Остеомаляция – системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характеризующееся избыточным накоплением неминерализованного остеоида и несоответствием между протекающим с нормальной скоростью образованием белкового матрикса и его минерализацией. Основными причинами остеомаляции являются дефицит витамина D, мальабсорбция, заболевания околощитовидных желез и почек, воздействие различных лекарственных средств и химических соединений, а также такие редкие врожденные заболевания, как X-сцепленный или аутосомно-доминантный гипофосфатемические рахиты. Одна из самых редких форм заболевания – остеомаляция опухолевого генеза [1].

Чаще всего причиной остеомаляции опухолевого генеза являются фосфатурические мезенхимальные опухоли (ФМО) из соединительной ткани, морфологически и генетически представляющие собой отдельную группу образований [2]. Также описаны ФМО смешанного типа, содержащие как мезенхимальный, так и эпителиальный компоненты [3]. Причиной могут быть и другие опухоли, в том числе злокачественные [4, 5].

В большинстве случаев непосредственной ФМО-опосредованной причиной остеомаляции становится гиперпродукция опухолью фактора роста фибробластов 23 (FGF23), фосфатурического гормона, в норме синтезируемого остеоцитами и остеобластами и реализующего свой эффект за счет воздействия на эпителий проксимальных отделов извитых канальцев почек [6]. FGF23 связывается со своим рецептором (FGFR) при помощи трансмембранного корецептора α-Klotho, обуславливающего органоспецифичность действия FGF23 [7]. При гиперпродукции FGF23 происходит интернализация натрий-фосфатных котранспортеров, что снижает почечную реабсорбцию фосфатов в проксимальных отделах извитых канальцев почек [8].

Считается, что первое упоминание остемаляции опухолевого генеза в литературе датируется 1947 г. и принадлежит McCance и соавт. [9], хотя авторы посчитали опухоль бедра у пациента проявлением, а не причиной заболевания. На патогенетическую связь между опухолью и развитием остеомаляции в 1959 г. впервые указали Prader и соавт. [10], а в отдельную категорию опухолей с особыми морфологическими характеристиками ФМО были выделены в 1972 г. Evans и Azzopardi на основании 8 описанных на тот момент случаев [11], почти одновременно с Olefsky и соавт. [12]. В тот период указанную нозологию описывали как «витамин D-резистентную остеомаляцию». Термин ФМО был введен значительно позднее – в 1987 г. благодаря работе Weidner и Santa Cruz [13]. ФМО были включены в классификацию опухолей костей и мягких тканей ВОЗ только в 2013 г. [2], несмотря на ранее проведенную работу Folpe и соавт. с подробным описанием морфологических и генетических особенностей 130 подобных образований [4]. Двумя годами позже Lee и соавт. продемонстрировали, что клетки ФМО являются носителями мутаций в генах FN1-FGFR1/FGF1 [14, 15].

ФМО – орфанное заболевание, по оценкам A.N. Folpe описано всего около 450 случаев, но истинная встречаемость остается неизвестной [1]. В Российской Федерации описания ФМО единичны [16–19]. Чаще всего ФМО обнаруживаются у пациентов среднего возраста [4, 20], при этом самый ранний дебют заболевания описан у девятимесячного ребенка [21], гендерные различия не выявлены (М:Ж = 1,25:1 [22]).

Симптомы заболевания в основном ассоциированы с гипофосфатемией: до 99,3% пациентов беспокоят выраженные боли в костях, до 93% испытывают трудности при ходьбе, распространены частые переломы (до 79%, в том числе переломы бедренной кости – до 50%), уменьшение в росте (68,8%), мышечная слабость (65,3%) [4, 22, 23]). Ранние симптомы ФМО, такие как боли в мышцах и прогрессирующая слабость, могут беспокоить пациента месяцы и годы до того, как будет поставлен диагноз [4]. Средний срок от появления симптомов до постановки диагноза в этой группе больных достигает 3 лет, до хирургического лечения, как правило, проходит не менее 5 лет [22]. По данным Feng и соавт., в 95% первоначально выставляются такие диагнозы, как межпозвонковая грыжа, спондилоартрит (в том числе анкилозирующий) и другие артриты, остеопороз, гиперпаратиреоз, костные метастазы и другие заболевания опорно-двигательного аппарата [22].

К характерным лабораторным изменениям относятся гипофосфатемия (0,33–2,2 мг/дл или 0,1–0,7 ммоль/л), значительное повышение активности щелочной фосфатазы и гиперфосфатурия. Концентрация сывороточного кальция чаще всего остается в пределах референсного диапазона, иногда может наблюдаться гипокальциурия [1]. Обращают на себя внимание часто неопределяемо низкие концентрации 1,25(ОН)2-витамина D3 при нормальных концентрациях его предшественника, 25(ОН) витамина D [5]. Интересно, что повышение сывороточного уровня FGF23 отмечается далеко не всегда. По данным Feng и соавт., у 82 пациентов с ФМО медиана его концентрации составила 302,9 пг/мл (от 20,1 до 6498,7 пг/мл) или 40,3 пмоль/л (от 2,7 до 864,1 пмоль/л соответственно) при референсном диапазоне 142,4–706,5 пг/мл (18,9–93,9 пмоль/л) [22]. Важно отметить, что FGF23 характеризуется относительно небольшим временем полужизни – порядка 18,5 минут [24], что может обуславливать такой разброс значений.

ФМО поражают мягкие ткани и кости любой локализации, однако наблюдается бóльшая тропность этих образований к мягким тканям конечностей и осевому скелету; крайне редко встречаются ФМО паренхиматозных органов и забрюшинной клетчатки [4, 20, 25], описан также случай мультифокального поражения [26]. В трубчатых костях ФМО чаще всего располагаются в эпифизах – до 82% [27]). Размеры ФМО вариабельны, в среднем диаметр образования составляет от 2,4±2,0 см [27] до 3,9 см (от 1,4 до 12 см) [25].

Для топической диагностики ФМО применяются различные методы. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) можно обнаружить остеолитические очаги с узкой переходной зоной. Магнитно-резонансная томография (МРТ) визуализирует ФМО как Т1-изоденсные, Т2-гиперденсные образования, равномерно накапливающие контрастный препарат. Особенно информативны радионуклидные исследования: ФМО можно обнаружить при сцинтиграфии с 99mTc-sestamibi [28], 111In-pentetreotide, позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с КТ (ПЭТ/КТ) с 68Ga-DOTATATE и 18F-FDG [29].

Для уточнения локализации опухоли может применяться исследование уровня FGF23 при селективном заборе венозной крови [24, 30, 31]. В то же время уровень FGF23 может быть повышен и при так называемом «нефосфатурическом» варианте ФМО и некоторых других состояниях (хондромиксоидная фиброма, аневризмальная костная киста и др.), а специфичность тестов зависит от метода [25].

На сегодняшний день единственным патогенетически обоснованным вариантом лечения остается хирургическое, в подавляющем большинстве случаев удается достичь ремиссии заболевания после радикального вмешательства. Снижение концентрации FGF23 в системном кровотоке наблюдается уже через 20 минут [24] с нормализацией к концу первых послеоперационных суток [27], сывороточный уровень фосфора достигает целевого диапазона на 2–7-е сутки после операции [27, 32]. При расположении ФМО в эпифизах трубчатых костей более высокая частота рецидива наблюдается при кюретаже образования (50%), нежели при сегментарной резекции (0%) кости [27]. В мире существует опыт применения 3D-флуороскопической интраоперационной навигации при ФМО [33].

Разрабатывается медикаментозная терапия ФМО. Так, ведутся разработки препарата – ингибитора рецептора фактора роста фибробластов (NVP-BCJ398) [34]. Также успешными оказались предварительные клинические испытания анти-FGF23 антител [1, 35].

Макроскопически ФМО представляют собой неспецифические мягкотканные или костные образования, иногда – с включениями жировой ткани. Микроскопически это чаще всего гипо- или умеренно-клеточные образования из веретенообразных и звездчатых клеток с богато васкуляризированной стромой и нечеткими краями. Клетки ФМО обычно секретируют «грязный» базофильный матрикс, с характерными участками «шероховатой» или хлопьевидной кальцификации, напоминающими примитивный хрящ или остеоид [4, 13].

Гистологически ФМО чаще всего доброкачественные [32] (однако описан случай доброкачественной ФМО с легочными метастазами [36]). Частота злокачественных ФМО не превышает 10% [4], при них чаще наблюдаются рецидивы заболевания, местные и отдаленные метастазы; прогноз у таких пациентов значительно хуже [4, 20, 37, 38].

Для подтверждения морфологического диагноза информативным представляется определение наличия РНК FGF23 в исследуемом материале. По данным Bahrami и соавт., метод RT-PCR позволяет выделить РНК FGF23 более чем в 90% ФМО с остеомаляцией и в 75% ФМО, не сопровождавшихся фосфатурией или иными характерными клиническими проявлениями. При исследовании других мезенхимальных опухолей частота выявления РНК FGF 23 не превышала 13% (эти случаи приходились на хондромиксоидные фибромы и аневризмальные костные кисты) [39]. Еще большей чувствительностью обладает хромогенная гибридизация in situ (CISH). Carter и соавт. удалось выявить РНК FGF23 96% образцов ФМО, сопровождавшихся остеомаляцией. При анализе других мезенхимальных опухолей РНК FGF23 не определялась [25]. Также некоторые ФМО могут секретировать другие фосфатрегулирующие соединения, такие как frizzled-related protein 4, FGF7 и матриксный внеклеточный фосфогликопротеин. Такие опухоли будут «FGF23-негативными» при лабораторных исследованиях [1, 40].

Иммуногистохимические методы обладают ограниченной информативностью в диагностике ФМО, так как большинство этих опухолей характеризуются так называемым «виментиновым» фенотипом и не экспрессируют иные исследованные маркеры [4]. В то же время имеются данные о ФМО, экспрессировавших CD34, гладкомышечный актин, белок нервных волокон PGP9.5, белок S100, синаптофизин, матриксный белок дентина-1 [41], ДНК-связывающий белок SATB2, CD56, регулятор транскрипции ERG и рецепторы к соматостатину типа 2A [20]. В некоторых случаях наблюдается и экспрессия FGF-23 [4, 42].

На молекулярно-генетическом уровне ФМО часто являются носителями гибридных (fusion) генов, образовавшихся в результате гибридизации генов фибронектина (FN1), FGFR или самого FGF: FN1- FGFR1 или FN1-FGF1 [14, 15]. Так, в исследовании Agaimy и соавт. транслокация FGFR1 была определена в 46% исследованных ФМО [20]. Гибридизация FN1-FGFR1 приводит к переносу постоянно активного промоторного участка гена фибронектина и, соответственно, к гиперэкспрессии онкогена 3’-FGFR1 [14]. Киназный домен химерного белка постоянно активен, что приводит к активации FGFR1-опосредованного сигнального пути и гиперэкспрессии FGF23 [1, 14]. Интересно, что при этом не происходит повышения концентраций мРНК Klotho. Предположительно, это свидетельствует о потере необходимости в Klotho для активации химерного FGFR1 [14].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные ограничены сериями клинических случаев и не обладают достаточным уровнем доказательности для разработки алгоритмов ведения пациентов. Целью данной публикации является описание клинического случая остеомаляции опухолевого генеза вследствие ФМО.

Пациент К., 29 лет обратился в учреждение 1 в марте 2017 г. с жалобами на прогрессирующую мышечную слабость преимущественно в мышцах нижних конечностей и спины, боли в пояснице и нижних конечностях.

Данные нарушения развивались у пациента постепенно, в течение 2 лет. Помимо основных жалоб, отметил появление объемного образования в области медиальной поверхности правого коленного сустава. В апреле 2016 г. обратился за помощью в неврологическое отделение стационара по месту жительства, где в ходе комплексного обследования была диагностирована дорсопатия на фоне дегенеративно-дистрофических изменений позвоночника, болезнь Шоермана-Мау на уровне нижних грудных и верхних поясничных позвонков с мышечно-трофическим и корешковым синдромом. По данным рентгеновской денситометрии выявлено снижение МПК ниже ожидаемых значений для данной возрастной группы (в L1-L4 -3,4 SD по Z-критерию, в шейке бедра -4,7 SD по Z-критерию, бедро в целом -4,5 SD по Z-критерию). Также эпизодически регистрировалось повышение АД до 150/90 мм рт.ст., постоянной антигипертензивной терапии не принимал.

В дальнейшем отмечалось постепенное ухудшение состояния, значимое затруднение при вставании и ходьбе, самостоятельное передвижение было возможно только в пределах квартиры. В октябре 2016 г. госпитализирован в один из стационаров г. Москвы, была проведена стернальная пункция, по результатам которой исключена миеломная болезнь. Тогда же впервые была зафиксирована гипофосфатемия до 0,4 ммоль/л (0,74–1,52) при однократно зафиксированной гиперкальциемии (кальций общий 2,73 ммоль/л (2,1–2,55), кальций ионизированный в пределах референсного интервала лаборатории) и низконормальном уровне паратгормона (ПТГ) – 15 пг/мл (15–65).

Далее пациент был направлен в эндокринологическое отделение с диагнозом «остеопороз неясного генеза». При дополнительном обследовании сохранялось значимое снижение уровня фосфатов крови до 0,50 ммоль/л при высоконормальном уровне кальция (общий 2,45 ммоль/л, ионизированный 1,29 ммоль/л) и повышении уровня ПТГ до 80 пг/мл (динамика показателей кальциево-фосфорного обмена представлена в таблице 1). В биохимическом анализе мочи отмечалась нормокальциурия 2,8 ммоль/сут (2,5–8). Диагностирован дефицит витамина D – 14,3 нг/мл (более 30). В местах типичного расположения околощитовидных желез при ультразвуковом исследовании патологические образования не визуализировались. С учетом снижения минеральной плотности костной ткани пациенту однократно введено 4 мг золедроновой кислоты, инициирована терапия колекальциферолом по 2000 МЕ в сутки.

Таблица 1. Динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена в сыворотке крови и суточной кальциурии

В декабре 2016 г. была выполнена сцинтиграфия костей в режиме Total Body с Tc-99m-технетрилом. Отмечалась гиперфиксация радиофармпрепарата в проекции нижнегрудного отдела позвоночника, ребер, плечевых, коленных, голеностопных суставов и в проекции объемного образования области правого коленного сустава.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

В марте 2017 г. пациент был госпитализирован в учреждение 1. При общем осмотре на момент госпитализации обращали на себя внимание выраженный грудной кифоз, абдоминальный тип отложения подкожной жировой клетчатки, на коже спины множественные acne vulgaris и acantosis nigricans (рис. 1А); на боковых поверхностях языка, на листовидных сосочках визуализировались множественные мелкие элементы, подозрительные на нейрофибромы (рис. 1В). Из анамнеза было известно, что ранее, в возрасте 20 лет, пациент перенес удаление схожих образований внутренней поверхности нижней губы. В области правого коленного сустава по медиальной поверхности отмечалось объемное образование диаметром 5 см, плотно-эластичной консистенции, безболезненное и подвижное при пальпации, располагающееся, предположительно, в подкожно-жировой клетчатке, возвышающееся над кожным покровом на 3,5 см (рис. 1С ). Также пациент в течение 2 лет наблюдался по поводу сахарного диабета 2 типа (ИМТ 35,8 кг/м2), в связи с чем получал пероральную сахароснижающую терапию, и артериальной гипертензии с максимальным повышением до 160/90 мм рт.ст. Из семейного анамнеза было известно, что у отца диагноз гипертонической болезни также был установлен в молодом возрасте, проводилась нефрэктомия (причина неизвестна).

Рисунок 1. Результаты физикального осмотра пациента К.

А – acne vulgaris на коже спины;

В – образования слизистой языка (отмечены стрелками);

С – объемное образование медиальной поверхности правой коленной области (выделено пунктиром).

В ходе госпитализации выявлено прогрессирование гипофосфатемии до 0,28 ммоль/л (0,74–1,52) при сохранявшейся нормокальциемии и умеренном повышении концентрации ПТГ на фоне ранее введенной золедроновой кислоты (см. табл. 1). Впервые определен показатель тубулярной реабсорбции фосфатов (TRP) – 49% (при норме 85–95%). При ультразвуковом исследовании (УЗИ) определялись признаки гиперплазии левой верхней околощитовидной железы (размер 0,5х0,4х0,3 см), патологических изменений в щитовидной железе не выявлено.

В лабораторных анализах сохранялось повышение концентрации щелочной фосфатазы, при этом концентрации Beta-cross-laps и остеокальцина были в пределах референсного диапазона лаборатории. При динамическом проведении рентгенденситометрии показатели МПК сохранялись на прежнем уровне. По результатам рентгенографии грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции выявлены признаки компрессионных изменений тел Th9-L2.

В ходе УЗИ объемного образования в области коленного сустава отмечались эхографические признаки, подозрительные в отношении нейрофибромы. С учетом наличия подозрительных элементов в ротовой полости и артериальной гипертензии у молодого пациента были определены уровни суточной экскреции метанефрина и норметанефрина – все показатели в пределах референса. Данных за гиперкортицизм не получено (подавление кортизола до 33 нмоль/л на фоне ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона). По результатам УЗИ патологических изменений в надпочечниках не определялось.

Принимая во внимание несоответствие уровня ПТГ и выраженности костных изменений, синхронное увеличение в объеме подозрительного образования в коленной области и прогрессирование клинической картины, а также наличие выраженной гипофосфатемии и гиперфосфатурии, предположен опухолевый генез гипофосфатемии. Повышение ПТГ расценено как вторичное на фоне длительно некомпенсированного дефицита витамина D.

Для дальнейшего обследования пациент был направлен в учреждение 2. Выполнена магнитно-резонансная томография, по результатам которой в подкожножировой клетчатке медиальной поверхности нижней трети правого бедра визуализировано округлой формы узловое образование неоднородной кистозно-солидной структуры с наличием единичных зон кровоизлияния размерами 5,2×5,2×3,7 см с четкими ровными контурами, окруженное псевдокапсулой, без прорастания окружающих мягких тканей. При биопсии в опухоли отмечались массивные некрозы, поэтому установить гистогенез не представлялось возможным.

Лечение

В предоперационном периоде в рамках симптоматической терапии гипофосфатемии пациенту были назначены альфакальцидол в дозе 1 мкг в сутки, колекальциферол 2000 МЕ в сутки, таблетированные фосфаты (гидрофосфат натрия 602 мг + дигидроортофосфат калия 360 мг) по 4 таблетки в сутки, даны диетические рекомендации.

12.04.2017 г. в учреждении 2 проведено удаление опухоли мягких тканей правого бедра с пластикой дефекта местными тканями. При гистологическом исследовании послеоперационного материала верифицирована опухоль мезенхимального происхождения. Опухолевый узел был окружен псевдокапсулой, характеризовался пролиферацией сосудов синусоидного типа и скоплениями сосудов с утолщенными фиброзированными стенками, с формированием кавернозных полостей и признаками тромбообразования преимущественно в центре опухолевого узла, где отмечались выраженные дисциркуляторные нарушения с очагами кровоизлияний, коагуляционными некрозами с признаками организации, разрастаниями рыхлой фиброзной ткани с отложениями гемосидерина. Опухоль была представлена веретеновидными и звездчатыми клетками в светлом базофильном матриксе с диффузно-очаговым отложением солей кальция (рис. 2). По данным последующего иммуногистохимического исследования диагностирована доброкачественная фосфатурическая мезенхимальная опухоль (Ki-67 3–5%, экспрессировались виментин, CD31, CD34, FVIII, SMA, данных за экспрессию панцитокератина, десмина EMA, S-100, D2-40, HHV8 не получено). В течение суток после хирургического лечения без медикаментозной коррекции была достигнута нормофосфатемия – 1,01 ммоль/л (0,74–1,52). Динамики FGF23 отмечено не было: непосредственно перед вмешательством его концентрация составила 6,73 пмоль/л, через 2 недели – 8,69 пмоль/л (0–20).

Рисунок 2. Микропрепараты удаленной у пациента К. фосфатурической мезенхимальной опухоли.

Примечание. Опухоль из веретенообразных и звездчатых клеток в необычном базофильном матриксе (А, Б). Отмечается хорошо развитая капиллярная сеть и фокусы отложения солей кальция (В), ув. 200x.

Исход и результаты последующего наблюдения

Постепенный регресс болевого синдрома и восстановление мышечной силы происходили в течение последующих 6 месяцев. Была полностью восстановлена работоспособность. По результатам лабораторных анализов (окончание действия золедроновой кислоты) зафиксировано повышение уровня ПТГ в сочетании с нормокальциемией и дефицитом витамина D. Назначены насыщающие дозы колекальциферола в сочетании с препаратами кальция 500 мг в сутки, на фоне чего достигнута компенсация показателей фосфорно-кальциевого обмена.

Через 2 года после хирургического лечения пациенту выполнена рентгенденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, отмечен значимый прирост минеральной плотности кости. Все показатели соответствуют значениям, ожидаемым для данной возрастной группы.

Представленный клинический случай представляет интерес в аспекте дифференциальной диагностики сразу нескольких орфанных заболеваний, поскольку первичный осмотр и сбор анамнеза позволяли заподозрить целый ряд эндокринопатий.

У молодого пациента наблюдались выраженное снижение МПК, нарушения углеводного обмена, гипертония, акне, что требовало исключения эндогенного гиперкортицизма [43]. С другой стороны, наличие множественных образований слизистой рта в сочетании с гипертонией и повышением ПТГ при высоконормальном уровне кальция настораживало в отношении синдрома множественных эндокринных неоплазий (в особенности – типа 2В) и, следовательно, диктовало необходимость исключения феохромоцитомы и медуллярного рака щитовидной железы [44].

Повышение ПТГ совпадало по времени с введением золедроновой кислоты и не сопровождалось гиперкальциемией и/или гиперкальциурией в анамнезе, поэтому верификация генеза гиперпаратиреоза требовала оценки показателей фосфорно-кальциевого обмена в динамике после завершения действия бисфосфоната.

Ключевым моментом в постановке диагноза стала оценка гиперфосфатурии, определяемой при снижении тубулярной реабсорбции фосфатов менее 85% [45]. Однако на оказавшийся в итоге верным диагностический маршрут могло натолкнуть и совпадение во времени развития клинической симптоматики и появления образования в области медиальной поверхности правого коленного сустава (в «очевидной» даже при общем осмотре локализации, доступной для любых исследований, в том числе гистологических).

Субъективное (по ощущениям пациента) и объективное (в виде достижения нормофосфатемии) улучшение было достигнуто уже в раннем послеоперационном периоде. Отсутствие динамики сывороточной концентрации FGF23 может быть обусловлено, с одной стороны, сложностью лабораторного определения этого соединения [24], а с другой – вероятной продукцией опухолью иных фосфатурических гормонов (frizzled-related protein 4, FGF7 и матриксный внеклеточный фосфогликопротеин) [40]. Учитывая доброкачественный характер опухоли, прогноз качества жизни обусловлен обратимостью развившихся изменений со стороны опорно-двигательного аппарата и качеством реабилитационных мероприятий.

Представленный клинический случай, характеризующийся стремительным прогрессированием заболевания, демонстрирует важность проведения тщательной дифференциальной диагностики минерально-костных нарушений, сопровождающихся развитием остеомаляции. Дальнейшее накопление данных о данной нозологии в перспективе позволит разработать алгоритмы диагностики и лечения остеомаляции опухолевого генеза и, соответственно, улучшить качество жизни и прогноз у этих пациентов.

Источник финансирования. Публикация настоящей работы поддержана государственным заданием. Номер государственного учета НИОКТР АААА-А20-120011790181-1.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Еремкина А.К. – ведение пациента, написание текста рукописи; Мирная С.С. – ведение пациента, написание текста рукописи; Горбачева А.М. – написание текста рукописи, подготовка иллюстративного материала; Паневин Т.С. – ведение пациента, написание текста рукописи; Воронкова И.А. – гистологическое, иммуногистохимическое исследование опухоли; написание текста рукописи; Мокрышева Н.Г. – написание текста рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Благодарности. Авторы выражают благодарность хирургу-онкологу Кулаге А.В. и всему коллективу ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России за их вклад в лечение данного пациента.