Гипопаратиреоз — относительно редкое эндокринное заболевание с распространенностью 23–46 случаев на 100 000 населения, связанное с отсутствием или недостаточностью паратиреоидного гормона (ПТГ) [1]. Самой частой причиной заболевания является непреднамеренное удаление или нарушение кровоснабжения околощитовидных желез (ОЩЖ) в ходе хирургического вмешательства на органах шеи. Длительное течение гипопаратиреоза ассоциировано с риском развития осложнений заболевания, а также увеличением смертности [2].

Для лечения гипопаратиреоза применяются метаболиты/аналоги витамина D (альфакальцидол или кальцитриол) и препараты кальция (преимущественно карбонат кальция). По данным клинических рекомендаций по лечению гипопаратиреоза Европейского общества эндокринологов 2015 г., целями терапии данного заболевания являются поддержание низко-нормального уровня кальциемии (2,1–2,3 ммоль/л), нормофосфатемии и нормокальциурии (не более 6,25 ммоль/сут для женщин и не более 7,5 ммоль/сут для мужчин) [3].

Достижение целевых показателей фосфорно-кальциевого обмена — важный критерий компенсации заболевания, необходимый для профилактики краткосрочных и долгосрочных осложнений. По результатам крупного когортного исследования (n=431) было установлено, что гиперфосфатемия, повышение кальций-фосфорного соотношения, а также частые эпизоды гиперкальциемий (1–3 эпизода в год) вследствие хронической передозировки препаратами кальция и витамина D ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний, почечной патологии и смертности у пациентов с гипопаратиреозом [2]. В то же время гипокальциемия выступала неблагоприятным фактором в отношении кардиоваскулярных осложнений. Критерии «неадекватного контроля» над гипопаратиреозом на сегодняшний день не установлены. Однако обсуждается влияние различных параметров на осложненное течение заболевания, в частности [4]:

1.высоких дозировок препаратов кальция (более 2500 мг/сут) и активных метаболитов/аналогов витамина D (более 1,5 мкг/сут кальцитриола или более 3,0 мкг/сут альфакальцидола);

2.активной симптоматики гипокальциемии (судороги, парестезии и др.), несмотря на проводимое лечение;

3.факторов риска и/или осложнений заболевания, таких как гиперкальциурия, нефролитиаз/нефрокальциноз, хроническая болезнь почек 4-й и 5-й стадий.

В соответствии с Европейскими клиническими рекомендациями контроль показателей фосфорно-кальциевого обмена при подборе терапии должен проводиться до нескольких раз в неделю и не реже 1 раза в 3–6 мес при условии стабильного течения заболевания. При недостаточно частом лабораторном контроле могут быть пропущены значимые факторы риска развития осложнений (эпизоды гипо-/гиперкальциемии, гиперфосфатемии), что ухудшает долгосрочный прогноз для данной когорты больных. Тем не менее подобная кратность лабораторных методов обследования в ряде случаев остается недостаточной. В рутинной практике в основном используется измерение уровня кальция только в ранние часы. Утренние показатели не всегда отражают истинную картину по кальциемии в течение дня, что прежде всего связано с различной фармакокинетикой лекарственных средств, используемых в терапии гипопаратиреоза. Особенно это актуально для пациентов с сохранением специфических жалоб, несмотря на достижение целевых значений кальция сыворотки крови при традиционном измерении утром. В этом случае более адекватным методом оценки может выступать суточный профиль кальциемии. В представленных клинических случаях описаны чередования эпизодов как гипер- так и гипокальциемии в пределах одного дня у пациенток с хроническим послеоперационным гипопаратиреозом.

Клинический случай 1.

Пациентка Л., 18 лет, поступила в отделение патологии околощитовидных желез (ОПОЩЖ) ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с жалобами на общую слабость, периодическое онемение пальцев рук, подергивания и спазмы мышц конечностей, мышц передней брюшной полости, чаще всего возникающие в вечернее и ночное время. Из анамнеза известно, что стойкий гипопаратиреоз развился в исходе хирургического лечения по поводу диффузного токсического зоба (ПТГ 7,11 пг/мл, референсный интервал (РИ) 15–65). При поступлении получала терапию по схеме: альфакальцидол 2,5 мкг в сутки (1,25 мкг утром (9:30) и вечером (19:00)), левотироксин натрия 125 мкг/сут.

По данным лабораторного обследования выявлены целевые значения кальция (альбумин-скорректированный кальций крови 2,33 ммоль/л, РИ 2,15–2,55), фосфора (1,29 ммоль/л, РИ 0,74–1,52) в сочетании с умеренной гиперкальциурией до 8,6 ммоль/сут (РИ 2,5–6,5). Уровень 25(ОН)витамина D соответствовал дефициту — 15,4 нг/мл (РИ 30–100). Гипотиреоз скомпенсирован (тиреотропный гормон (ТТГ) 1,69 мМЕ/л, РИ 0,43–4,2).

Проводился скрининг на предмет осложнений гипопаратиреоза. По результатам УЗИ почек патологии не выявлено. Фильтрационная функция почек сохранена (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) CKD-EPI: 116 мл/мин/1,73 м2). При осмотре офтальмологом данных за катаракту не получено.

В связи с наличием специфических жалоб, а также для решения вопроса о коррекции терапии пациентке была проведена оценка суточного профиля кальциемии (определение общего и альбумин-скорректированного кальция каждые 2 ч в течение суток). По результатам анализов впервые были зафиксированы эпизоды гиперкальциемии до 2,8 ммоль/л по кальцию общему (2,66 ммоль/л по альбумин-скорректированному кальцию) в дневные часы и гипокальциемии до 2,0 ммоль/л по кальцию общему (1,94 ммоль/л по альбумин-скорректированному кальцию) в ранние утренние часы (рис. 1).

Принимая во внимание результаты суточного профиля кальциемии, а также нецелевые показатели кальция в суточной моче, пациентке было рекомендовано уменьшить дозу альфакальцидола до 2 мкг в сутки с разделением суточной дозы препарата в течение суток — 0,5 мкг утром и в обед и 1 мкг на ночь. С целью компенсации дефицита витамина D назначен колекальциферол в насыщающей дозе 7000 МЕ в сутки в течение 8 нед с переходом на поддерживающую дозу 2000 МЕ в сутки.

Клинический случай 2.

Пациентка С., 47 лет, поступила в ОПОЩЖ с жалобами на эпизоды онемения, покалывания, «ползания мурашек» в кончиках пальцев рук и ног, на лице; снижение остроты зрения, пелену перед глазами; чувство сердцебиения, перебоев в работе сердца. Диагноз послеоперационного гипопаратиреоза установлен после хирургического лечения по поводу многоузлового эутиреоидного зоба от апреля 2016 г. В раннем послеоперационном периоде развился судорожный синдром, отмечалось снижение уровня общего кальция до 1,89 ммоль/л (кальций ионизированный 0,84 ммоль/л, РИ 1,03–1,23), уровень ПТГ не исследовался. Назначена терапия альфакальцидолом в дозе 2 мкг/сут, карбонатом кальция 1500 мг/сут.

В дальнейшем в связи с сохранением гипокальциемии (кальций общий 1,95 ммоль/л) доза альфакальцидола была увеличена до 3–3,5 мкг/сут; в связи с наличием нецелевых показателей суточной кальциурии (9,07 ммоль/сут) к терапии также присоединен гидрохлоротиазид 25 мг/сут.

Впервые госпитализация в ОПОЩЖ в январе 2019 г. При обследовании подтвержден хронический характер послеоперационного гипопаратиреоза (ПТГ 5,75 пг/мл) в стадии субкомпенсации (альбумин-скорректированный кальций 1,98 ммоль/л, фосфор 1,53 ммоль/л, кальций в суточной моче 8,19 ммоль/сут). По данным УЗИ почек выявлен микролит до 3 мм. Доза гидрохлоротиазида была увеличена до 50 мг/сут.

При динамическом наблюдении отмечалось сохранение жалоб на парестезии, судорожные подергивания, по данным лабораторного обследования, несмотря на достаточно большие дозы препаратов стандартной терапии, сохранялись легкая гипокальциемия (2,04–2,0–1,98 ммоль/л), умеренная гиперсфосфатемия (1,69 ммоль/л). Предпринималась попытка перевода пациентки на кальцитриол, однако прием препарата сопровождался развитием сильных болей в эпигастрии, в связи с чем препарат был отменен. Доза гидрохлоротиазида была уменьшена до 12,5 мг/сут, в дальнейшем вплоть до полной отмены, в связи с гипотонией на фоне приема препарата.

Последняя госпитализация в ОПОЩЖ в феврале 2021 г. с вышеперечисленными жалобами. При поступлении пациентка принимала терапию по схеме: левотироксин натрия 75 мкг утром, альфакальцидол 3 мкг/сут, колекальциферол 2500 МЕ/сут. По данным лабораторного обследования — нормокальциемия (альбумин-скорректированный кальций крови 2,33 ммоль/л), умеренная гиперфосфатемия (1,57 ммоль/л), гиперкальциурия до 12,08 ммоль/сут. Уровень 25(ОН)витамина D 28,8 нг/мл, что соответствовало недостаточности витамина D. Гипотиреоз скомпенсирован (ТТГ 1,06 мМЕ/л). Учитывая полученные клинико-лабораторные данные, пациентке было проведено исследование суточного профиля кальциемии (рис. 2). Выявлено стойкое повышение уровня кальция крови в течение суток — от умеренной (2,64 по кальцию общему, 2,56 ммоль/л по альбумин-скорректированному кальцию) до выраженной гиперкальциемии (2,85 по кальцию общему, 2,77 ммоль/л по альбумин-скорректированному кальцию).

В данном случае гиперкальциемия у пациентки с гипопаратиреозом была вызвана передозировкой альфакальцидолом, что не могло быть диагностировано ранее, так как уровень кальция сыворотки крови в ранние утренние часы оставался целевым (кальциемия в период 07:40–09:40 минимальна в течение суток — 2,49 ммоль/л по общему и 2,41 ммоль/л по альбумин-скорректированному кальцию). Данные результаты также объясняют наличие гиперкальциурии у пациентки, так как известно, что высокие показатели кальция крови неминуемо приводят к повышенному его выведению через почки.

Таким образом, в данном случае обилие жалоб могло быть частично ассоциировано с гиперкальциемией на фоне передозировки альфакальцидолом. В отделении доза препарата была редуцирована до 2,5 мкг в сутки с рекомендацией последующего лабораторного контроля крови и мочи. Для коррекции сопутствующей недостаточности витамина D к терапии присоединен колекальциферол по 7000 МЕ/сут в течение 4 нед с переходом на поддерживающую дозу в 2000 МЕ/сут через 1 месяц. Не исключается, что сохраняющаяся симптоматика могла быть следствием сопутствующей психосоматической реакции фиксирования самочувствия с уже известными и ожидаемыми проявлениями заболевания, что было подтверждено по результатам осмотра психоневролога.

В литературе описаны случаи выраженной гиперкальциемии на фоне передозировки препаратов витамина D и кальция у пациентов с гипопаратиреозом, в том числе на фоне приема дигидротахистерола (повышение значений кальция общего до 3,7–4,97 ммоль/л) [5][6] и альфакальцидола (повышение значений кальция общего до 4,26 ммоль/л) [7]. Также имеются данные о развитии молочно-щелочного синдрома у пациентов с хроническим гипопаратиреозом, получающих большие дозы препаратов кальция [8][9].

В обоих клинических случаях представлены суточные профили пациенток с хроническим послеоперационным гипопаратиреозом на фоне стандартного лечения альфакальцидолом. Несмотря на то что при терапии отмечались целевые показатели кальция и фосфора крови в ранние утренние часы, суточный профиль кальциемии продемонстрировал хроническую передозировку препаратом.

Немаловажным является знание фармакокинетики назначаемых лекарственных препаратов. После приема внутрь альфакальцидол полностью всасывается в тонком кишечнике, максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 8–18 ч, период полувыведения из крови — 3 ч. Таким образом, для поддержания более сглаженного беспикового профиля кальциемии у пациентов с хроническим гипопаратиреозом рекомендуется распределение суточной дозы препарата в течение дня.

Следует отметить, что при отсутствии нарушений фосфорно-кальциевого обмена суточный профиль секреции ПТГ характеризуется циркадианным характером, уровень кальция крови также непостоянен в течение суток и имеет периоды максимальных и минимальных значений. Так, уровень кальция сыворотки крови максимален вечером (около 20:00) и минимален в ночные часы (02:00–04:00) [10], что согласуется с фазами секреции ПТГ. Пациенты с гипопаратиреозом не имеют циркадианного ритма ПТГ, и нормокальциемия поддерживается регулярным приемом препаратов и пищи, богатой кальцием. Снижение уровня кальция в вечернее и ночное время обусловлено отсутствием приема препаратов, и в этих условиях возможным решением может быть как можно более поздний прием вечерней дозы лекарств.

При курации пациентов с гипопаратиреозом необходимо активно выявлять не только симптомы гипокальциемии (судороги, парестезии, повышенный мышечный тонус), но и время возникновения данных состояний, что позволит персонифицированно подходить к подбору схемы лечения для поддержания более стабильного уровня кальция в течение суток. Для исключения сопутствующего психосоматического компонента в некоторых случаях может требоваться консультация смежных специалистов, в том числе психоневролога.

Определение принадлежности пациента с гипопаратиреозом к той или иной группе в зависимости от степени контроля над заболеванием может помочь клиницисту в выборе тактики ведения и лечения, а также кратности наблюдения. Нашими коллегами были предложены следующие показатели, оказывающие важное влияние на компенсацию заболевания, которые легли в основу формирования матрицы представления о пациенте с хроническим гипопаратиреозом (рис. 3) [4].

На сегодняшний день гипопаратиреоз остается единственным эндокринным заболеванием, для которого гормональная терапия не нашла широкого применения. Для поддержания целевых показателей фосфорно-кальциевого обмена в течение суток используется стандартная терапия с назначением активных метаболитов/аналогов витамина D и препаратов кальция. Данное лечение не может восполнить все эффекты ПТГ и связано с рисками развития осложнений заболевания, в частности, патологии почек. Курация пациента с хроническим гипопаратиреозом требует от специалистов-эндокринологов персонифицированного подхода как к диагностике, в том числе с применением суточного профиля кальциемии, так и к подбору схем медикаментозного лечения и активной наблюдательной тактике.