Эти соединения получили название эндокринных разрушителей (ЭР) [2]. Согласно определению ВОЗ, под термином «эндокринные разрушители» понимают «экзогенные вещества или их смеси, которые изменяют функцию(и) эндокринной системы и в результате вызывают неблагоприятные последствия в неповрежденном организме, или у его потомства, или (суб)популяции» [3]. Воздействие ЭР может происходить через плаценту, грудное молоко, дыхание, пищевые продукты и путем трансдермальной абсорбции. ЭР представляют собой продукты легкой, химической и металлургической промышленности, способные вмешиваться в регулярные эндокринные пути. Данные химические вещества модифицируют гормональные воздействия и демонстрируют широкий спектр биологических эффектов. Например, некоторые вещества, такие как бисфенол А, фталаты и ряд пестицидов, проявляют эстрогенную [4], антиандрогенную [5], слабую стимуляцию ароматазной активности [6–9]. Особая опасность всех ЭР, в частности, пестицидов, заключается в том, что они, как правило, находятся в смесях различных ЭР, что приводит к существенному синергизму/потенцированию эффектов отдельных ЭР. Влияние ЭР окружающей среды во время внутриутробного развития вызывает изменения в экспрессии генов в различных тканях и системах, что нередко приводит к их необратимой дисфункции, а также повышенной восприимчивости к ожирению и другим хроническим заболеваниям, таким как сахарный диабет, метаболический синдром, сердечно-сосудистая патология, стеатоз печени, злокачественные новообразования и бесплодие [10–13].

За последние три десятилетия значительно выросли показатели заболеваемости ожирением во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 г. количество населения, страдающего ожирением, увеличилось практически в три раза, и каждый год не менее 2,8 млн человек умирают в результате осложнений ожирения или избыточного веса [14]. Это, безусловно, стало серьезной проблемой для человечества, а понимание ее патогенетических механизмов и активное вмешательство в их предотвращение являются несомненными приоритетами общественного здравоохранения. Ожирение является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений: сочетание ожирения с артериальной гипертензией увеличивает риск ишемической болезни сердца в 2–3 раза, инсульта — в 7 раз [15]. Женщины, страдающие ожирением, имеют высокую частоту ановуляций, нарушений менструального цикла и бесплодия.

В связи с этим ведется большая научно-исследовательская работа по изучению влияния факторов окружающей среды, экзогенных химических веществ на эндокринную систему и, в частности, по их влиянию на жировую ткань. Это подразумевает необходимость понимания роли ЭР в физиологических и патологических процессах, связанных с адипогенезом.

При написании литературного обзора были использованы базы данных Национальной медицинской библиотеки США (PubMed), научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU, научной электронной библиотеки КиберЛенинка (cyberleninka.ru). В рассмотрение включались обзорные статьи, международные консенсусы. Ключевыми словами на русском языке в поиске являлись: сердечно-сосудистые заболевания; эндокринные разрушители; эндокринная система; злокачественные новообразования; гепатоцеллюлярная карцинома; карцинома желудка; рак поджелудочной железы; неходжкинская лимфома; сахарный диабет; метаболический синдром; ожирение; инсулинорезистентность; стеатоз печени; нарушения менструального цикла; синдром поликистозных яичников; синдром дисгенезии яичек; бесплодие. Ключевые слова на английском языке: cardiovascular diseases; endocrine disruptors; endocrine system; malignant neoplasms; hepatocellular carcinoma; carcinoma of the stomach; pancreas cancer; non-Hodgkin’s lymphoma; diabetes; metabolic syndrome; obesity; insulin resistance; liver steatosis; menstrual irregularities; polycystic ovary syndrome; testicular dysgenesis syndrome; infertility.

Стойкие органические загрязнители (СОЗ) — это химические вещества, растворимые в жирах и способные аккумулироваться в тканях с жировыми запасами. К СОЗ относят некоторые пестициды, такие как дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлорбензол (ГХБ), а также ряд промышленных химических веществ, таких как полихлорированные бифенилы (ПХБ). Использование этих химикатов запрещено во многих странах, но присутствие их в окружающей среде сохраняется из-за их высокой стабильности и вследствие ранее широкого применения. Также они все еще используются в некоторых развивающихся странах.

СОЗ попадают в организм человека с пищевыми продуктами животного происхождения, такими как сливочное масло, мясо, яйца, молоко и рыба. СОЗ нередко являются причиной злокачественных новообразований и пороков развития, а также оказывают повреждающее действие на иммунную и нервную системы. На сегодняшний день появляется все больше эпидемиологических данных о том, что частое воздействие низких доз определенных СОЗ может быть связано с ожирением и патологическими метаболическими процессами. Так, воздействие таких СОЗ на ранних сроках беременности может привести к развитию ожирения в детском возрасте и быть связано с такими заболеваниями, как сахарный диабет, артериальная гипертензия и дислипидемия [16, 17].

ДДТ был разработан в 1940-х годах как инсектицид. Несмотря на то что уже давно было показано, что он является генотоксичным и канцерогенным, ДДТ до сих пор применяется в развивающихся странах для борьбы с переносчиками инфекции, такими как малярия. Существуют данные и о влиянии ДДТ на функциональную деятельность щитовидной железы. При длительном потреблении ДДТ продукция тиреоидных гормонов снижается. На этом этапе возникает нарушение двух основных процессов формирования и поддержания тиреоидного статуса — продукции тироксина (Т4) фолликулярными тиреоцитами и его превращения в трийодтиронин (Т3). Снижение продукции Т4 в системном кровотоке при воздействии ДДТ происходит в результате вытеснения гормона из его связи с альбумином и глобулинами сыворотки крови [18]. Это приводит к дисбалансу фракций свободных гормонов и формированию тиреоидного статуса с относительным преобладанием Т3. В исследованиях влияния ДДТ на клетки щитовидной железы голубя показано, что скармливание сублетального количества ДДТ птицам вызывало увеличение массы щитовидной железы и снижало содержание коллоида в ее фолликулах. Полагают, что в основе повреждающего действия ДДТ на секрецию тиреоидных гормонов лежит блокада кальциевых каналов фолликулярных тиреоцитов [19].

Полихлорированные бифенилы (ПХБ)— это промышленные СОЗ, которые также разрушающе воздействуют на эндокринную систему человека [2]. ПХБ — класс химических веществ, используемых в производстве диэлектриков для электротрансформаторов, хладагентов и смазочных материалов. ПХБ нарушают функциональную активность щитовидной железы, снижая продукцию тиреоидных гормонов. Так, воздействие ПХБ в пренатальном периоде нарушает метаболические процессы в организме и приводит в последующем к развитию ожирения и повышенному риску сахарного диабета [20], к нарушениям половой дифференцировки гипоталамуса [21].

Бисфенол А (БФА) используется при производстве поликарбонатных пластиков и эпоксидных смол, которые в настоящее время широко применяются в потребительских товарах, таких как бутылки для воды, облицовка водопроводных труб, покрытия на банках для пищевых продуктов и напитков, термобумага и т. д. Его свойства опосредуются эстрогеноподобным действием. БФА — это ксеноэстроген, его влияние на организм объяснимо тем, что он, подобно стероидным гормонам, имеет фенольные группы, поэтому ядерные рецепторы эстрогенов (ERα и ERβ) воспринимают БФА как сигнал для инициации эстрогенного пути активации транскрипции эстроген-чувствительных генов. Маскируясь под естественные половые гормоны, БФА может нарушать эндокринную регуляцию и приводить к различным изменениям в органах-мишенях эстрогенов, включая мозг, яичник, щитовидную, молочную и предстательную железы и др. БФА может действовать на рецепторы, которые передают химические сигналы на рецепторы, сопряженные с G-белками (например, GPR30), и рецепторы, сопряженные с ферментами, что приводит к нарушению регуляторных путей широкого спектра гормональных осей — андрогенов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, пролактина, инсулина и дофаминергической системы [22–24].

Принимая во внимание такой широкий профиль неблагоприятного воздействия БФА на регуляторные системы организма и важность пластификаторов для производства широкого спектра товаров, разработан схожий с БФA химикат — бисфенол С (БФС), который должен был заменить БФА как более «безопасный». Но после замены БФA на БФС и проведения исследований по его влиянию на эндокринную систему было показано, что БФС является более сильным ЭР , чем его предшественник БФA.

Фталаты представляют собой сложные эфиры фталевой кислоты. Они содержатся во многих потребительских товарах, включая клеи, краски, упаковку, детские игрушки, напольные покрытия, медицинское оборудование, средства личной гигиены, освежители воздуха, пищевые продукты, фармацевтические препараты, текстиль и др. Многие из фталатов оказывают разрушающее действие на эндокринную систему [25, 26]. Токсичность фталатов обусловлена андрогеноподобным действием, вследствие этого они могут воздействовать на репродуктивную систему человека и животных, нарушая гормональный баланс организма, в том числе провоцируя развитие генитальных отклонений. В основе их действия на репродуктивные процессы лежит связывание со специфическими рецепторами половых стероидов, маскируясь под естественные половые гормоны, блокируя или воспроизводя действие последних либо изменяя их эффект. В эксперименте на самках крыс и кроликов доказано, что под влиянием фталатов подавляется секреция эстрадиола, происходит супрессия овуляции, наблюдаются расстройства эстрального цикла, нарушение ­фолликулогенеза с формированием поликистоза яичников [27]. Фталаты воздействуют и на мужской организм, вызывая нарушения в соматическом развитии, половом созревании и поведении, оказывая феминизирующий эффект на гениталии мальчиков [27].

Полибромированные дифениловые эфиры (ПБДЭ) и полибромированные дифенилы обладают свойствами ЭР за счет вмешательства в функцию щитовидной железы [28] ПБДЭ и действие ферментов, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов [29][30]. Гидроксилированные метаболиты ПБДЭ (ОН-ПБДЭ) обладают более выраженным воздействием на тиреоидную систему, чему способствует структурное сходство между ОН-ПБДЭ и гормонами щитовидной железы, что позволяет этим веществам взаимодействовать с белками сыворотки, связывающими тиреоидные гормоны. Кроме того, некоторые OH-ПБДЭ могут напрямую связываться с рецепторами тиреоидных и эстрогеновых рецепторов и приводить к изменению их функционального состояния [31][32]. Имеются данные об изменениях, в том числе и морфологических, в репродуктивной системе самок при воздействии ПБДЭ в пренатальном и раннем постнатальном периодах [33].

4-Нонилфенол широко используется в качестве поверхностно-активного вещества в мировой промышленности и быту, его ЭР активность связана с эстрогенным действием [34].

Парабены используются в качестве противомикробных средств для консервирования продуктов личной гигиены, пищевых и фармацевтических продуктов, а также бумажных изделий. Они способны накапливаться в тканях человека и также обладают эстрогенными свойствами [35].

Перфтороктановая кислота (ПФОК) — синтетическое производное свободных жирных кислот. ПФОК и ее производные используются в производстве потребительских товаров, таких как тефлон, пластмассы, мыла, чистящие средства, косметика, лаки и эмали, красители, зубные пасты. ПФОК способна связываться с сывороточным альбумином с изменением его свойств, что приводит к вытеснению олеиновой кислоты, к нарушению распределения жирных кислот в организме человека [36]. Так, воздействие ПФОК на человека может приводить к таким нарушениям эндокринной системы, как ожирение [37].

Эндосульфан — это хлорорганический инсектицид, использовался в сельском хозяйстве для борьбы с насекомыми-вредителями. Из-за угрозы для здоровья человека и окружающей среды эндосульфан был запрещен к использованию в рамках Стокгольмской конвенции в апреле 2011 г.

Хлордaн — хлорорганическое соединение циклодиенового ряда, инсектицид контактного и кишечного действия. В Соединенных Штатах хлордан использовался для уничтожения термитов, по решению Стокгольмской конвенции от 23 мая 2001 г. был запрещен к применению.

Мирекс и его активный метаболит хлордекан — инсектицид, использовался для борьбы с муравьями и другими вредителями сельскохозяйственных культур. В 1976 г. он был запрещен в США, выяснилось, что он обладает канцерогенным действием и высокой кумулятивной способностью в организме даже при однократном попадании в желудок или на кожу. Хлордекан самостоятельно использовался для уничтожения тараканов и домовых муравьев, но был глобально запрещен Стокгольмской конвенцией о СОЗ в 2009 г.

Полихлорированные диоксины и фураны (диоксины) — высокотоксичные и устойчивые загрязнители окружающей среды. Они образуются в результате различных химических реакций при высоких температурах сгорания веществ, содержащих хлор, сжигания отходов производства и мусора, содержащего поливинилхлорид и другие полимеры. Также источником диоксинов является целлюлозно-бумажная промышленность, поскольку отбеливание целлюлозной пульпы хлором сопровождается образованием диоксинов и ряда других опасных хлорорганических веществ. Высокая токсичность диоксинов обусловлена их способностью соединяться с рецепторами клеток эндокринных органов. Диоксины — это глобальные экотоксиканты, обладающие мощным мутагенным, иммунодепрессантным, канцерогенным, тератогенным и эмбриотоксическим действием. Они практически не трансформируются в более безопасные вещества и накапливаются как в организме человека и животных, так и в биосфере планеты, включая воздух, воду, почву, пищевые продукты. Стойкое снижение концентрации тиреоидных гормонов и повышение тиреотропного гормона (ТТГ) обнаружено у ветеранов вьетнамской войны, участвовавших в применении диоксин-содержащих химикатов (Agent Orange) в качестве дефолиантов [38].

Молекулярные механизмы воздействия ЭР на адипоциты

Ожирение вызывает увеличение веса, изменяя гомеостаз липидов, способствуя адипогенезу и накоплению липидов внутри клеток. Влияние ЭР на развитие ожирения реализуется через несколько механизмов: за счет увеличения количества адипоцитов и/или повышения их размера. Таким образом, внутриутробное или постнатальное влияние ЭР приводит к увеличению количества адипоцитов, тогда как воздействие ЭР во взрослом возрасте способствует увеличению размеров этих клеток жировой ткани [39][40]. Другие механизмы развития ожирения проявляются через влияние на гормоны, регулирующие аппетит, сытость и пищевые предпочтения, изменение скорости основного метаболизма или энергетического баланса в пользу сохранения калорий. Наконец, механизмы развития ожирения могут быть связаны с изменением чувствительности к инсулину и метаболизма липидов в эндокринных тканях, таких как поджелудочная железа, жировая ткань, печень, желудочно-кишечный тракт, мозг или мышцы [39].

На молекулярном уровне развитие ожирения может быть опосредованно вмешательством в функцию ядерных регуляторов транскрипции, которые контролируют поток липидов, пролиферацию и дифференцировку адипоцитов. К таким регуляторам относят рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, — PPARα, PPAR-δ и PPAR-γ, а также рецепторы стероидных гормонов. Некоторые ЭР способны связываться с этими ядерными рецепторами, способствуют интенсификации адипогенеза и, следовательно, ожирению.

ЭР в развитии ожирения

Исследования показывают, что внутриутробное развитие и неонатальный период жизни являются наиболее критическими для воздействия ЭР. В исследованиях на животных продемонстрировано, что влияние таких веществ, относящихся к группе ПХБ [41], БФА [42], БФС [43] и веществ группы ПБДЭ [44] предрасполагает к набору веса у животных. Воздействие метилпарабена через желудочный зонд после отлучения мышей линии C57BL/6J также способствовало увеличению веса [45]. Сообщалось, что воздействие БФA во время беременности приводит к повышенному накоплению триглицеридов печени у потомков [46]. Хлорорганические соединения потенцируют дифференцировку адипоцитов за счет экспрессии белка, связывающего жирные кислоты, и белка-1c, связывающего регуляторный элемент стерола, вызывая повышенную секрецию лептина и синтазы жирных кислот, усиливая внутриклеточное накопление липидов в преадипоцитах.

Другие исследования подтвердили, что беременные мыши, подвергшиеся воздействию СОЗ, производят потомство с увеличенным количеством жировой клетчатки, и, как было установлено, этот фенотип передается следующему поколению, хотя дальнейшего воздействия ЭР не было [47][48]. Подобные данные получены у грызунов после воздействия БФА, фталатов [48] и ДДТ [49].

Помимо изучения влияния ЭР на животных, проведена работа по изучению влияния этих химических веществ на организм человека. На Фарерских островах обнаружено, что пренатальное воздействие ПХБ и метаболита ДДТ (дихлордифенилдихлорэтилена — ДДЭ), содержащихся в пищевых морепродуктах, также связано с увеличением массы тела у ребенка [50]. Другие исследования показали, что воздействие некоторых СОЗ и БФA в раннем возрасте также связано с увеличением массы тела у детей младшего возраста [51]. Так же, как и в исследованиях у мышей, результаты некоторых исследований предполагают, что такие эффекты могут передаваться будущим поколениям. У лиц, подвергшихся пренатальному воздействию ПФОК, наблюдается снижение массы тела при рождении с последующим повышением жировой клетчатки тела после полового созревания [52].

ЭР в развитии метаболического синдрома

Влияние ЭР повсеместно, и, помимо их способности вызывать ожирение, они являются активными участниками развития метаболического синдрома, который многими экспертами определяется как сочетание центрального (абдоминального) ожирения, инсулинорезистентности, дислипидемии, повышенного уровня триглицеридов и мочевой кислоты, артериальной гипертензии, связанное с высоким риском развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.

ЭР способны индуцировать метаболический синдром через воспалительные процессы с участием цитокинов и адипокинов, вызывая эффект метаболического дисбаланса. Ключевая роль в метаболическом синдроме отводится ФНО-α. Повышенные уровни ФНО-α, возникающие при ожирении, в сочетании со сниженной экспрессией адипонектина запускают активацию нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, который усиливает формирование активных форм кислорода и экспрессию цитокинов, что в итоге приводит к избытку глюкозы, свободных жирных кислот и снижению чувствительности к инсулину.

Инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность опосредуется различными молекулярными механизмами, встречающимися при ожирении [53]. При инсулинорезистентности отмечается повышение уровня глюкозы натощак и нарушается толерантность к глюкозе. Это метаболическое состояние вызывает дальнейшее высвобождение инсулина, что приводит к гиперинсулинемии. ФНО-α способен напрямую снижать чувствительность к инсулину за счет ограничения функции стимулируемого им транспортера глюкозы 4 типа (ГЛЮТ-4) [54].

Исследования в том числе демонстрируют, что воздействие диэтилгексилфталата на протяжении всей беременности, приводит к развитию гипергликемии с пониженным уровнем инсулина у женщин [55]. Предполагается, что эти изменения возникают в результате геномных влияний ЭР во время беременности, которые вызывают снижение экспрессии гена фактора транскрипции гомеобокса A в поджелудочной железе, двенадцатиперстной кишке, и способствуют развитию сахарного диабета 2 типа. Это позволяет предположить, что воздействие чрезмерного питания, содержащего ЭР, во внутриутробном периоде представляет собой риск развития ожирения и диабета во взрослом возрасте. Также ЭР ограничивают запас основных метаболических субстратов у плода и вызывают задержку внутриутробного развития [56].

Cахарный диабет

Воздействие загрязняющих веществ, таких как фталаты, БФA, перфторированные соединения, ПХБ и диоксины, в пренатальном и раннем периоде жизни может негативно повлиять на развитие иммунной системы, приводя, к сахарному диабету 1 типа из-за нарушения функций β-клеток поджелудочной железы и иммунных клеток [57]. ЭР нарушают регуляцию функции β-клеток островков поджелудочной железы, выработку инсулина, вызывают компенсаторную гиперплазию/гипертрофию β-клеток, нарушение выработки инсулина, передачу сигналов инсулина, усиливают апоптоз β-клеток. Таким образом, ЭР способствуют возникновению сахарного диабета вследствие ожирения и повышают риск сахарного диабета за счет вмешательства в пути метаболизма глюкозы.

Хлорорганические соединения и ПХБ действуют посредством индукции митохондриальной дисфункции и механизмов нарушения эндокринной системы [58], включая влияние ПХБ на функцию β-клеток поджелудочной железы [59] и высвобождение адипонектина [34]. ЭР снижают экспрессию рецептора глюкагоноподобного пептида 1 типа эндокринными клетками кишечника после приема пищи, что снижает передачу сигналов о секреции инсулина [60].

Стеатоз печени

Неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит характеризуются чрезмерным накоплением триглицеридов в гепатоцитах или ­стеатозом. Сильно галогенированные химические вещества окружающей среды, такие как: мирекс, хлордекон, хлордан и СОЗ вызывают стеатоз гепатоцитов [61]. Диоксины вызывают стеатоз печени путем эпигеномно-индуцированного репрограммирования внеклеточного матрикса [62]. Хроническое воспаление, патологический фиброз также являются механизмами ЭР, способствующими стеатозу печени, обострению воспаления при неалкогольной жировой болезни печени у взрослых и детей [63][64].

Сердечно-сосудистые заболевания

Активные формы кислорода и другие биомаркеры окислительного стресса, генерируемые ЭР, нарушают работу фермента эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и других антиатеросклеротических ферментов [65], вызывая проатеросклеротические события, и влияя на тонус сосудов. Моноциты инфильтрируют стенку сосудов, а макрофаги собирают окисленные липопротеины низкой плотности, что приводит к образованию пенистых клеток. Провоцируется привлечение Т-лимфоцитов, пролиферация макрофагов и гладкомышечных клеток и накопление коллагена, что приводит к образованию атеросклеротических бляшек.

ЭР вызывают эндотелий-зависимые сокращения сосудов посредством экспрессии ангиотензина II [66] и подавление транскрипции митохондриального разобщающего природного антиоксиданта [67].

Так воздействие 2,3,7,8-тетрахлордибензодиоксина может привести к опасным для жизни желудочковым аритмиям [68] и полиморфной желудочковой тахикардии [69] из-за внутриклеточного притока Ca2+ за счет индукции ранней постдеполяризации [70]. Острое отравление эндосульфаном влияет на реполяризацию желудочков и стимулирует секрецию эндогенных катехоламинов [71].

ЭР индукции канцерогенеза

Эстрогеноподобные ЭР посредством повышения экспрессии генов, способствующих росту и пролиферации клеток в терминальных концевых зачатках протоков в молочной железе, и таким образом потенцируют онкогенез в молочных железах [72].

Хлорорганические соединения связаны с повышением частоты гепатоцеллюлярной карциномы среди мужчин [73]. Наблюдается повышенная смертность от рака поджелудочной железы среди жителей районов с повышенными дозами применения 1,3-дихлорпропена, каптафола, пентахлорнитробензола и дильдрина [74]. Воздействие ПХБ, диоксинов и фуранов является известным фактором риска неходжкинской лимфомы из-за неблагоприятного воздействия на эндокринные, а также на иммунные, репродуктивные и нейроповеденческие функции [75]. Воздействие пестицидов влияет на биодоступность свободного тестостерона, его связывание с рецептором к андрогенам, и может являться причиной рака предстательной железы. ЭР также могут влиять на процесс онкогенной трансформации посредством перепрограммирования и ремоделирования экспрессии канцерогенных генов. Аномальная экспрессия E-кадгерина была обнаружена при многих типах рака, включая карциномы желудка, его пониженная экспрессия связана с инвазивным ростом опухоли и метастатической способностью, следовательно, влияние ЭР снижение E-кадгерин-опосредованной межклеточной адгезии способствует инвазии опухолевых клеток и образовании метастазов [76].

Таким образом, воздействие ЭР на человеческие клетки даже в низкой дозе, при кратковременном или хроническом воздействии, предрасполагает к злокачественной трансформации.

ЭР и репродуктивная дисфункция у женщин и мужчин

ЭР влияют на женское репродуктивное здоровье, нарушая функцию половых желез и способствуя бесплодию. Некоторые нарушения репродуктивной системы вызываются воздействием ЭР еще во внутриутробном и неонатальном периоде. Эффекты от воздействия ЭР могут не проявляться до тех пор, пока не пройдут десятилетия от воздействия определенной дозы токсического химического вещества. Подобный пример такого воздействия случился от применения диэтилстильбэстрола (ДЭС), синтетического эстрогена, который широко назначался беременным женщинам до 1970-х годов, для предотвращения выкидыша. Однако у девушек, родившихся от матерей, принимавших ДЭС во время беременности, появились проблемы с репродуктивным здоровьем во время полового созревания [77]. Токсичность таких химических веществ способна ухудшить функцию плаценты и вызвать проблемы развития у плода. Было продемонстрировано, что воздействие ПХБ на плаценту, посредством воздействия на сосудистую сеть со стороны матери, вызывает дегенеративные изменения в трофобласте и сосудах плода, что приводит к нарушению роста плода или его внутриутробной гибели [78].

Многие самцы аллигаторов во Флориде (США), живущие в загрязненной пестицидами воде, имеют сниженные уровни тестостерона и повышенные — эстрогена, а также различные варианты нарушения строения половых органов.

На основании эпидемиологических, клинических, биологических и экспериментальных данных установлено, что такие заболевания как: крипторхизм, гипоспадия, рак яичек и нарушение сперматогенеза, являются следствием развития синдрома дисгенезии яичек [79]. Этот синдром возникает в результате нарушения развития гонад во внутриутробном периоде из-за воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, в основном именно ЭР [79], действие которых у мужчин вызывает нарушения выработки тестостерона, снижение подвижности сперматозоидов и оплодотворяющей способности во взрослом возрасте. ДДТ, например, оказывает мощный антиандрогенный эффект. Линдан, хлорорганическое производное, снижает уровень тестостерона и может накапливаться в семенниках, нарушая функцию клеток Сертоли [80]. Воздействие ксеноэстрогенов окружающей среды, включающих различные группы ЭР, увеличивает риск развития рака простаты [81]. Триклозан, используемый в антибактериальных продуктах и зубных пастах, был запрещен в 2016 г. в связи с его токсичным влиянием на животных. В проведенных исследованиях он продемонстрировал токсичное влияние на половые гормоны (проандрогенное действие) и гормоны щитовидной железы [82].

ЭР — широко распространенные в окружающей среде химические вещества, преимущественно антропогенного происхождения. К настоящему времени накоплено множество доказательств, указывающих на роль ЭР в развитии ожирения, метаболических, сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и нарушений репродуктивной функции. Изучение этих веществ и молекулярных основ их воздействия на эндокринную систему позволит в дальнейшем разработать стратегии профилактики этих заболеваний, в том числе за счет ограничения попадания и накопления ЭР в окружающем нас мире.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Евтеева Анастасия Александровна — концепция исследования, написание статьи; Шеремета Марина Сергеевна — анализ данных, внесение в рукопись существенной поправки с целью повышения научной ценности статьи; Пигарова Екатерина Александровна — интерпретация результатов, внесение в рукопись важной поправки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы».