Актуальность проблемы ожирения как «болезни цивилизации» прежде всего обусловлена его интенсивным ростом [1], высоким риском развития сопутствующих заболеваний [2], большой частотой формирования тяжелых осложнений [3] и напрямую связана с недостаточно эффективными как немедикаментозными, так и лекарственными хирургическими методами лечения [4, 5]. Наряду с хорошо изученными и давно известными коморбидными состояниями, созвучными с висцеральным ожирением, к их числу за последние несколько десятилетий присоединился и дефицит витамина D как одна из глобальных медико-социальных проблем человечества [6]. Избыточная масса тела и недостаточная обеспеченность витамином D — одни из наиболее значимых факторов риска развития неинфекционных хронических заболеваний, поддающихся коррекции [7]. Поскольку дефицит витамина D связан с абдоминальным ожирением, его можно использовать в качестве биомаркера дисметаболического состояния, связанного с избыточным накоплением жировой ткани (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, артериальная гипертензия, метаболический синдром). Тем не менее его независимая роль в развитии и прогрессировании этих заболеваний еще не может быть исключена. Хотя вопрос о взаимосвязи между низким содержанием витамина D и ожирением все еще остается дискуссионным [8], ряд клинических и экспериментальных исследований предоставили доказательства роли ожирения как причинного фактора риска развития дефицита витамина D [9]. 

Сбор информации для обзора литературы проводился при помощи полнотекстовых и библиографических баз данных (Springer, eLibrary, PubMed, Elsevier) с использованием соответствующих ключевых слов (витамин D, ожирение, избыточный вес, vitamin D, obesity, overweight), логических операторов (AND OR) и фильтров: 1) типы статей — книги, клинические и оригинальные исследования, клинические случаи, систематические обзоры, метаанализы; 2) участники — люди. Найденные по запросу статьи просматривали на предмет их соответствия выбранным критериям и при положительном результате проводили анализ текста.

Как известно, основным источником витамина D (80–90%) для человека является синтез колекальциферола в коже под воздействием ультрафиолетового излучения [10]. В связи с этим низкую концентрацию 25(ОН)D у лиц с ожирением можно объяснить меньшим воздействием солнечного излучения на кожные покровы, поскольку люди с избытком веса меньше времени проводят на солнце, чем лица с нормальной массой тела [11]. К дополнительным, отягощающим факторам риска развития дефицита витамина D относятся использование солнцезащитных средств и ношение закрытой одежды, которые могут уменьшать образование эндогенного витамина D более чем на 95% [12][13]. При этом некоторые исследования подтвердили, что воздействие солнечного света на лиц с нормальным весом и ожирением не отличается [14][15]. Однако из-за географических и климатических, культурных и религиозных различий воздействие солнца может оказывать существенное влияние на синтез витамина D и, следовательно, на уровень его сывороточной концентрации, в особенности у пациентов с ожирением.

Адекватное потребление витамина D c пищей — один из важных физиологических путей профилактики его дефицита и нормального протекания ряда биологических процессов [16–18]. Учитывая, что естественным образом витамин D присутствует в ограниченном количестве продуктов (определенные сорта жирной морской рыбы — лосось, сом, макрель, тунец, а также масло рыбьего жира и консервированные рыбные продукты), можно предположить, что питание вносит незначительный вклад в общее потребление витамина D [19]. К тому же неправильное питание при избытке веса, богатое насыщенными жирами и легкоусвояемыми углеводами, может привести к снижению потребления витамина D. Однако в исследовании Walsh J.S. и соавт. [14][20] показано, что диетическое потребление витамина D не отличается у людей с ожирением и нормальным весом. Но, несмотря на это, в ряде развитых стран приняты программы по обогащению пищи витамином D [18], к наиболее распространенным относятся supplementation (дополнение) и fortification (обогащение). Так, например, в США, Канаде, Швеции и Финляндии витамином D обогащают молочные продукты, различные виды соков и сорта хлеба, каши быстрого приготовления и хлопья для завтрака, а также детское питание [21]. Анализируя результаты фортификационных программ, стоит отметить исследование Jääskeläinen T. и соавт., проведенное в Финляндии, в котором отражен опыт непрерывного обогащения пищевых продуктов витамином D в течение 11 лет и зарегистрировано положительное влияние на уровень обеспеченности витамином D среди взрослого населения [22]. Тем не менее в сравнении с синтезом витамина D в коже под воздействием солнечного излучения питание имеет меньшее значение, хотя и его вклад в оптимальный уровень 25(ОН)D нельзя исключать

Основным патогенетическим механизмом, посредством которого ожирение отрицательно влияет на уровень 25(OH)D, является перераспределение витамина D в большом количестве жировой ткани ввиду его жирорастворимой природы, что приводит к снижению концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. Несмотря на то что в ряде исследований, проведенных еще в 80–90-е годы ХХ в., было продемонстрировано, что уровень предшественника витамина D в кожных покровах (7-дегидрохолестерола) при избытке массы тела сопоставим с его уровнем у лиц с нормальной массой тела, у людей с избыточным весом 25(OH)D распределяется в большем объеме, что снижает его концентрацию в сыворотке крови [11, 23–25]. 25(ОН)D распределяется преимущественно в жировой ткани и в печени — «органах-мишенях», которые закономерно увеличиваются при ожирении [14]. Исследователями была описана сильная обратная связь между статусом витамина D и ожирением (как подкожным, так и висцеральным) [26]. Для уточнения механизмов, приводящих к дефициту витамина D при ожирении, в исследовании Worthman J. и соавт. проведено изучение сывороточной концентрации 25(ОН)D и 1,25(ОН)2D у 19 человек с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) >30 кг/м2) и у 19 человек с нормальным ИМТ (≤25 кг/м2) в ответ на ультрафиолетовое облучение и пероральный прием эргокальциферола. Из полученных данных следует, что базальные уровни 25(ОН)D у обследованных в обеих группах не различались, однако через 24 ч после однократного воздействия ультрафиолетового излучения уровень 25(ОН)D в сыворотке у лиц с ожирением был на 57% ниже, несмотря на явно большую площадь поверхности тела, чем у лиц с нормальной массой тела (6,7±1,4 нг/мл vs 15,3±2,1 нг/мл, р=0,0029) [27]. Подтверждение того, что снижение сывороточной концентрации 25(ОН)D при ожирении является следствием тканевого перераспределения в большом проценте жировой ткани и, таким образом, формирует депо витамина D, было описано в работе Arunabh S. и соавт. В исследование были включены 410 здоровых женщин от 20 до 80 лет с ИМТ 17–30 кг/м2, у которых были исследованы уровень 25(ОН)D и процент содержания жировой ткани по результатам рентгеновской денситометрии. В результате корреляционный анализ установил обратную отрицательную связь между процентом жировой ткани в организме и уровнем 25(ОН)D [28]. Кроме этого, было подсчитано, что наиболее низкие значения 25(ОН)D имелись у обследованных с ожирением, что коррелирует с ИМТ (r=-0,104; p<0,05) и окружностью талии (ОТ) (r=-0,239; p<0,05) и подтверждает стратегию включения лиц с избыточным количеством жировой ткани в группу высокого риска по развитию дефицита витамина D. Полученные данные нашли подтверждение и в статистических расчетах: с увеличением ИМТ на 1 кг/м2 уровень витамина D в среднем снижается на 0,148 нг/мл, а при увеличении ОТ на 1 см — на 0,119 нг/мл. Аналогичные результаты получены при исследовании связи уровня 25(OH)D и массы тела обследованных (r=-0,130; p<0,05): было установлено, что при увеличении массы тела на 1 кг уровень витамина D в среднем снижается на 0,060 нг/мл [29]. Таким образом, можно сделать вывод о том, что степень ожирения, определяемая по ИМТ, массе тела и ОТ, — это параметры, ассоциированные с недостаточностью витамина D [30]. Однако если учесть тот факт, что перераспределение витамина D в большом количестве жировой ткани является единственной причиной низкого уровня 25(OH)D у людей, страдающих ожирением, то можно было ожидать, что потеря веса и, следовательно, снижение массы тела приведут к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Тем не менее исследования на этот счет демонстрируют противоречивые результаты. Некоторые из них действительно сообщают о повышении уровня сывороточной концентрации 25(OH)D на фоне потери массы тела [31][32], в то время как часть исследователей отмечают статистически незначимое повышение уровня 25(OH)D в крови. Mason C. и соавт. [33] провели исследование потери веса с участием большого количества женщин постменопаузального периода с ожирением (n=398) и показали, что потеря веса недостоверно повысила уровни 25(OH)D в сыворотке крови. При этом в группе женщин, которые потеряли более 15% своей массы тела, 25(OH)D увеличился на 7,7 нг/мл, что позволяет выдвинуть гипотезу о том, что существует «порог» потери веса, который может положительно изменить уровень 25(OH)D в крови [34].

Кроме этого, проведено исследование, целью которого было установить, могут ли низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови у людей с ожирением быть причиной изменения метаболизма витамина D. Результаты показали, что существует разница в экспрессии генов, ответственных за ферменты, участвующие на всех этапах метаболизма витамина D, у людей с нормальной массой тела и ожирением, что позволяет предположить, что жировая ткань, как метаболически активный эндокринный орган, участвует в превращении 25(OH)D, а не только пассивно накапливает жирорастворимые питательные вещества [34]. Фактически было обнаружено снижение экспрессии цитохрома P450 гена 2J2, кодирующего фермент 25-гидроксилазу, на 71% (p<0,0001) и снижение экспрессии цитохрома P450 гена 27B1, который кодирует фермент 1-α-гидроксилазу, на 49% (p<0,05) в жировой ткани в группе с ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела [15][31]. Поскольку эти ферменты играют роль в определенных стадиях гидроксилирования и в превращении прогормонов в биоактивную форму, уменьшение кодирования гена будет означать дефицит биологически активной формы витамина D и снижение его воздействия на организм. Кроме этого, различий в экспрессии цитохрома P450 гена 24A1, который кодирует фермент, ответственный за инактивацию 1,25(OH)2D, не наблюдалось между группами с избыточной и нормальной массой тела. Тем не менее после потери веса экспрессия этого гена увеличилась на 79%. Эта активация генов после потери веса и подавления биоактивирующих генов при ожирении может свидетельствовать о вовлечении жировой ткани в метаболизм витамина D [34]. При этом полученные данные подтверждают, что перераспределение витамина D в большом количестве жировой ткани не является единственной причиной, по которой лицам с ожирением необходимы более высокие дозы витамина D для достижения целевых концентраций [15].

В основе метаболизма витамина D, как классического стероидного гормона, лежит процесс поэтапного, двухступенчатого гидроксилирования ввиду того, что синтезируемый под воздействием солнечного излучения и получаемый из продуктов питания витамин D биологически инертен. Первый этап метаболического гидроксилирования происходит в печени и заканчивается превращением в 25(OH)D. Однако на фоне поражения печеночной клетки при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), тесно ассоциированных с ожирением, скорость образования 25(ОН)D в гепатоцитах снижается [35][36]. НАЖБП представляет собой наиболее распространенную хроническую форму гепатопатии в мире, распространенность которой превышает 70% у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ожирением и метаболическим синдромом [37][38]. В этих группах НАЖБП может значительно ухудшить метаболические исходы и в целом считается независимым фактором риска кардиоваскулярных катастроф [39][40]. Тем не менее, помимо вмешательства в образ жизни, до настоящего времени доказанной и эффективной в отношении НАЖБП терапии не предложено [41][42]. Некоторые обзоры [43], метаанализы [44] и экспериментальные исследования указывают на существование связи между низким уровнем циркулирующего 25(ОН)D и НАЖБП, где показана прямая роль витамина D в модулировании воспаления и фиброгенеза печени, а также улучшении реакции печени на инсулин, что, вероятно, связано со специфическими рецепторами VDR, экспрессируемыми в печеночных клетках [45–47]. Наряду с этим, эпидемиологические данные о связи между недостаточной обеспеченностью витамина D и наличием НАЖБП [48–50] подтверждают обоснованность вмешательства, направленного на восстановление оптимальных уровней 25(ОН)D в качестве терапевтического компонента лечения НАЖБП. Ряд исследователей указывают на тот факт, что концентрация 25(ОН)D в плазме крови находится в обратно пропорциональной зависимости от степени выраженности стеатоза, фиброза и активности воспалительного процесса в печени [35]. Низкая концентрация 25(OH)D в сыворотке крови коррелирует с наличием и тяжестью стеатоза печени и некрозовоспалительного повреждения при НАСГ [48][49]. В крупном исследовании Chung G.E. и соавт., основанном на когортном анализе более чем 6000 человек, показано, что неалкогольный стеатоз печени находится в обратной корреляционной зависимости от содержания витамина D в диапазоне более >20 нг/мл (OR=0,86; 95% CI=0,75–0,99) [51]. Вместе с этим в пилотном исследовании Kitson M.T. и соавт. о влиянии уровня 25(ОН)D на развитие НАСГ были получены противоположные данные [52]. Пациентам, включенным в исследование, выполнялась биопсия печени до и после 6-месячного приема еженедельных добавок колекальциферола в дозировке 25 000 МЕ, тем не менее, дополнительный прием витамина D не продемонстрировал какого-либо эффекта в снижении местного воспаления и фиброза или, по крайней мере, не оказал никакого воздействия на накопление жирового компонента внутри гепатоцитов. В свете этих результатов можно предположить, что отсутствие благоприятного воздействия 25(OH)D на НАСГ может быть частично объяснено наличием — наряду с увеличением доли печеночного жира — значимого фиброзного повреждения и хронического воспаления, что также было предложено экспериментально [53]. В свете анализа опубликованного материала и результатов проведенных к настоящему времени исследований может быть перспективным проведение дальнейших исследований касательно роли дотации витамина D при НАЖБП и НАСГ [43].

Опубликованные данные исследований демонстрируют, что лица с избыточной массой тела имеют достоверно низкую сывороточную концентрацию 25(OH)D, при этом причинно-следственные взаимосвязи между двумя этими состояниями остаются не до конца изученными. С одной стороны, обсуждается негативное влияние избытка жировой ткани на уровень 25(OH)D в сыворотке крови, с другой — его дефицит рассматривается в качестве самостоятельного фактора риска развития и прогрессирования ожирения [54]. Дальнейшее проведение исследований и накопление знаний по данной тематике, возможно, позволит расширить имеющиеся горизонты о патогенетических механизмах, лежащих в основе взаимного влияния дефицита витамина D и ожирения.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Суплотова Л.А. — редактирование актуальности и основного текста рукописи; Авдеева В.А. — написание основного текста рукописи; Рожинская Л.Я. — редактирование основного текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.