Гиперпролактинемия является одним из наиболее распространенных гипоталамо-гипофизарно-эндокринных нарушений среди женщин репродуктивного возраста. В исследовании PROLEARS показано, что самая высокая частота гиперпролактинемии была обнаружена у женщин в возрасте 25–44 лет [1]. Помимо влияния на репродуктивную систему, важно изучение эффектов пролактина (ПРЛ) на различные звенья метаболизма [2]. Обширные клинические и экспериментальные данные указывают на то, что результат воздействия ПРЛ на метаболизм зависит от уровня циркулирующего гормона. По мнению большинства исследователей, патологическая гиперпролактинемия с чрезвычайно высокими значениями, обусловленная пролактиномой, связана с ожирением, нарушением толерантности к глюкозе и инсулинорезистентностью как у мужчин, так и у женщин [36]. Не так много исследований, изучающих влияние ПРЛ, находящегося в пределах и выше физиологического порога, на метаболический гомеостаз. В немногочисленных работах показано, что «более высокие» (в пределах и выше физиологического диапазона 25 мкг/л, или 525 мЕД/л) уровни ПРЛ способствуют благоприятному метаболическому гомеостазу при диабете и метаболических изменениях, вызванных ожирением [7]. В разные годы в ряде клинических и экспериментальных работ было показано, что низкие уровни ПРЛ связаны с неблагоприятным метаболическим профилем [8–10]. Нужно отметить, что метаболические последствия низконормальных значений и гиперпролактинемии у женщин молодого возраста в большей степени мало изучены. Отсутствуют исследования распространенности метаболического синдрома (МС) и его компонентов у молодых женщин с разным уровнем ПРЛ неопухолевой природы. В связи с этим актуально изучение связи разных уровней ПРЛ с антропометрическими параметрами, показателями липидного и углеводного обменов у женщин молодого возраста.

Изучить частоту МС и его отдельных компонентов у женщин 25–45 лет с различными уровнями пролактина.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось в скрининг-центре Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала Федерального исследовательского центра Института цитологии и генетики СО РАН. Гормональное и биохимическое исследование крови выполнено в лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ — филиала ИЦиГ СО РАН, имеющей стандартизацию по внутреннему и внешнему федеральному контролю качества.

Продолжительность исследования. Набор материала продолжался в период с 2013 по 2017 гг.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Обследована одна популяция.

Критерии включения: в исследование были включены женщины 25–45 лет.

Критерии исключения: беременные и осуществляющие грудное вскармливание, наличие макропролактиномы или прием нейролептиков.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Данное исследование выполнено на материале репрезентативной выборки из неорганизованной популяции женщин 25–45 лет, обследованных в рамках бюджетной темы «Эпидемиологический мониторинг состояния здоровья населения и изучение молекулярно-генетических и молекулярно-биологических механизмов развития распространенных терапевтических заболеваний в Сибири для совершенствования подходов к их диагностике, профилактике и лечению». Описание формирования выборки представлено ранее [11]. Расчет необходимого объема подвыборки осуществляли с учетом литературных данных о распространенности гиперпролактинемии у женщин молодого возраста [1]. Объем подвыборки рассчитан по формуле [12]:

N = 15,4×(p×(1–p))/W2,

где: p — ожидаемое значение вероятности случайного события; W — ширина доверительного интервала для значения вероятности. По этой формуле минимальный объем изучаемой подвыборки молодых женщин составил 246 человек. Проведена процедура формирования простой случайной подвыборки с помощью генератора случайных чисел.

Дизайн исследования

Проведено одномоментное наблюдательное одноцентровое поперечное исследование.

Описание медицинского вмешательства

Проведен сбор информации с помощью структурированного опросника, включающего, в том числе, вопросы по наличию беременностей, родов, нарушений менструального цикла, привычке курения. Всем женщинам проведены антропометрические измерения (рост, вес с расчетом индекса массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ)). Измерение роста проводили стоя, без верхней одежды и обуви, на стандартном ростомере с точностью 0,5 см. Массу тела определяли без верхней одежды и обуви, на стандартных рычажных весах, прошедших метрологический контроль (точность измерения составляла 0,1 кг). Измерение АД проводилось трехкратно. Проводился забор крови из локтевой вены утром натощак через 12 ч после приема пищи. После центрифугирования сыворотку хранили в низкотемпературной камере (-70°С). Были определены показатели глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ПРЛ и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови.

Основной исход исследования

В репрезентативной выборке женщин 25–45 лет с разным уровнем пролактина неопухолевого генеза изучены частота МС и его отдельных компонентов.

Дополнительные исходы исследования

Проанализированы данные о нарушениях менструального цикла, наличии заболеваний щитовидной железы, табакокурении; их ассоциации с ПРЛ среди обследованных женщин. Изучены показатели ПРЛ при разных значениях компонентов МС и наличии МС у женщин 25–45 лет.

Анализ в подгруппах

Участницы исследования были разделены на возрастные подгруппы 25–34 и 35–45 лет, которым даны клинико-лабораторные характеристики. Дополнительно для изучения метаболических показателей все женщины были разделены на 4 подгруппы с разным уровнем ПРЛ (по 25% в каждой).

Методы регистрации исходов

Наличие нарушений менструального цикла, заболеваний щитовидной железы в анамнезе, привычки курения оценивали с помощью анализа данных структурированного вопросника. Наличие МС устанавливалось на основании критериев американского руководства NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, 2001) [13], Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2009, второй пересмотр) [14]. NCEP ATP III (2001) — три и более из нижеперечисленных компонентов: ОТ больше 88 см у женщин, ТГ ≥1,7 ммоль/л, ХС-ЛВП <1,3 ммоль/л у женщин, АД ≥130/85 мм рт. ст., содержание глюкозы в крови ≥6,1 ммоль/л. ВНОК (2009) — ОТ больше 80 см у женщин плюс наличие двух из следующих критериев: АД ≥130/85 мм рт. ст., ТГ ≥1,7 ммоль/л, ХС-ЛПВП <1,2 ммоль/л у женщин, ХС-ЛПНП >3,0 ммоль/л, глюкоза плазмы крови ≥6,1 ммоль/л.

Статистический анализ

Методы статистического анализа данных. Статистическую обработку результатов проводили в программе SPSS forWindows (v.13), проведены автоматизированная проверка базы данных и статистический анализ. Характер распределения непрерывных показателей оценивался по тесту Колмогорова–Смирнова. Проведенная оценка указывает на наличие у всех непрерывных показателей ненормального распределения (p>0,05). Данные представлены как абсолютные (n) и относительные величины (%), а также как М±SD, где М — среднее арифметическое значение, SD — стандартное отклонение, Me (25; 75), где Me — медиана, 25-й и 75-й процентили. Изучаемые показатели представлены в квартилях ПРЛ. Сравнение двух независимых групп по количественным признакам с ненормальным распределением произведено с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни, внутригрупповые корреляции признаков оценивались при расчете коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Оценка ассоциаций признаков проводилась с помощью однофакторного анализа с использованием таблиц сопряженности, также оценивалось отношение шансов (ОШ) с доверительным интервалом (ДИ). Долевое различие признаков вычислялось с помощью критерия χ2 Пирсона. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН протокол No 10 от 21.01.2014 г. Перед началом исследования все участники подписали информированное согласие.

Объекты (участники) исследования

С учетом критериев включения и исключения в настоящем анализе представлены данные 401 женщины, средний возраст обследованных 36,14±6,19, медиана 36,25 [ 30,88; 41,54 ] года.

Основные результаты исследования

Основные характеристики обследованных женщин представлены в таблицах 1, 2. Среди женщин с возрастом (во 2-й возрастной группе по отношению к 1-й) наблюдается статистически значимое увеличение веса, ИМТ, ОТ, ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, глюкозы плазмы натощак, систолического и диастолического артериального давления. Во 2-й возрастной группе выше частота избыточной массы тела и ожирения, абдоминального ожирения (АО), артериальной гипертонии (АГ), гиперхолестеринемии и повышенного уровня ХС-ЛПНП (гиперХС-ЛПНП), гипергликемии натощак; отмечено статистически значимое увеличение частоты МС независимо от использованного критерия.

Далее проведен анализ частоты дефиниций МС и МС в квартилях значений ПРЛ. Из анализа исключены женщины с показателями ТТГ, выходящими за границы референсных значений, т.к. ранее было показано, что проатерогенные изменения липидного спектра проявляются уже при субклиническом гипотиреозе, разрабатывается концепция о повышении уровней ТТГ как компоненте МС с ключевой ролью инсулинорезистентности [15][16]. Во всех квартилях ПРЛ обнаружена одинаковая частота МС. Не получено разницы в частоте АГ, гипергликемии в квартилях ПРЛ. Однако обнаружено наибольшее количество женщин с ОТ более 80 см в Q1 ПРЛ vs Q4: 55,3 vs 36,2%, р=0,009 (ОШ=2,18; 95% ДИ 1,22–3,92), как и с гиперХС-ЛПНП в Q1 ПРЛ vs Q4: 62,6 vs 48,9%, р=0,063, хотя разница не достигла статистической значимости. Напротив, прирост ПРЛ ассоциируется с увеличением частоты гипоХС-ЛПВП: Q2 ПРЛ vs Q4: 16,3 vs 32,6%, р=0,011 (ОШ=2,48; 95% ДИ 1,23–5,02); Q2 ПРЛ vs Q4: 27,2 vs 46,7%, р=0,007 (ОШ=2,35; 95% ДИ 1,27–4,35) соответственно (табл. 3).

При анализе процентного соотношения компонентов МС в квартилях ПРЛ у женщин с гиперпролактинемией (более 19,5 нг/мл) (n=74) получено, что в Q4 ПРЛ (Ме=41,35 [ 34,78; 45,88 ]) наибольшее количество женщин с ОТ более 80 см — 56%, с АД ≥130/85 мм рт.ст. — 39%, с наличием МС — 47 и 39% (табл. 4).

Таким образом, более неблагоприятные метаболические показатели имеют женщины с низконормальными значениями ПРЛ (Ме=4,49 [ 3,52; 5,41 ] нг/мл). МС выявлен у 28%, с преимущественным увеличением частоты АО — 55%, гиперХС-ЛПНП — 63%. Женщины, имеющие высокие значения ПРЛ (Ме=41,35 [ 34,78; 45,88 ] нг/мл), также имеют неблагоприятный метаболический профиль: МС обнаружен у 47%, АО — 56%, АГ — 39%.

Дополнительные результаты исследования

В более молодой возрастной группе больше курящих женщин, каждая третья женщина указала, что курит в настоящее время; больше женщин с ИМТ <18,5 кг/м2. По данным опроса сопоставима частота АИТ (аутоиммунного тиреоидита), ДТЗ (диффузно-токсического зоба), структурных нарушений щитовидной железы в изучаемых возрастных группах. Каждая пятая женщина в обеих группах указала на нарушения менструального цикла.

Так как значения ПРЛ и ТТГ сопоставимы в возрастных группах 25–34 и 35–45 лет, дальнейший анализ проводился на объединенной группе женщин 25–45 лет. При проведении корреляционного анализа Спирмена получены ассоциации ПРЛ с нарушениями менструального цикла (r=0,230, p=0,001); слабая положительная связь с ТТГ (r=0,100, p=0,046).

Были изучены показатели ПРЛ при наличии/отсутствии МС и его компонентов у женщин 25–45 лет (табл. 5). Из анализа исключены женщины с показателями ТТГ, выходящими за границы референсных значений. Показано, что средние значения ПРЛ не различались у женщин с и без МС и при анализе отдельных компонентов МС.

Нежелательные явления

Нежелательные явления за время проведения исследования не зарегистрированы.

Данное исследование выполнено в г. Новосибирске, который является типичным для Сибири крупным индустриальным центром. Были обследованы женщины Октябрьского района — типичного для Новосибирска по производственной, социальной, популяционно-демографической, транспортной структурам и уровню миграции населения. Репрезентативная выборка женщин в возрасте 25–45 лет сформирована по таблицам случайных чисел на основе избирательных списков. Объем подвыборки определен с помощью генератора случайных чисел. Вышеизложенное позволяет экстраполировать полученные данные на целевую популяцию.

Резюме основного результата исследования

Полученные нами данные свидетельствуют, что низкие и высокие уровни ПРЛ неопухолевого генеза связаны с ухудшением метаболических показателей у женщин молодого возраста. Женщины с показателями ПРЛ на уровне нормальных, высоконормальных значений и умеренной гиперпролактинемии имеют благоприятный метаболический профиль. В настоящее время при обследовании пациенток с гиперПРЛ необходимо учитывать плейотропные эффекты ПРЛ.

Обсуждение основного результата исследования

В последние годы накапливаются сведения о том, что, помимо увеличения массы тела, патологическая гиперпролактинемия сопровождается гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, АГ, дислипидемией, нарушением эндотелиальной функции, активацией медленно прогрессирующего воспаления [2–5]. Как отмечают многие авторы, метаболическим последствиям гиперпролактинемии неопухолевого генеза в течение многих лет не уделяется должного внимания.

В изучаемой выборке женщин распространенность ожирения составила 20%, АО — 47%, гиперХС-ЛПНП — 54%, гипоХС-ЛПВП– 23%, АГ — 21%, гипергликемии — 17%, гиперТГ — 10%. Частота МС (ВНОК, 2009) — 23,5%, по критериям NCEP ATP (2001) — 16,5%. 26% женщин курят в настоящее время. С нашими данными сопоставимы результаты, представленные ранее Рагино Ю.И. и соавт. на большей выборке, которые явились прогностически неблагоприятными в отношении кардиоваскулярной патологии среди молодых женщин г. Новосибирска [17].

По данным опроса, частота АИТ, ДТЗ, структурных нарушений щитовидной железы в изучаемых возрастных группах женщин не различалась. Каждая пятая женщина в обеих группах указала на нарушения менструального цикла. Так как средние значения и показатели медианы ПРЛ и ТТГ сопоставимы в возрастных группах 25–34 и 35–45 лет, дальнейший анализ метаболических показателей проводился на объединенной группе женщин 25–45 лет. Yazmín Macotela и соавт. (2020) предлагают для оценки метаболического состояния пациента в зависимости от уровня ПРЛ основываться на квартильном распределении гормона, а не на общепринятом «нормопролактинемическом диапазоне» [18]. Во всей выборке женщин наибольшая частота МС (ВНОК, 2009) — 28% определена в низконормальном диапазоне ПРЛ — в Q1 (4,39±1,22 нг/мл (min 1,49; max 6,51 Мед/мл; Ме 4,49 (3,52; 5,41) нг/мл), с преимущественным увеличением частоты гиперХС-ЛПНП — 63%, АО — 55%. Ранее нами также было показано, что более неблагоприятные метаболические показатели имеют женщины с низконормальными значениями ПРЛ [19]. Наши данные сопоставимы с данными литературы, где в работах с разным дизайном исследователи показывают, что низкий уровень ПРЛ (уровни ниже 7 мкг/л) оказывает негативное влияние на обмен веществ. Две из них представляли собой большие когортные исследования у взрослых, показывающие обратную связь между уровнями ПРЛ и распространенностью СД2 и НТГ (нарушенной толерантностью к глюкозе) [20][21]. Эти исследования были расширены и подтверждены в разных популяциях [22–25]. В третьем исследовании участвовали дети (средний возраст 10,7 года), и было обнаружено, что низкие уровни ПРЛ имели место при ожирении и были фактором риска для развития МС независимо от других факторов [26].

Концепция низкого уровня циркулирующего ПРЛ как клинического синдрома впервые появилась в 2009 г. в связи с изучением сексуальной дисфункции, при которой у пациентов мужского пола с уровнями ПРЛ в сыворотке менее 5 мкг/л был показан более высокий риск развития МС [27]. Обнаружены более низкие значения ПРЛ у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), чем у пациенток без заболевания. У женщин с СПКЯ ПРЛ отрицательно ассоциируется с такими компонентами МС, как ОТ, гиперТГ и ХС-ЛПНП и с резистентностью к инсулину (HOMA-IR), обнаружена положительная связь с ХС-ЛПВП [28, 29]. У мужчин и женщин с неалкогольной жировой болезнью печени уровни ПРЛ были ниже, чем у контрольных субъектов, и даже ниже у пациентов с тяжелым стеатозом печени по сравнению с теми, у кого болезнь была средней тяжести [30]. Кроме того, низкие уровни ПРЛ во время беременности независимо предсказывают более высокий риск развития послеродового предиабета/диабета [30].

Среди обследованных нами женщин частота МС по критериям ВНОК (2009) в Q2–Q4 ПРЛ (8–28 мг/дл) составила 21–22%, по критериям NCEP ATP (2001) — 15–17%. Как ранее нами было представлено, женщины с уровнем ПРЛ в Q2–Q4 не имеют различий в показателях глюкозы плазмы натощак, ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ИМТ, ОТ, САД, ДАД, и средние значения изучаемых показателей находятся в своих референсных диапазонах [19]. В немногочисленных исследованиях показано, что «более высокие» концентрации ПРЛ (в пределах и выше физиологического диапазона 25 мкг/л, или 525 мЕД/л), но не достигающие чрезвычайно высоких значений, способствуют благоприятному метаболическому гомеостазу [18]. Полученные в нашем исследовании данные сопоставимы с результатами исследования Framingham Heart Study, в которое для изучения ассоциации между ПРЛ в пределах нормального диапазона, изменениями в составе тела и факторами риска ССЗ были отобраны участники из когорты представителей третьего поколения. После отбора с учетом критериев включения/исключения в изучаемой подгруппе насчитывались 832 участника (335 женщин и 497 мужчин). Средний возраст женщин составил 40,2±8,7 года, исходный уровень ПРЛ 11,9±5,2 мг/дл, частота МС по критериям NCEP ATP, 2001 — 14%. После 2-кратного обследования с интервалом 6 лет и исключения лиц с повышенным ПРЛ (>30 мг/дл для женщин, >20 мг/дл для мужчин) исследователями показано, что уровень ПРЛ не был связан с вероятностью возникновения гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии или МС у женщин. В многофакторных скорректированных моделях логистической регрессии прирост базового ПРЛ на 5 мг/дл был связан с более высокими шансами низкого уровня ХС-ЛПВП у женщин (ОШ 1,50; 95% ДИ 1,18–1,91; р=0,001), ассоциация сохранилась после корректировки для ИМТ (р=0,001). Только у женщин уровень ПРЛ был слабо положительно связан с ОХС (r=0,05; p<0,05), однако не наблюдалось никакой связи между ПРЛ и гипертонией как одним из компонентов МС (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,65–1,49; p=0,91) [32].

Недавнее крупное исследование с участием более 8000 женщин (Исследование здоровья медсестер (NHS), в котором приняли участие женщины в возрасте 30–55 и 43–70 лет; в NHS II — 25–42 и 32–54 лет) показало, что более высокие, но физиологически нормальные концентрации ПРЛ были связаны с более низким риском развития сахарного диабета 2 типа в течение двух десятилетий после наблюдения и после поправки на множественные факторы риска [22]. Отличающиеся от предыдущих публикаций результаты были получены в исследовании, выполненном для оценки состояния здоровья жителей Померании (SHIP), в котором сообщается о независимой положительной связи ПРЛ, находящегося в пределах физиологической нормы, с Ме=6,4 (4,5; 9,3) (исключили лиц с ПРЛ выше 30 мкг/л), с общей и сердечно-сосудистой смертностью. Медиана возраста женщин в этом исследовании составила 49,2 (35,9; 62,3) года и была выше, чем в нашей работе и в Framingham Heart Study. Среди женщин с уровнем ПРЛ в самом высоком тертиле (по сравнению с самым низким тертилем ПРЛ) зарегистрирован высокий риск смертности (HR 1,66; 95% ДИ 1,08–2,56), со значительным трендом по тертилям ПРЛ (р для тренда <0,05) [33]. В нашем исследовании среди женщин, имеющих высокие показатели ПРЛ, — Ме=41,35 [ 34,78; 45,88 ], но не достигающих чрезвычайно высоких значений, почти половина имеют МС — 47%, АО — 56%, АГ — 39%, что свидетельствует о метаболическом нездоровье и неблагоприятном прогнозе в отношении сердечно-сосудистых заболеваний.

Ограничения исследования

Ограничением данного исследования является однократное определение уровня сывороточного ПРЛ у обследованных женщин.

Наличие пролактиномы у женщин с высокими значениями ПРЛ определялось по данным структурированного вопросника и анализа первичной медицинской документации.

Значения ПРЛ от 7,8 до 28 нг/мл, т.е. условно определяемые как нормальные, высоконормальные и на уровне умеренной гиперпролактинемии, способствуют поддержанию благоприятного метаболического профиля. У женщин молодого возраста низкие и высокие значения ПРЛ чаще связаны с метаболическим нездоровьем. Более половины женщин с низкими и низконормальными уровнями ПРЛ имеют повышение ХС-ЛПНП (63%) и АО (55%). Каждая вторая женщина, имеющая высокие показатели ПРЛ неопухолевого генеза, имеет МС (47%), АО (56%), у 39% наблюдается АГ. Полученные нами данные свидетельствуют о целесообразности определения ПРЛ у молодых женщин с МС, имеющих отдельные компоненты МС, такие как АО, АГ и повышение уровня ХС-ЛПНП, с целью дальнейшего наблюдения и медикаментозной коррекции. В свою очередь, при решении вопроса о лечении женщин молодого возраста с гиперпролактинемией неопухолевой этиологии важно оценивать метаболический статус, расширяя свои представления о ПРЛ как о гормоне, связанном только с лактацией и с гипофизарно-гонадной осью.