Псориаз является одним из наиболее распространенных хронических дерматозов и среди населения развитых стран встречается в 1–2% случаев. В 2018 г. распространенность псориаза в Российской Федерации (РФ) составила 242,4, заболеваемость — 66,5 на 100 тысяч населения. Отмечается прирост распространенности псориаза в популяции на 11% за период 2011–2018 гг. [1].

Псориаз — хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи — нередко сочетается как с полным метаболическим синдромом (МС), так и отдельными его компонентами: заболеваниями сердечно-сосудистой ­системы, сахарным диабетом (СД) 2 типа, ожирением, ­неалкогольной жировой болезнью печени [2].

МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальную гипертензию. Критерии постановки диагноза МС представлены в табл. 1. МС выявляется у 25% населения [5]. В России распространенность ожирения и избыточной массы тела в общей популяции составляет от 20,5 до 54% [6]. А среди пациентов с ожирением у 72% выявляется абдоминальное ожирение, у 40% — ­артериальная гипертензия, у 30% — дислипидемия, у 12% — нарушение толерантности к глюкозе [7].

Многочисленные исследования указывают на взаимосвязь псориаза и МС [8–10]. Риск развития МС у пациентов с псориазом выше на 40%, чем в общей популяции [5]. Псориаз и МС имеют общие звенья патогенеза, а именно хроническое вялотекущее системное воспаление и повышенный уровень провоспалительных цитокинов: интерферон-гамма, интерлейкинов (IL) IL-17, IL-23, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Воспаление индуцирует инсулинорезистентность, эндотелиальную дисфункцию и, как следствие, развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Системное воспаление также провоцирует развитие ожирения, артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и СД 2 типа, являющихся причиной повышенной смертности пациентов с псориазом [5][8][11].

В настоящем обзоре рассмотрены вопросы коморбидности псориаза и МС, влияния полиморфизмов гена FTO на развитие ожирения и течение дерматоза. Исследование проводилось с помощью поисково-информационных баз данных PubMed, eLibrary методом анализа и интерпретации. Поиск научных публикаций проводился по ключевым словам: «метаболический синдром; псориаз; ожирение; ген FTO; metabolic syndrome; psoriasis; obesity; FTO gene» за последние 10 лет. Всего найдено 3057 работ, после удаления дублирующих публикаций и работ, не соответствующих целям исследования, было получено 52 ссылки.

Описана положительная связь между МС и тяжестью течения псориаза, проявляющаяся большей распространенностью высыпаний, сокращением сроков ремиссии. Обострения нередко сопровождаются более выраженной воспалительной реакцией: резкой гиперемией, инфильтрацией, обильным шелушением, вплоть до образования чешуе-корок [12]. При нерациональном выборе наружной терапии и нарушении техники применения существует вероятность присоединения бактериальной инфекции и возникновения пиодермических элементов. Кроме того, у пациентов с псориазом и нарушением углеводного обмена часто встречается кандидозная инфекция в области складок кожи вследствие нарушенного потоотделения, мацерации и повышенного трения [12]. Нерациональная наружная терапия в этом случае приводит к распространению грибковой инфекции, появлению обширных очагов, выраженной инфильтрации, яркой гиперемии. Коморбидность псориаза и МС характеризуется повышенным риском развития псориатического артрита, сердечно-сосудистых заболеваний [13][14]. Кроме того, психоэмоциональные нарушения в виде повышения уровня личностной и ситуативной тревожности, также депрессивные состояния встречаются у больных псориазом, сочетанным с МС, значимо чаще, чем у больных дерматозом без признаков МС [15].

У пациентов с псориазом и МС показатели уровня С-­реактивного белка, общей окислительной активности значимо выше, чем у пациентов с псориазом без признаков МС. В то же время значения общей антиоксидантной защиты и одного из важнейших компонентов антиоксидантной защиты — супероксиддисмутазы — оказались существенно ниже, чем у пациентов с псориазом без МС [16–19].

При легком течении дерматоза нормальный показатель индекса массы тела (ИМТ) был установлен у 63,8% мужчин и 71,4% женщин. Нормальные значения массо-ростовых показателей при псориазе средней степени тяжести имели лишь 42,9% мужчин и 34,8% женщин. При тяжелом течении ИМТ, соответствующий норме, был выявлен только у 14,2% мужчин [20]. Анализ пищевого поведения, пищевого статуса, составляющих образа жизни, таких как фактическое питание, наличие вредных привычек, у 261 больного вульгарным псориазом в возрасте от 18 до 59 лет показал, что пациенты с легким течением дерматоза в целом ведут более правильный образ жизни по сравнению с имеющими среднетяжелую форму [21]. В группе пациентов со среднетяжелым псориазом средний уровень содержания жира в композиционном составе тела был достоверно выше, чем у пациентов с легким течением псориаза. Изменения биохимических показателей, отражающих нарушения белкового, углеводного и липидного обменов при среднетяжелом течении дерматоза встречались значимо чаще [22].

Пациенты с избыточной массой тела и ожирением подвержены риску более тяжелого и часто рецидивирующего течения псориаза. При исследовании 124 больных вульгарным псориазом (средний возраст 46,39±6,83 года) дис- и/или гиперлипопротеинемия наблюдались у большинства больных (85,1%), а липидная триада обнаружена у 20,2%. При анализе результатов глюкозотолерантного теста у 85,1% пациентов были выявлены различные варианты нарушения углеводного обмена. Также у пациентов обнаружена выраженная инсулинорезистентность, которая характеризовалась повышением концентрации базального уровня инсулина и индекса HOMA-IR в среднем в 2 раза. У лиц, страдающих вульгарным псориазом, была обнаружена гиперлептинемия, при этом повышение показателей лептина было выявлено как у лиц с нормальным ИМТ, так и с ИМТ>25. При исследовании пищевого поведения у больных с ИМТ>25 были выявлены следующие соотношения: эмоциогенное пищевое поведение — у 20,2% пациентов, экстернальное пищевое поведение — у 43,6% лиц, ограничительное пищевое поведение — у 36,2%. Аналогичные нарушения были обнаружены у пациентов с нормальной массой тела: эмоциогенное пищевое поведение — 20%, экстернальное пищевое поведение — 36,7%, ограничительное пищевое поведение — 43,3%. Эти данные указывают на первичную гормонально-метаболическую составляющую повышения массы тела у больных вульгарным псориазом [23].

МС является независимым фактором риска тяжелого течения дерматоза. Учитывая ряд схожих патогенетических механизмов, роль хронического системного воспаления в развитии коморбидности МС и псориаза становится все более признанной. При этом важно отметить, что на тяжесть течения псориаза во многом влияет образ жизни пациента. Вредные привычки, расстройства пищевого поведения и психоэмоциональные нарушения приводят к дальнейшему увеличению избыточной массы тела и, как следствие, более тяжелому течению дерматоза. Таким образом, тактика ведения больных псориазом с сопутствующим МС подразумевает не только углубленный скрининг на выявление метаболических нарушений, но и активное взаимодействие врачей различных специальностей.

Ожирение является заболеванием с мультифакториальным генезом. Значительный вклад в повышение распространенности ожирения вносит изменившийся образ жизни и питания; значимыми предикторами развития заболевания являются и генетические факторы [24]. Исследование, направленное на полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS), выявило более 50 генов, особое внимание из которых вызывает ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением (fat mass and obesity associated gene, FTO) [25]. В исследовании GWAS носители аллелей риска ожирения гена FTO сравнительно чаще страдали ожирением и метаболическими нарушениями [26]. Предполагается, что около половины населения мира являются носителями аллеля риска ожирения гена FTO, однако данных о частоте встречаемости полиморфизмов в российской популяции больных псориазом обнаружить не удалось [27].

Ген FTO находится на длинном плече 16 хромосомы в позиции 12.2 и состоит из 9 экзонов. Все полиморфизмы гена FTO, изучаемые на настоящий момент, локализованы в первом интроне гена [28]. Ген FTO кодирует 2-оксоглутарат-зависимую деметилазу нуклеиновых кислот — ­белок, который участвует в восстановлении ДНК, регуляции энергетического обмена и липолизе [26][29]. Ген FTO экспрессируется во многих тканях, относительно высокий уровень экспрессии гена обнаружен в клетках головного мозга, в частности гипоталамуса [30]. Ген FTO регулирует экспрессию двух других генов: IRX3 (iroquois homeobox 3) и IRX5 (iroquois homeobox 5). Эти гены обусловливают дифференцировку белой и бурой жировой ткани у плода. Низкий уровень экспрессии генов стимулирует развитие бурой жировой ткани в большей степени, чем белой. ­Соответственно, высокий уровень экспрессии связан с образованием белой жировой ткани [31].

Показано, что однонуклеотидные полиморфизмы rs9930609 и rs9930506 (аллель риска ожирения А и G соответственно) положительно коррелируют с риском развития ожирения и МС [32–34]. Среди всех изученных полиморфизмов гена FTO rs9939609 влияет на развитие ожирения наиболее выраженно особенно в европейской популяции, где частота встречаемости аллеля риска ожирения А близка к 60%, а генотип AA ассоциирован с увеличением массы тела в среднем на 3 кг, чем в популяции [28]. Считается, что полиморфный маркер rs9939609 гена FTO сцеплен с полиморфным маркером rs1424233 гена MAF (musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog), который также ассоциирован с ожирением и повышением массы тела [35–38]. Оба гена локализованы в 16 хромосоме, ген MAF находится в позиции 16q22-23 [39]. Точные механизмы влияния генетического полиморфизма rs9930609 гена FTO неясны. J.R. Speakman и соавт. (2008) предположили, что он влияет на особенности пищевого поведения, а не на расход энергии [40]. По данным G. Castellini и соавт. (2017), существует статистически значимая связь между наличием аллеля А полиморфизма rs9939609 и развитием расстройств пищевого поведения, что выражалось в переедании, характерном для нервной анорексии и нервной булимии. Кроме того, у пациентов с расстройством пищевого поведения и наличием аллеля А полиморфизма rs9939609 наблюдались выраженные психопатологические клинические особенности поведения, такие как эмоциональное переедание и дисморфофобия [41].

У носителей генотипа AA гена FTO отмечается ослабленное подавление чувства голода вследствие повышения концентрации грелина, который вызывает усиление аппетита, в сравнении с носителями генотипа TT. С помощью функциональной МРТ E. Karra и соавт. (2013) продемонстрировали, что носители аллеля A в генотипе модулируют нейронные ответы на изображения еды в структурах системы вознаграждения в головном мозге. У носителей генотипа AA и TT обнаружена различная чувствительность к циркулирующему ацилированному грелину в областях головного мозга, которые регулируют аппетит, обработку сигналов вознаграждения и мотивацию. Эти результаты могут объяснять предрасположенность к развитию ожирения посредством регуляции сигналов системы вознаграждения и пищевого центра [42]. Можно предположить, что носители генотипа AA предрасположены к большему потреблению калорий, следовательно, к большей жировой массе [43].

В исследовании 205 условно здоровых мужчин частота встречаемости аллеля риска ожирения А гена FTO составила 60% [44]. Носители аллеля А гена FTO в условиях отсутствия регулярной физической ­нагрузки и ограничений в диете склонны к абдоминальному жироотложению с преимущественным накоплением висцерального жира [42].

Таким образом, основываясь на результатах вышеизложенных исследований, следует учитывать, что полиморфизмы гена FTO во многом влияют на пищевое поведение, приводя к перееданию и увеличению избыточной массы тела. Однако при соблюдении диеты и наличии регулярных физических нагрузок эффект генетических полиморфизмов в значительной степени нивелируется, что позволяет профилактировать ожирение.

Уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у гомозигот по аллелю риска ожирения А оказался значимо ниже, чем у гомозигот по аллелю ТТ [30][45]. Выявлена положительная корреляция между уровнем лептина и наличием полиморфизма гена FTO, которая, однако, исчезает после поправки на количество потребляемых калорий и физическую активность [30][46][47]. В других выборках, с включением детей и подростков, не было найдено связи между наличием аллеля риска ожирения гена FTO в генотипе и уровнями ЛПВП и лептина, что дает основания для предположения, что связь полиморфизма гена FTO с уровнями ЛПВП и лептина может меняться в ходе онтогенеза [48, 49].

Обнаружена ассоциация полиморфизмов гена FTO с другими компонентами МС. Наличие аллеля риска ожирения гена FTO увеличивает риск развития СД на 15% [26]. Во французской популяции носители аллеля риска ожирения А гена FTO имели на 48% более высокий риск развития СД 2 типа [32]. Аналогичная связь описана между наличием полиморфизма rs9939609 и развитием АГ [50].

Гомозиготные по аллели G гена FTO rs9930506 пациенты с псориазом имели значимо более высокий ИМТ, риск развития ожирения и, вероятно, псориатического артрита [51]. Среднее значение индекса PASI у носителей генотипа AA было выше, чем у носителей генотипа TT [52]. В разных популяциях носители хотя бы одного аллеля риска ожирения (А) имели значимо более высокий уровень С-реактивного белка, что отражает и генетическую предрасположенность к более выраженному воспалительному ответу при сочетании псориаза и МС [51][52]. Эти результаты свидетельствуют о том, что полиморфизмы гена FTO способствуют более тяжелому течению дерматоза, а также риску развития метаболических нарушений у пациентов. Можно предположить, что генетические исследования полиморфизмов гена FTO позволят прогнозировать развитие МС у больных псориазом и оптимизировать выбор тактики ведения таких пациентов. Однако вследствие отсутствия данных о частоте встречаемости и клинической значимости обсуждаемых полиморфизмов в российской популяции требуется дальнейшее изучение данной проблемы.

Псориаз — это хроническое иммуновоспалительное заболевание, которое часто ассоциировано с МС и другими коморбидными состояниями. МС встречается на 40% чаще у пациентов с псориазом и способствует не только более тяжелому течению дерматоза, но и повышению сердечно-сосудистой смертности. У пациентов с псориазом и сопутствующим МС чаще наблюдаются повышение уровня С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов. У носителей хотя бы одного аллеля риска ожирения гена FTO псориаз протекает тяжелее, повышается риск развития псориатического артрита, проявления системного воспаления более выражены.

Приведенные данные подтверждают высокую актуальность изучения подходов к персонифицированному лечению псориаза и сопутствующего МС и обосновывает необходимость тесного взаимодействия врачей различных специальностей.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Уфимцева М.А. — концепция статьи, анализ публикаций, интерпретация результатов, внесение существенных правок с целью повышения научной ценности статьи; Попов А.А. — анализ публикаций, интерпретация результатов, внесение существенных правок с целью повышения научной ценности статьи; Федотова Л.В. — анализ публикаций, внесение существенных правок с целью повышения научной ценности статьи; Мыльникова Е.С. — сбор и систематизация данных, написание статьи; Бочкарев Ю.М. — анализ публикаций, внесение существенных правок с целью повышения научной ценности статьи; Жунисова Д.С. — сбор и систематизация данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.