Негативная роль висцерального ожирения в развитии нарушений сперматогенеза подтверждалась большим количеством исследований [1–3]. Для снижения массы тела возможно использовать различные методы: немедикаментозные за счет коррекции образа жизни, медикаментозные и бариатрическую хирургию [4]. Однако возникает вопрос именно о влиянии фармакотерапии ожирения на показатели качества эякулята. Так, в исследовании Silva et al. (2020) на крысах было оценено влияние сибутрамина, розувастатина и их комбинации на мужскую репродуктивную систему [5]. Сибутрамин сам по себе и вместе с розувастатином способствовал снижению потребления пищи и уменьшению массы тела, однако при этом отмечалось снижение количества сперматозоидов и времени их движения через семявыносящие протоки, а также снижение уровня андрогенов. Подобных работ с лираглутидом не проводилось, однако вышеуказанное исследование с сибутрамином заставляет более внимательно отнестись к возможным положительным и отрицательным аспектам влияния лираглутида на сперматогенез. Поскольку отсутствуют работы, оценивающие влияние лираглутида на качество эякулята, было принято решение провести данное исследование.

Оценка показателей качества эякулята на фоне лечения ожирения лираглутидом у мужчин с бесплодием, постпубертатным висцеральным ожирением и неотягощенным андрологическим анамнезом.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Пациенты, проходившие обследование в отделениях андрологии и урологии и вспомогательных репродуктивных технологий Института репродуктивной медицины ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. С июля 2020 г. по март 2021 г. Данные собирались двукратно.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Изучалась одна популяция мужчин с бесплодием и висцеральным ожирением.

Критерии включения: совершеннолетние пациенты мужского пола с постпубертатным алиментарным висцеральным (окружность талии (ОТ) от 98 см) ожирением в возрасте до 30 лет включительно с астенозооспермией и астенотератозооспермией из пар, проходивших обследование по поводу бесплодия, наблюдаемого в течение 1 года и более.

Критерии исключения: индекс массы тела (ИМТ) ≥35 кг/м2, объем (по орхидометру) любого из яичек менее 15 мл, нарушения кариотипа, задержка полового развития, наличие в анамнезе крипторхизма, варикоцеле, воспалительных заболеваний, опухолей, травм или хирургических вмешательств на половых органах и области головного мозга, включая гипофиз, олигозооспермия, криптозооспермия, азооспермия, бактериоспермия, лейкоспермия, урогенитальные инфекции, носительство антиспермальных антител, сахарный диабет, гипогонадизм (уровень тестостерона <12 нмоль/л), гипотиреоз, гиперпролактинемия, гиперэстрогенемия, гиперкортицизм, невыполнение программы исследования, противопоказания к использованию лираглутида в соответствии с официальной инструкцией [6].

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Способ формирования выборки сплошной.

Дизайн исследования

Пилотное одноцентровое наблюдательное проспективное исследование (срок наблюдения 6 мес), одновыборочное неконтролируемое несравнительное.

Описание медицинского вмешательства

Осуществлялся забор крови в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены, а также эякулята в стерильные контейнеры путем мастурбации (половое воздержание 3–5 сут). Всем мужчинам были даны рекомендации по снижению массы тела в соответствии с клиническими рекомендациями [7].

Наряду с этим была назначена терапия лираглутидом в индивидуально подобранной дозе, которая в среднем составила 2,4 [ 2,4; 3,0 ] мг подкожно, ежедневно, один раз в сутки. Длительность вмешательства по снижению массы тела составила 6 мес.

Основной исход исследования

Основным исходом исследования является получение данных о динамике показателей качества эякулята на фоне терапии ожирения лираглутидом у пациентов с постпубертатным висцеральным ожирением и неотягощенным андрологическим анамнезом.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительным исходом исследования является оценка динамики показателей антиоксидантной системы эякулята.

Методы регистрации исходов

У всех пациентов были определены ИМТ и ОТ. Оценка спермограмм осуществлялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ, 2010 г. путем световой микроскопии с помощью микроскопа Olimpus 41 CX (Япония) и камеры Маклера того же производителя [8]. Учитывая, что на параметры спермограммы может влиять множество различных факторов, ее анализировали двукратно (ориентировались на лучший результат). Кроме того, по экспериментальной методике определялась антиоксидативная активность (АОА) эякулята с использованием многофункционального потенциометрического анализатора «МПА-1» (НПВП «Ива», г. Екатеринбург) и медиаторной системы, содержащей K3[Fe(CN)6]/K4[Fe(CN)6] в соотношении 0,01 М/0,0001 М. Аликвота эякулята 0,2 мл, буферный раствор с медиаторной системой — 1 мл [9]. Уровень активных форм кислорода (АФК) в нативном и отмытом эякуляте оценивали методом хемилюминесценции в соответствии с методикой, рекомендованной ВОЗ 2012 г. [8].

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: исследование проводилось в рамках рутинной практики, размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 8.0). Сравнение данных в динамике (исходных и конечных значений) проводилось с использованием теста Вилкоксона. Данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного интервала. Обычно в исследованиях устанавливается уровень статистической значимости p<0,05. Поскольку в нашем исследовании проводились множественные сравнения, осуществлялся перерасчет значения p с использованием поправки Бонферрони путем деления обычного уровня статистической значимости (0,05) на число проверяемых гипотез. Таким образом, при оценке результатов статистически значимыми считали различия при p<0,005.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол №17 от 23.10.2019).

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 30 совершеннолетних пациентов мужского пола с постпубертатным алиментарным висцеральным (ОТ от 98 см) ожирением, астенозооспермией и астенотератозооспермией в возрасте от 23 до 30 лет (медиана 28 лет).

Основные результаты исследования

Снижение массы тела составило -11,7 [ 12,4; 11,0 ]% от исходного, ОТ уменьшилась на 8 [ 12; 7 ] см. При оценке динамики были отмечены статистически значимые: увеличение содержание в эякуляте живых сперматозоидов, их морфологически нормальных форм, а также подвижности А+В (табл. 1). Увеличение количества сперматозоидов в 1 мл эякулята статистической значимости не достигло.

Дополнительные результаты исследования

Наряду с улучшением показателей качества эякулята отмечено статистически значимое увеличение АОА эякулята, уменьшение АФК в нативном эякуляте, чего не отмечалось в отношении АФК в отмытых сперматозоидах.

Нежелательные явления

Нежелательные явления отсутствовали.

Резюме основного результата исследования

За 6 мес наблюдения отмечается положительная динамика показателей качества эякулята у молодых мужчин с постпубертатным висцеральным ожирением и неотягощенным андрологическим анамнезом на фоне терапии ожирения лираглутидом.

Обсуждение основного результата исследования

Полученные результаты подтверждают благоприятное влияние снижения массы тела на качество эякулята [10–14]. Крупные работы, посвященные влиянию лираглутида на сперматогенез, отсутствуют. Однако есть данные о том, что введение лираглутида напрямую не влияет на половые гормоны [15]. Для мужчин с ожирением и гипогонадизмом, у которых не было достигнуто снижение массы тела на фоне коррекции образа жизни, применение лираглутида может повышать уровень тестостерона при успешном снижении массы тела, значимо увеличивая уровни гонадотропинов [16][17].

Сложно однозначно утверждать о пользе только снижения массы тела пациентов, поскольку оно, как правило, сопряжено и с другими качественными изменениями образа жизни [18][19]. А учитывая комплексное влияние лираглутида, в том числе за счет изменения пищевого поведения, трудно выделить ведущую причину положительных изменений спермограммы: это может быть изменение образа жизни, уменьшение жировой массы или непосредственное влияние самой молекулы. Тем не менее мы отметили улучшение большинства параметров спермограммы. По имеющимся данным, оксидативный стресс может являться патогенетическим фактором нарушений сперматогенеза [20–22]. Ожидаемо, что наряду с хорошим снижением массы тела у пациентов улучшилась АОА эякулята и уменьшилось содержание АФК в нативном эякуляте. По данным ряда работ, оценка этого показателя является информативной для выявления оксидативного стресса [23][24]. Необходимо выяснение причин отсутствия изменений АФК к отмытым сперматозоидам. Возможно, наличие АФК к отмытым сперматозоидам свидетельствует о неких необратимых изменениях в сперматогенезе или об изменениях, которые требуют специализированной коррекции, например антиоксидантами.

В других исследованиях пациенты с наибольшей потерей веса при соблюдении гипокалорийной диеты имели статистически значимое увеличение сперматозоидов с нормальной морфологией, общего количества сперматозоидов и уменьшения фрагментации ДНК [10][11]. В некоторых работах при улучшении антропометрических показателей значимо уменьшались уровни маркеров оксидативного стресса: данные показаны в серии клинических случаев, где при уменьшении абдоминального жира улучшались целостность ДНК сперматозоидов и исходы беременности, а также снижалось количество поврежденных белков в результате оксидативного стресса и увеличивался уровень супероксиддисмутазы 2 [13][25]. Однако в этих работах не применялась фармакотерапия ожирения.

Было бы целесообразным появление других работ на более крупных выборках, которые дополнят наши данные.

Ограничения исследования

Наряду со снижением массы тела благоприятно сказаться на качестве эякулята могли и другие позитивные факторы изменения образа жизни пациентов. Также ограничениями являются: малый размер выборки, отсутствие группы контроля и валидность метода оценки АОА эякулята, так как методика является экспериментальной и требует проведения дальнейших исследований.

У молодых мужчин с постпубертатным висцеральным ожирением и неотягощенным андрологическим анамнезом показатели качества эякулята на фоне терапии ожирения лираглутидом улучшились.

Источники финансирования. Работа выполнена на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Бобков Д.Н. — набор материала, обработка полученных данных, написание статьи; Роживанов Р.В. — разработка концепции исследования, набор материала, редактирование текста статьи; Витязева И.И. — набор материала, редактирование текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.