Для понимания роли жировой ткани в регуляции иммунных процессов необходимо знать основные изменения, происходящие в белой жировой ткани (БЖТ) у худых людей и лиц с ожирением. БЖТ депонируется под кожей, в брюшной полости и в парависцеральной клетчатке большинства органов. У мужчин 10–20% жировой ткани расположено висцерально, тогда как у женщин — только 5–8% [11]. Между подкожной и висцеральной БЖТ существует множество физиологических различий; адипоциты висцеральной БЖТ более инсулинорезистентны, метаболически активны и обладают большей липолитической активностью [3]. Кроме того, накопление висцерального жира связано с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и метаболического синдрома [12–14]. Хотя БЖТ в основном состоит из адипоцитов, она также содержит преадипоциты, иммунные клетки, фибробласты и сосудистые клетки. Количество и фенотип этих клеток изменяются в зависимости от локализации жировой ткани, а также различаются у людей с ожирением и худых [15]. БЖТ у худых обычно состоит из иммунных клеток, которые являются преимущественно регуляторными и иммуносупрессивными по своей природе, включая M2-подобные макрофаги жировой ткани (ATM), регуляторные T-клетки (Treg), T-хелперы (Th) типа 2, инвариантные натуральные киллеры (iNKT) и эозинофилы. У худых людей ATM являются преобладающими иммунными клетками, присутствующими в БЖТ, и составляют 5–15% от общего количества клеток [16]. ATM M2 равномерно распределены в жировой ткани и выполняют различные физиологические функции, в том числе способствуют удалению мертвых адипоцитов, ингибируют пролиферацию предшественников адипоцитов и секретируют противовоспалительные цитокины, такие как интерлейкины (IL-10, IL-4, IL-13 и IL-1Rα) [17][18].

При ожирении происходит повышенное накопление липидов, что приводит к гипертрофии адипоцитов, гипоксии и повышенной гибели клеток. Дисфункция жировой ткани способствует изменению микроокружения, в котором увеличивается секреция провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8) и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1), и других хемокинов, продуцируемых адипоцитами и иммунными клетками, что способствует усиленной миграции циркулирующих моноцитов и других клеток врожденного и адаптивного иммунитета в жировую ткань [19–21]. Повышенная инфильтрация моноцитами [16] и задержка в тканях макрофагов [22] способствуют значительному увеличению количества клеток моноцитарно-макрофагального ряда у пациентов с ожирением. Помимо увеличения количества макрофагов, провоспалительная среда в БЖТ у пациентов с ожирением способствует изменениям фенотипов ATM [18]. Первоначально считалось, что ожирение приводит к увеличению концентрации M1-провоспалительных макрофагов в БЖТ. Но недавно было обнаружено, что в БЖТ у пациентов с ожирением, кроме M1 макрофагов, присутствуют уникальные «метаболически активные макрофаги» с отчетливым провоспалительным профилем [23]. При ожирении в БЖТ увеличивается содержание тучных и дендритных клеток (DC), CD4+ Th1- и Th17-клеток и CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов [24–28]. Изменение баланса провоспалительных и противовоспалительных адипокинов и цитокинов представлено на рисунке 1.

Клинические данные свидетельствуют о том, что частота аутоиммунных заболеваний увеличивается параллельно с интенсивностью ожирения и метаболического синдрома [29]. В поддержку этой концепции, ожирение, вызванное диетой, усугубляет проявления аутоиммунных заболеваний, что было убедительно продемонстрировано на экспериментальных моделях животных, включая воспалительные заболевания кишечника [30], коллаген-индуцированный артрит [31], экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE, модель рассеянного склероза) [32, 33] и системную красную волчанку (СКВ) [34].

Эндотоксины представляют собой термостойкие липополисахариды (LPS), которые являются основным гликолипидным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий [35], составляющих приблизительно 70% от общего количества бактерий в кишечнике [36].

Взаимодействие моноцитарно-макрофагальных клеток с LPS в основном осуществляется через рецепторы mCD14 и TLR-4/MD-2 (толл-подобные рецепторы 4 типа с адаптерным белком — MD-2).

К гуморальным LPS-связывающим системам относятся: LPS-связывающий белок (LBP), анти-LPS-антитела, растворимые CD14 (sCD14) рецепторы, С-реактивный белок (CRP), амилоид А, лизоцим, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (LDL), белок теплового шока HSP 60, интерферон, альбумин, лактоферрин, аполипопротеины (ApoB, ApoA-I, ApoE), фибронектин, гликопротеины (САР18, САР33), антитела к Re-гликолипиду (глубокая детерминанта R-кора), состоящие из липида А и кетодезоксиоктанта [37].

Липид A является наиболее важной частью LPS и основным центром иммуностимулирующей способности LPS, поскольку он специфически распознается комплексом TLR4/MD-2 [38][39]. Наибольшей способностью к активации комплекса TLR4/MD-2 и последующему запуску провоспалительного ответа обладает гексаацилированный липид A [39–41]. Провоспалительная активность коррелирует со способом связывания липида A с комплексом TLR4/MD-2 [42]. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные о нескольких формах LPS с антивоспалительным эффектом, способных конкурировать с токсичным LPS за связывание с TLR4/MD-2, предотвращая, таким образом, генерацию провоспалительного ответа [41]. К таким формам относится тетраацильный липид А, который свойствен определенным видам бактерий рода Bacteroides [41][43][44].

LPS могут перемещаться в систему кровообращения посредством прямой диффузии из-за кишечной парацеллюлярной проницаемости или в составе хиломикрон [45]. В дальнейшем LPS может транспортироваться в гепатоциты, связываясь с ЛПВП, ЛПНП или хиломикронами для последующей инактивации (деацилирования) и экскреции с желчью [45][46] (рис. 2). Ряд состояний, таких как стресс, вирусные заболевания, дисбактериоз кишечника, погрешности в диете и антибиотикотерапия, могут увеличивать объем поступающего в кровоток LPS — индуцировать системное воспаление, что было постулировано М.Ю. Яковлевым еще в конце XX в. [47]. Согласно исследованию d’Hennezel и соавт., у лиц с ожирением дисбаланс кишечной микрофлоры приводит к увеличению поступления в системный кровоток LPS с гексаацильным липидом А [48]. Кроме этого, известно, что диета с высоким содержанием жиров увеличивает проницаемость кишечника с помощью различных механизмов: изменяет распределение и снижает экспрессию плотных контактов, индуцирует апоптоз эпителиальных клеток кишечника, прямо и косвенно стимулирует провоспалительные сигнальные каскады, увеличивая продукцию разрушающих эпителиальный слой цитокинов, уменьшая уровень барьерных цитокинов; отрицательно модулирует состав кишечной слизи и обогащает микрофлору кишечника видами, разрушающими слизистый барьер [49][50].

Cani и соавт. описали так называемую «метаболическую эндотоксинемию» как состояние хронически повышенного уровня LPS в плазме крови на уровне в 10–50 раз ниже, чем при септических состояниях [51]. Метаболическая эндотоксинемия как наблюдалась у генетически страдающих ожирением мышей, потребляющих нормальный корм, так и индуцировалась у тощих мышей, потребляющих высококалорийную диету [51]. Повышение уровня эндотоксина, вызванное высококалорийной диетой, было связано с повышенным отложением жира, повышением активации провоспалительных каскадов, перекисного окисления и выработки резистентности к инсулину [11][51]. Эти результаты доказывают, что кишечный эндотоксин является важнейшим индуктором повышенной провоспалительной активности в экспериментальной модели ожирения у грызунов [11].

Роль эндотоксина как медиатора развития жировой ткани, системных и локальных воспалительных процессов и метаболических нарушений была подтверждена в эксперименте при введении низких доз LPS худым мышам, которые находились на стандартной диете [51]. Инъекция 300 мкг/кг/день LPS вызывала у худых мышей сходные нарушения, как и при ожирении, вызванном высококалорийной диетой. Кроме того, худые мыши, лишенные кластера дифференцировки CD14, были устойчивы к увеличению веса, вызванному диетой с высоким содержанием жиров, тканеспецифическому воспалению, отложению липидов в печени и резистентности к инсулину [51]. LPS может инициировать системное и локальное воспаление, а также приводить к продукции активных форм кислорода (ROS) при связывании с TLR4 и последующей активации NF-κB [52–54]. TLR4 широко экспрессируется на иммунных клетках, клетках печени, жировой ткани и в скелетных мышцах [55–57]. В совокупности эти ткани играют важную роль в регуляции гомеостаза глюкозы и липидов. Установлено, что провоспалительные цитокины и продуцирование ROS влияют на нормальный метаболизм в этих тканях [27–30]. Так, Cani и соавт. сообщили о повышенной выработке провоспалительных цитокинов (например, TNFa, IL-6, IL-1), усилении окислительного стресса (НАДФH-оксидаза, индуцируемая синтаза оксида азота) и увеличении маркеров инфильтрации макрофагов (CD86) в ткани печени у мышей с ожирением и метаболической эндотоксинемией [25].

В то время как существует большое количество зарубежных и отечественных работ по изучению эндотоксинемии на животных моделях, данных о взаимосвязи LPS и метаболических заболеваний у людей на данный момент значительно меньше.

LPS присутствует в низких концентрациях и у здоровых людей, но даже однократный прием пищи с высоким содержанием жиров уже может значительно увеличить уровни циркулирующего в крови эндотоксина [58][59]. В исследованиях последних лет сообщается о повышенных уровнях LPS и LBP у пациентов с метаболическим синдромом или СД2 [7][60–62]. Так, Pussinen и соавт. проанализировали уровни LPS у пациентов с СД2 и сравнили их с контрольной группой, в которой около 20% пациентов имели метаболический синдром. Уровень эндотоксина был значительно повышен улиц с СД2 [7]. Парентеральное введение LPS провоцировало развитие инсулинорезистентности и системного воспаления [8], а интервенция с перееданием продолжительностью 8 нед была связана с повышением уровня эндотоксина в плазме крови, что подтверждает связь избыточного питания с эндотоксинемией и развитием инсулинорезистентности [9]. В недавнем исследовании Cox и соавт. использовали LPS, LBP, а также белок, связывающий жирные кислоты кишечника (iFABP), для расчета показателя риска кишечной проницаемости, который был повышен улиц с СД2 [63]. Также наличие у пациентов неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) было связано с еще более высоким уровнем эндотоксина в крови [64].

В нашем предшествующем исследовании у пациентов, коморбидных по сезонному аллергическому риниту (САР), артериальной гипертензии (АГ) и ожирению выявлено повышение в периферической крови уровня рецепторов СРБ, LBP и sCD14, что свидетельствует о наличии системного хронического воспаления и участии провоспалительных LPS-связывающих механизмов в персистенции данного воспаления. Также было установлено наличие связи между концентрацией СРБ и LBP у пациентов с ожирением в период поллинации причинно-значимых аллергенов, что свидетельствует о наличии функциональной взаимосвязи обострения локального T2-аллергического воспаления, системного воспаления и провоспалительного ответа ЛПС-связывающих систем при метаболической эндотоксинемии [65].

Высокий уровень циркулирующего эндотоксина вследствие увеличения кишечной проницаемости и нарушения микробиома, а также дисбаланс LPS-связывающих систем являются клинически значимыми факторами в развитии сердечно-метаболических заболеваний. Например, повышенная базовая концентрация эндотоксина в сыворотке натощак явилась предиктором кардиоваскулярных событий в течение 10 лет у лиц с ишемической болезнью сердца [65]. Кроме того, риск развития диабета увеличился у здоровых лиц в возрасте 25–75 лет с повышенным уровнем эндотоксина в сыворотке крови при последующем динамическом наблюдении на протяжении 10 лет [7]. В китайском когортном исследовании было доказано, что риск развития метаболического синдрома и большинства его компонентов (включая ожирение) повышен у людей среднего возраста и пожилых с повышенным уровнем LBP [66].

В связи с увеличением доли населения, страдающего избыточным весом и ожирением, проблема гормональной и иммунной перестройки жировой ткани, а также влияния высококалорийных диет и ожирения на уровень эндотоксина в крови становится все более актуальной. Данные метаболические нарушения могут стать триггерами развития и прогрессирования целого спектра острых и хронических заболеваний, приводить в последующем к увеличению инвалидизации и смертности трудоспособного населения страны. Углубленное изучение способности ожирения и эндотоксинемии потенцировать взаимное провоспалительное действие может помочь как в понимании патогенеза основных сердечно-сосудистых, аутоиммунных, аллергических и инфекционных (в том числе вирусных) заболеваний, так и в разработке методов нефармакологической и медикаментозной коррекции данных состояний.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Белоглазов В.А. — концепция статьи, анализ публикаций, интерпретация результатов, внесение существенных правок с целью повышения научной ценности статьи; Яцков И.А. — анализ публикаций, интерпретация результатов, внесение существенных правок с целью повышения научной ценности статьи; Кумельский Е.Д. — сбор и систематизация данных, написание статьи; Половинкина В.В. — сбор и систематизация данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.