Гипопаратиреоз представляет собой редкое эндокринное заболевание, характеризующееся недостаточностью паратиреоидного гормона (ПТГ) и нарушением фосфорно-кальциевого обмена с развитием гипокальциемии и гиперфосфатемии. Распространенность в общей популяции составляет порядка 0,2–0,3% [1]. Среди основных форм заболевания первое место (около 75% случаев) занимает послеоперационный гипопаратиреоз, возникающий после хирургических вмешательств на органах шеи. Оставшиеся 25% приходятся на иные формы [2], при этом истинная распространенность нехирургического гипопаратиреоза остается неизвестной. Информация ограничивается результатами немногочисленных исследований, проведенных в ряде стран с включением различных этнических групп. Так, распространенность нехирургического гипопаратиреоза в Японии составляет 0,7 на 100 000 человек, в Корее — 1,1 на 100 000, в Дании — 2,3 на 100 000, в США — 4,8 на 100 000 [3].

Нехирургический гипопаратиреоз, как правило, ассоциирован с аутоиммунными или генетическими причинами (рис. 1) [4]. Аутоиммунный гипопаратиреоз в основном развивается в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа (АПС 1 типа) [5][6]. Среди наиболее частых генетических причин заболевания также можно выделить аутосомно-доминантную гипокальциемию, вызванную активирующей мутацией в гене кальций-чувствительного рецептора (CASR) [7].

Диагноз идиопатического гипопаратиреоза устанавливается после исключения основных причин развития заболевания, в том числе с помощью медико-генетического консультирования. По данным ряда авторов, распространенность идиопатического гипопаратиреоза составляет от 5,5–9 случаев на 1 млн человек [8–12]. По результатам эпидемиологического исследования норвежской популяции, около трети случаев нехирургического гипопаратиреоза остаются идиопатическими [3], а в Дании и Корее их частота может достигать 47 и 95,9% соответственно [2][9].

В статье представлен ряд клинических случаев, отражающих сложность диагностики и особенности клинической картины идиопатического гипопаратиреоза.

Клинический случай 1.

Пациент М., 37 лет. Из анамнеза известно, что в 21 год впервые отметил появление парестезий и болей в нижних конечностях при длительном вынужденном положении (рис. 2). В течение последующих нескольких лет дважды (в возрасте 23 и 26 лет) возникали генерализованные тонико-клонические судороги. После повторного судорожного эпизода пациент был госпитализирован в терапевтическое отделение по месту жительства. При обследовании впервые выявлена гипокальциемия (кальций общий 1,66–1,9 ммоль/л, референсный интервал (РИ) 2,15–2,55), которая была купирована парентеральным введением препаратов кальция. Дальнейшего диагностического поиска не проводилось. Уровень ПТГ был определен только при повторной госпитализации с симптомами острой гипокальциемии и составил 0,4 пмоль/л (РИ 1,6–6,9). В биохимическом анализе крови сохранялось значимое снижение уровня общего кальция (1,88 ммоль/л), зафиксированы гиперфосфатемия (1,98 ммоль/л, РИ 0,74–1,52) и гипокальциурия (0,4 ммоль/сут, РИ 2,5–6,2). Был диагностирован гипопаратиреоз, назначена медикаментозная терапия препаратами кальция (кальция карбонатом 1000 мг/сут) и активным метаболитом витамина D (альфакальцидолом 2 мкг/сут). В последующем подобранное лечение пациент принимал эпизодически, приступов тонико-клонических судорог не повторялось.

В феврале 2020 г. поступил в отделение патологии околощитовидных желез (ОПОЩЖ) ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с жалобами на «мурашки», парестезии, периодически возникающие судороги в руках и ногах, общий спазм мышц, повышенную утомляемость и снижение работоспособности. При физикальном осмотре кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледно-розовые, проявлений кандидоза не обнаружено. Гемодинамические показатели стабильны (артериальное давление 125/70 мм рт. ст.; пульс 68 уд/мин). Симптомы Хвостека и Труссо слабоположительные. На фоне приема постоянной терапии (альфакальцидол 3 мкг/сут, карбонат кальция 1500 мг/сут, колекальциферол 600 МЕ/сут) была выявлена гипокальциемия (альбумин-скорректированный кальций 1,78 ммоль/л) в сочетании с гиперфосфатемией (1,55 ммоль/л) и нормокальциурией (3,86 ммоль/сут), снижением уровня ПТГ до 3,2 пг/мл (РИ 15–65), что подтверждало диагноз гипопаратиреоза. Кальций-креатининовый индекс (calcium:creatinine ratio, CCR) — 0,03 (нормальный РИ <0,14; гиперкальциурия при CCR >0,20) [13]. Гипомагниемия исключалась (магний 0,7 ммоль/л, РИ 0,7–1,05).

Учитывая отсутствие хирургического вмешательства на органах шеи в анамнезе, волнообразное течение заболевания с чередованием периодов декомпенсации и относительного благополучия, а также относительно молодой возраст манифестации гипопаратиреоза (в 21 год), проведено обследование на наличие АПС 1 типа. Исключена первичная надпочечниковая недостаточность (кортизол крови утром 564 нмоль/л, РИ 171–536), антитела к интерферону-ω (IFN-ω) отрицательные, при полном секвенировании гена AIRE мутаций не обнаружено. Принимая во внимание отсутствие отягощенного семейного анамнеза и гиперкальциурии, аутосомно-доминантная гипокальциемия была исключена из дифференциально-диагностического поиска. Таким образом, выявленные изменения были классифицированы как идиопатический гипопаратиреоз с рекомендацией дальнейшего динамического наблюдения и обследования. В рамках госпитализации проведена коррекция терапии: увеличена доза альфакальцидола до 3,5 мкг/сут, карбоната кальция до 2000 мг/сут, с положительной динамикой лабораторных показателей.

Клинический случай 2.

Пациентка Б., 21 год. Из анамнеза известно, что в младенчестве отмечались судороги, расцениваемые как фебрильные, которые в дальнейшем, однако, возникали и на фоне нормальной температуры тела с частотой 2–3 раза в год и носили тонико-клонический характер. По данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) неоднократно выявлялась эпилептиформная активность. Получала противосудорожную терапию препаратами вальпроевой кислоты и топирамата.

В возрасте 15 лет были впервые оценены показатели фосфорно-кальциевого обмена: выявлены значимая гипокальциемия (кальций общий 1,79 ммоль/л), гиперфосфатемия (2,32 ммоль/л), низкий уровень ПТГ (9 пг/мл), что позволило установить диагноз гипопаратиреоза. Подобрана терапия кальцитриолом 1,75 мкг/сут. Проведена мультиспиральная компьютерная томография головного мозга: диагностирован синдром Фара.

С 16 лет пациентка наблюдается в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Для исключения АПС 1 типа проведено полное секвенирование гена AIRE — мутаций не выявлено, IFN-ω отрицательный. Пороков развития не отмечено, так же как и других возможных сопутствующих патологий в рамках синдромальных форм гипопаратиреоза. У кровных родственников нарушений функции ОЩЖ не обнаружено.

Последняя госпитализация в ОПОЩЖ в октябре 2019 г. Поступила с жалобами на судороги в икроножных мышцах, возникающие при резких движениях, воздействии холода и в ночное время суток с периодичностью до 4 раз в неделю; на дискомфорт в области сердца, снижение памяти, головные боли, нарушение менструальной функции, задержку стула до 3–4 дней. При физикальном осмотре: кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледно-розовые, проявлений кандидоза не обнаружено. Гемодинамические показатели стабильны (артериальное давление 110/70 мм рт. ст.; пульс 72 уд/мин). Симптомы Хвостека и Труссо отрицательные. При обследовании выявлена легкая гипокальциемия (2,03 ммоль/л) в сочетании с выраженной гиперфосфатемией (2,09 ммоль/л), нормокальциурия (5,78 ммоль/сут). CCR 0,0275. При проведении дополнительного обследования исключены сочетанные эндокринная и соматическая патологии. В исходе госпитализации достигнута клиническая и лабораторная компенсация заболевания на фоне лечения: кальция карбонат 1500 мг/сут, кальцитриол 1,75 мкг/сут.

Клинический случай 3.

Пациент В., 51 год. Из анамнеза известно, что в 9-летнем возрасте проведено удаление кисты в области шеи (медицинской документации не предоставлено). По выпискам из амбулаторной карты от 2012 г. (возраст 43 года) уровень кальция был на нижней границе нормы.

С конца января 2020 г. родственники отметили изменения поведения по типу агрессии, дезориентации в пространстве. Неделей раньше наблюдалась гипертермия до 39°С, сопровождавшаяся появлением высыпаний на руках и внутренней поверхности бедер. 01.02.2020 г. бригадой СМП пациент был госпитализирован с впервые возникшим судорожным приступом. При обследовании в инфекционном стационаре диагностирована тяжелая форма генерализованной бактериальной инфекции, неуточненной этиологии; токсико-дисциркуляторная энцефалопатия; моторная эфферентная афазия; тетания. Исследование уровня кальция крови не проводилось. По результатам МРТ головного мозга от 09.02.2020 г. визуализированы мелкие единичные очаги в полушариях большого мозга, вероятно, сосудистого генеза. Проводилась массивная антибактериальная терапия. После выписки из стационара судороги возобновились.

29.02.2020 г. — эпизод потери сознания, в связи с чем повторно был госпитализирован уже в неврологическое отделение. Проводилось расширенное инструментальное обследование. Острая патология исключена по данным КТ головного мозга. При ЭЭГ патологической биоэлектрической активности не фиксировалось. В связи с впервые выявленными гипокальциемией (кальций общий 1,03 ммоль/л) и снижением уровня ПТГ (менее 3 пг/мл) пациент был переведен в эндокринологическое отделение. Для купирования острой гипокальциемии проводилась инфузионная терапия глюконатом кальция, с последующим назначением альфакальцидола 1 мкг/сут, карбоната кальция 1000 мг/сут, однако несмотря на отсутствие достижения целевых значений кальциемии дозы пероральных препаратов в стационаре не менялись. Несмотря на это, у пациента был отмечен регресс неврологической симптоматики в виде восстановления когнитивных функций, эмоционального статуса, тем не менее судороги и парестезии сохранялись. Терапия гипопаратиреоза в дальнейшем корректировалась на амбулаторном этапе.

Впервые поступил в ОПОЩЖ в мае 2020 г. с жалобами на легкие парестезии в области лица, периодические головные боли, общую слабость. Симптомы Хвостека и Труссо отрицательные. Терапия при поступлении по схеме: альфакальцидол 3 мкг/сут, карбонат кальция 2000 мг/сут, колекальциферол 1500 МЕ/сут. По результатам лабораторных анализов подтверждена компенсация заболевания с достижением целевых значений: альбумин-скорректированный кальций 2,17 ммоль/л, фосфор 1,52 ммоль/л, кальций в суточной моче 5,86 ммоль/сут (РИ 2,5–7,5). CCR 0,0423. Учитывая поздний возраст манифестации и отсутствие других клинических симптомов, ассоциированных с наследственными формами гипопаратиреоза, генетическое тестирование не проводилось.

Представленные клинические случаи демонстрируют сложности в своевременной постановке диагноза нехирургического гипопаратиреоза. Ввиду большого количества неспецифических симптомов диагностика данного заболевания напрямую зависит от первоначального определения уровня кальция сыворотки. К сожалению, данный электролит не входит в стандартный биохимический анализ крови, что значимо удлиняет путь пациента до правильного диагноза и лечения. Это, в свою очередь, существенно ухудшает прогноз и качество жизни больных.

Принимая во внимание тот факт, что послеоперационный гипопаратиреоз является наиболее распространенной формой заболевания, становится понятным, почему отсутствие хирургического вмешательства на органах шеи в анамнезе зачастую исключает гипопаратиреоз из дифференциально-диагностического поиска и «направляет» клиницистов в сторону других патологий со сходной клинической картиной. В Китае частота ошибочно выставленных диагнозов, сохранявшихся за пациентами с идиопатическим гипопаратиреозом в течение нескольких лет, составила 29,5% (период наблюдения с 1994 по 2013 гг.). Наиболее часто устанавливались эпилепсия (60%), далее следовали неврозы и психические расстройства (6,64%). Реже дифференциальная диагностика проводилась с такими заболеваниями, как полимиозит, туберкулезный менингит, фебрильные судороги, паразитозы, дефицит витамина К и другие [14].

В первых двух клинических случаях в виду относительно молодого возраста манифестации заболевания проводилось исключение аутоиммунного гипопаратиреоза в рамках АПС 1 типа (вторая по частоте причина гипопаратиреоза). Несмотря на то, что проявление «классических» компонентов АПС 1 типа чаще наблюдается в течение первых 10 лет жизни, в литературе встречается описание и более поздней манифестации синдрома [15]. Помимо традиционного секвенирования гена AIRE, для установления диагноза АПС 1 типа в России и мире используется определение антител к IFN-ω [16–18]. В представленных клинических случаях применялись оба метода диагностики, при этом АПС 1 типа не был подтвержден.

Во 2 клиническом случае симптомы гипопаратиреоза маскировались проявлениями эпилепсии, что не позволяло вовремя диагностировать гипокальциемию и начать патогенетическое лечение. В данном случае обращает на себя внимание отсутствие настороженности специалистов в поиске редких эндокринных заболеваний.

В 3 клиническом случае гипокальциемические судороги изначально были идентифицированы как фебрильные на фоне тяжелого течения генерализованной бактериальной инфекции. Случившаяся в дальнейшем потеря сознания, с учетом возраста пациента, расценена как острая неврологическая патология. Лишь при исключении последней, пациент был направлен в эндокринологический стационар, где был установлен диагноз и начата адекватная терапия. Важно, что на фоне достижения околоцелевых значений кальциемии неврологическая симптоматика полностью регрессировала. Яркая клиническая картина на фоне инфекционного процесса, отсутствие убедительных анамнестических данных (операция в области шеи в 9-летнем возрасте), заставили клиницистов исключить, в первую очередь, общеизвестные жизнеугрожающие состояния со сходной клинической картиной, не принимая во внимание гипопаратиреоз.

Гипокальциемия является широко распространенным явлением (до 88%) у тяжелых больных из отделений интенсивной терапии, в том числе по причине инфекционных заболеваний. Тем не менее, механизмы ее развития до конца не изучены, основные гипотезы включают в себя дефицит 1,25-дигидроксивитамина D3, повышенный уровень кальцитонина при синдроме системной воспалительной реакции или избыточной секреции провоспалительных цитокинов (в том числе интерлейкины 1 и 6 типов, фактор некроза опухоли альфа). Тем не менее, гипокальциемия в таких случаях обратима и связана с купированием основного заболевания [19]. В литературе нет прямых доказательств повреждения ОЩЖ на фоне сепсиса. Более того, в пилотном исследовании Carlstedt et al. было показано, что среди пациентов из блока интенсивной терапии (в том числе госпитализированных по поводу сепсиса) чаще наблюдалась гипокальциемия и повышенный уровень ПТГ, последнее ассоциировано с плохим неблагоприятным исходом [20].

В литературе, описаны случаи отсроченного развития послеоперационного гипопаратиреоза спустя 3,5 [21], 10,15 [22], 19 [23] лет и 33 года [24]. Максимальный описанный период отсроченного развития послеоперационного гипопаратиреоза в исходе хирургического вмешательства на органах шеи составил 36 лет [25]. Данный феномен объясняется возрастным нарушением кровоснабжения оставшейся ткани ОЩЖ, что приводит к декомпенсации фосфорно-кальциевого обмена и манифестации заболевания. Учитывая отсутствие доказательных данных об ассоциации септического воспаления с повреждением ОЩЖ и как следствие развитием гипопаратиреоза, отсроченный послеоперационный гипопаратиреоз представляется наиболее вероятной причиной развития заболевания в нашем наблюдении, при этом манифестация произошла через 42 года после операции.

Несмотря на накопленный опыт по ведению пациентов с гипопаратиреозом и имеющиеся диагностические ресурсы для его выявления, большой процент установленных случаев заболевания остаются идиопатическими.

Множественные клинические проявления гипопаратиреоза зачастую скрывают заболевание под масками других патологий, что удлиняет время постановки окончательного диагноза и отдаляет назначение патогенетической терапии.

При подтверждении гипопаратиреоза нехирургической этиологии необходимо применение всех известных на сегодняшний день диагностических инструментов для уточнения этиологии заболевания.

Источники финансирования. Данное исследование выполнено в рамках государственного задания «Всероссийский реестр пациентов с хроническим гипопаратиреозом как основа оптимизации и внедрения персонализированного подхода для улучшения качества оказания медицинской помощи населению Российской Федерации», регистрационный номер НИОКТРАААА-А20-120011790168-2.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Афонасьева Т.М. — получение, анализ данных и интерпретация результатов, написание статьи; Ковалева Е.В. — получение, анализ данных и интерпретация результатов, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Еремкина А.К. — получение, анализ данных и интерпретация результатов, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Мокрышева Н.Г. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.