При подготовке обзора были использованы следующие полнотекстовые и библиографическо-реферативные базы данных: Национальной медицинской библиотеки США (PubMed, Medline); Научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU; научной электронной библиотеки КиберЛенинка (cyberleninka.ru); электронно-библиотечной системы Book-Up; Национальной электронной библиотеки (rusneb.ru).

Поиск источников первичной информации осуществлялся на глубину 10 лет (2010–2020 гг.) по следующим ключевым словам (в англоязычных базах данных – с соответствующим переводом): коморбидность; хроническая обструктивная болезнь легких; метаболический синдром; ожирение; системное хроническое воспаление; ожирение и иммунитет; патогенез ХОБЛ; патогенез метаболического синдрома; ожирение и функция легких; коморбидность ХОБЛ и метаболического синдрома; биомаркеры ХОБЛ; биомаркеры метаболического синдрома; эпидемиология ХОБЛ и метаболического синдрома; цитокины и воспаление; адипокины и воспаление; ожирение и воспаление; клинические особенности коморбидности ХОБЛ и метаболического синдрома; иммунитет и ХОБЛ. При подготовке статьи были проанализированы ключевые рецензируемые научные публикации, рекомендованные комитетом по науке Глобальной инициативы по обструктивной болезни легких в 2020 г. (Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD, GOLD, 2020).

Коморбидность хронических заболеваний является одной из важных особенностей современной патологии человека. Профилактика и диагностика заболеваний, являющихся компонентами синтропии, а также выбор методов лечения и реабилитации коморбидных больных, как правило, требуют мультидисциплинарного подхода. На сегодняшний день основные фундаментальные и прикладные аспекты проблемы коморбидности (синтропии, полипатии) можно сформулировать следующим образом: 1) недостаточное изучение значимости и вклада отдельных этиологических факторов (как предрасполагающих, так и средовых) среди множества причин основного и сопутствующего заболеваний в формирование полипатии; 2) недостаточное понимание роли отдельных, нередко взаимообусловленных, патогенетических факторов в механизмах развития синтропий и, как следствие, непонимание причин их клинико-патогенетической разнородности; 3) высокий риск осложнений лекарственной терапии при комбинированном назначении большого количества препаратов, даже в пределах их терапевтических доз.

Формирование полипатии наиболее характерно для хронических заболеваний, обусловленных наследственной предрасположенностью, таких как сахарный диабет, диффузные заболевания соединительной ткани, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертоническая болезнь, атеросклероз и др. [1][2].

Одной из таких патологий является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – мультифакториальное заболевание со сложным полигенным механизмом наследования. Предрасполагающими наследственными факторами ХОБЛ являются: генетически обусловленная недостаточность ингибиторов сериновых протеаз, а также низкая активность ферментов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты (глутатион-S-трансферазы (GST), микросомальной эпоксидгидролазы (mEH), гемоксигеназы-1 (HO-1), супероксиддисмутазы (SOD), ферментов семейства CYP (CYP2S1, CYP2A6 и др); НАД(Ф)Н-хинон оксидоредуктазы 1 (NQ01); гаптоглобина (компонент фракции альфа-2-глобулинов крови)). Определенную роль в наследственной предрасположенности играют генетические полиморфизмы, определяющие высокую активность ферментов семейства матриксных металлопротеиназ (MMP-1, ММР-3, MMP-9, MMP-12), полиморфизм генов медиаторов воспаления (витамин-D-связывающего протеина (VDBP), трансформирующего фактора роста (TGF-β1), цитокинов (TNFα, IL-1, IL-8)) и их рецепторов [3–6].

Отечественные и зарубежные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что для пациентов с ХОБЛ характерен широкий спектр коморбидности, который включает как соматические, так и психические расстройства: артериальная гипертензия (в 35–70% случаев ХОБЛ), ишемическая болезнь сердца, атеросклероз коронарных сосудов с тромботическими осложнениями (от 20 до 50–60%), бронхиальная астма (до 21%), ожирение (в среднем у 40% больных) или, напротив, снижение индекса массы тела (14%), онкологические заболевания (наиболее часто – рак легких до 30%), остеопороз (до 70% случаев ХОБЛ), сахарный диабет (31%), дезадаптивные и психические расстройства [7–10].

В определении ХОБЛ в Глобальной стратегии профилактики, диагностики и лечения (Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD, GOLD, 2020) подчеркнуто влияние сопутствующей патологии на заболеваемость и смертность. Акцент сделан на заболевания сердечно-сосудистой системы, остеопороз, рак легкого, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, бронхоэктатическую болезнь, синдром обструктивного апноэ сна, метаболический синдром (МС) и сахарный диабет, тревожно-депрессивные расстройства. Кроме того, обсуждается влияние множественной коморбидности на тяжесть клинического течения ХОБЛ, частоту обострений, качество жизни пациентов, подчеркнута актуальность поиска безопасных и эффективных способов лечения осложненных форм, особенно у пожилых лиц [10].

Несмотря на многочисленные эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие важную связь компонентов МС с нарушением функции органов дыхания, ХОБЛ в перечень заболеваний, прямо ассоциированных с МС, не входит. При этом МС встречается у больных ХОБЛ, по разным данным, с частотой от 20 до 50% [9][11–14].

Следует также отметить, что современные эпидемиологические исследования направлены в основном на изучение распространенности случаев МС среди пациентов с ХОБЛ, тогда как данные о заболеваемости ХОБЛ у пациентов с МС, являющимся первичной патологией, в современной литературе единичны. Так, одной из задач исследования, проведенного в 2017 г. в Университете Бари Альдо Моро в Италии, являлось изучение коморбидного спектра у больных с МС, в том числе частоты заболеваемости ХОБЛ. В результате исследования было установлено, что распространенность заболевания среди амбулаторных пациентов с МС составила 22% [15].

Формирование клинически различных проявлений болезни (фенотипов: бронхитического, эмфизематозного, ХОБЛ с частыми обострениями, ХОБЛ с повышенным количеством эозинофилов, ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой и др.), вызванных идентичными этиологическими факторами, по-видимому, свидетельствует о различиях в механизмах патогенеза. В сравнительном аспекте при разных клинико-патогенетических вариантах ХОБЛ в литературе рассматриваются следующие патогенетические факторы: токсико-воспалительные иммуномодулирующие эффекты экзогенных химических веществ, изменение баланса про- и противовоспалительных цитокинов, вызванный медиаторами воспаления и этиологическими факторами апоптоз иммунокомпетентных клеток, метаболический эффект медиаторов воспаления, окислительный стресс, недостаточность эффероцитоза нейтрофилов, аутоиммунные реакции и др. [16–19].

Воспалительный ответ при ХОБЛ включает как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции, индуцированные активированными дендритными клетками. В просвете и стенке дыхательных путей, а также в легочной паренхиме наблюдается лейкоцитарная инфильтрация, объединяющая все виды фагоцитов, Т- и В-лимфоциты [17][19][20]. Несмотря на большое количество исследований, направленных на изучение особенностей иммунного ответа при ХОБЛ, к настоящему времени отсутствуют четкие представления об иммунологических фенотипах, характеризующих различные клинические варианты болезни. Тем не менее полученные результаты свидетельствуют о сопряженности по ряду факторов фенотипа иммунного ответа с особенностями клинического течения заболевания. Было установлено, что у пациентов с неосложненным течением болезни, с редкими сезонными обострениями и умеренной степенью ограничения скорости воздушного потока, преобладает Тh1-тип иммунного ответа с характерным для него цитокиновым фоном и субпопуляционным составом лимфоцитов в крови (повышение концентрации TNFα, IFNγ и количества CD3+CD126+-клеток, экспрессирующих IL-6R). У больных со средней степенью ограничения скорости воздушного потока, выраженным влиянием ХОБЛ на качество жизни и частыми обострениями превалировал Th17-фенотип иммунного ответа на фоне высокой концентрации IL-21, IL-6 и TGF-β1 в крови и численное преобладание CD4+CD126+-лимфоцитов) [21–23].

Результаты ряда исследований, посвященных изучению морфофункционального состояния факторов иммунной защиты, свидетельствуют о функциональной недостаточности факторов врожденного и адаптационного иммунитета при частых обострениях ХОБЛ, а именно: дефект мукоцилиарного клиренса мокроты; дефицит sIgA и дефензинов; снижение уровня CD25+ -, CD71+-, CD95+-, CD16+- и Treg-CD4+CD25+FoxP3-лимфоцитов; нарушение фагоцитоза; недостаточность иммуноглобулинов, в частности IgG3, дисбаланс цитокинов (снижение выработки IFNγ, IL-2 и, напротив, повышение ТGFβ, IL-1β, IL-10, IL-4, IL-6, IL-13, обладающих профибротическим действием) [16].

В литературе обсуждается также роль аутоиммунных реакций в иммунопатогенезе ХОБЛ. Воздействие компонентов сигаретного дыма (карбонилирование белков) либо повреждение клеток и тканей веществами, образующимися в результате окислительного стресса, приводят к образованию аутоантител с последующей инфильтрацией легочной ткани цитотоксическими CD8+ Т-клетками, снижением содержания CD4+CD25+FoxP3 регуляторных Т-клеток, выработкой антител против эластина, противоэндотелиальных антител, образованием иммунных комплексов с последующей субэпителиальной и субэндотелиальной фиксацией; активацией компонентов комплемента; усилением продукции IFNγ и IL-10 CD4+-лимфоцитами, стимулированными антиэндотелиальными антителами [24].

Характеристика состояния иммунной системы при МС, а также механизмов его иммунопатогенеза представляется затруднительной, вероятно, ввиду широкого спектра его клинических эквивалентов. В этом случае следует рассматривать особенности иммунологической реактивности при таких состояниях, как инсулинорезистентность (в доступной литературе сведения, более или менее комплексно характеризующие иммунный статус, отсутствуют), сахарный диабет (данные многочисленны), дислипидемия (представлены результаты единичных исследований), а также ожирение. Иммунологическая характеристика последнего достаточно подробно представлена в современной отечественной и зарубежной литературе. Более того, большинство исследователей определяют роль иммунной системы в патогенезе метаболического синдрома именно в контексте вовлечения различных ее звеньев в реакции системного хронического воспаления, индуцируемого элементами жировой ткани. Однако эти данные носят противоречивый характер. По мнению одних исследователей, при воспалении на фоне ожирения преобладает гуморальный тип иммунного ответа. Другие авторы считают, что имеет место иммунное отклонение в сторону клеточного иммунитета, причиной которого является модулирующее действие лептина на цитокинпродуцирующую активность регуляторных клеток – моноцитов и нейтрофилов [25–30].

МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальной гипертонии. В ряде исследований была обнаружена корреляционная взаимосвязь между отдельными компонентами МС (дислипидемия, гипергликемия натощак, абдоминальное ожирение, гипертония) и нарушениями дыхательной функции как у пациентов с сердечно-сосудистыми и респираторными заболеваниями, так и у лиц без сердечно-легочной патологии.

Одним из основных компонентов МС, оказывающих влияние на функцию внешнего дыхания, является абдоминальное ожирение. Помимо механического влияния избыточного объема жировой ткани, в патогенезе нарушений легочной функции рассматривается участие широкого спектра биологически активных веществ, вырабатываемых жировыми клетками. Основные клетки жировой ткани (адипоциты) синтезируют целый ряд пептидных гормонов (лептин, адипонектин, резистин, висфатин), хемокинов и цитокинов (моноцитарный хемотаксический протеин, TNF-α, IL-1, Il-6, IL-8), других биологически активных веществ (ингибитор активатора плазминогена-1, простагландины, лейкотриены и др.) [28][31][32].

Содержащиеся в жировой ткани стромальные и иммунные клетки, составляющие так называемый стромально-васкулярный паттерн, также обладают мощной секреторной активностью. Несколько исследований в нашем университете были посвящены изучению морфофункционального статуса клеточных элементов жировой ткани на фоне ее хронического воспаления. В биоптатах жировой ткани, а также в культурах мезенхимальных стромальных клеток наблюдалось статистически значимое повышение концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1-β, IL-8, TNF-α), а также моноцитарного хемотаксического белка-1. Морфологическая картина воспаления в жировой ткани характеризуется лейкоцитарной инфильтрацией нейтрофильного и лимфоцитарного характера на начальном этапе, а в отдаленном периоде – количественным преобладанием макрофагов. Соответствующий структурно-функциональный паттерн составляет морфологическую основу такого феномена, как метаболическое воспаление жировой ткани, триггерами которого выступают не инфекционные агенты, а нутриенты и продукты метаболизма [33].

Было высказано предположение, что метаболические условия активации, включая концентрацию глюкозы, инсулина, жирных кислот, оказывают влияние на функциональный фенотип макрофагов в жировой ткани. Так, метаболический фон воспаленной жировой ткани способствует сдвигу баланса М1/М2-макрофагов и численному доминированию макрофагов М1-фенотипа, которые характеризуются секрецией провоспалительных цитокинов и оксида азота, тогда как альтернативно активированные CD206+ макрофаги (М2), обладающие противовоспалительной активностью за счет секреции IL-10 и антагониста рецепторов IL-1β в жировой ткани не присутствуют. Таким образом, провоспалительные факторы, которые вырабатывают клетки в жировой ткани (адипокины, адгезивные молекулы, хемоаттрактанты, цито- и хемокины) становятся патогенетическим звеном «порочного круга», способствующего прогрессированию воспаления [34][35].

Патогенез коморбидной патологии представляет собой комбинацию патогенетических факторов, общих для основного и сопутствующего заболевания и взаимодействующих друг с другом по принципу взаимного отягощения. Для хронических заболеваний легких, таких как ХОБЛ, бронхиальная астма, рестриктивная легочная патология, метаболические нарушения могут увеличивать риск обострений на фоне гипергликемии, гипертриглицеридемии, повышения уровня С-реактивного белка [36–38].

Обсуждается концепция «метаболического иммунитета», который представляет собой совокупность метаболических факторов (биохимических феноменов) с иммунотропным эффектом. Нормальное функционирование факторов иммунной системы в организме возможно только на фоне сбалансированных метаболических процессов. Таким образом, спектр функциональных и биохимических нарушений, регистрируемый при МС (инсулинорезистентность, гипергликемия, дислипидемия) можно рассматривать как фактор, способствующий иммунологической дисфункции при коморбидной патологии. При этом на фоне генетически предопределенной недостаточной емкости компонентов антиоксидантной системы усиливается перекисное окисление липидов, что приводит к структурным нарушениям иммунокомпетентных клеток, увеличению их проницаемости, накоплению в крови иммуносупрессивных факторов (ацилгидроперекисей, диеновых конъюгатов жирных кислот, малонового диальдегида, аномальных метаболитов липидного обмена), разобщению окислительного фосфорилирования, снижению энергообеспечения клеток, угнетению синтеза ферментов. Возникающие нарушения структурного и энергетического гомеостаза иммунокомпетентных клеток могут быть сформированы как по типу метаболической иммуносупрессии, так и по типу гиперреактивности [39].

Например, гиперлипидемия как один из патогенетических факторов МС может вносить весомый вклад в развитие системной воспалительной реакции и опосредует нарушение функции легких. Свободные жирные кислоты в высокой концентрации способны индуцировать функциональную активность клеток системы мононуклеарных фагоцитов через активацию паттерн-распознающих рецепторов, в частности, TLR4. Рецептор-опосредованные сигнальные пути приводят к повышению активности транскрипционных факторов (NF-kB, АР-1 и др.) и экспрессии генов, ответственных за наработку медиаторов воспаления. Известно также, что насыщенные жирные кислоты через активацию Nod-подобных рецепторов семейства NALP (NLRP3) способствуют образованию в клетках молекулярных платформ (инфламмасом), на которых происходят процессинг и образование зрелой активной формы провоспалительных цитокинов (IL-1β и IL-18) [37].

Клинико-патогенетические особенности сочетанной патологии тесно связаны с параметрами системного воспаления. У лиц с сочетанной патологией изменения в балансе между про- и противовоспалительными факторами носят более стойкий и выраженный характер. Так, установлено более высокое содержание в крови С-реактивного белка, фибриногена, концентрации IL-6, IL-8, TNF-α, что свидетельствует об интенсивности системной воспалительной реакции у больных c сочетанной патологией по сравнению с параметрами у пациентов без коморбидного фона [40][41]. При оценке цитокинового профиля, уровня биомаркеров легочной патологии и адипокинов у больных ХОБЛ и ожирением было выявлено повышение в крови концентрации лептина, С-реактивного белка, IFN-γ, TNF-α, TNF-R1, TNF-R2 по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной массой тела [42]. При сочетании ХОБЛ и МС зарегистрирован более низкий уровень адипонектина в плазме, чем при изолированной ХОБЛ [33].

Исследования оксидантно-антиоксидантного статуса у больных ХОБЛ, сочетающейся с МС, показали, что при сочетанной патологии наблюдается более выраженный дисбаланс оксидантно-антиоксидантных систем, чем при изолированной ХОБЛ. В частности, выявлено повышенное содержание альдегид- и кетондинитрофенилгидразонов нейтрального и основного характера, диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах; отмечено снижение активности каталазы и уровня восстановленного глутатиона на фоне компенсаторного увеличения содержания церулоплазмина, активности глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы [43].

Ряд исследований, касающихся изучения особенностей клинической картины и качества жизни пациентов с ХОБЛ, осложненной МС, свидетельствуют о том, что у больных с коморбидной патологией наблюдается более тяжелое течение основного заболевания с более частыми обострениями, требующими обязательной госпитализации пациента. Так, для ХОБЛ, осложненной МС, характерна более выраженная клиническая симптоматика (степень одышки, низкая толерантность к физической нагрузке). Среди жалоб у коморбидных пациентов превалируют следующие: влажный кашель с большим количеством мокроты, отеки конечностей, головная боль, нарушение сна. При физикальном обследовании чаще выявляются цианоз, тахикардия, сухие хрипы в легких, увеличение печени и периферические отеки. Результаты спирографии у больных с сочетанной патологией свидетельствуют о нарушениях дыхания, чаще смешанного типа (рестриктивные и обструктивные), при этом установлена взаимосвязь между формированием рестриктивных нарушений и наличием ожирения. Рентгенологическая картина осложненной метаболическим синдромом ХОБЛ характеризуется усилением легочного рисунка; при электрокардиографии в 3 раза чаще, чем у больных с изолированной ХОБЛ, регистрируются признаки перегрузки правых отделов сердца. Установлено, что ишемическая болезнь сердца у больных ХОБЛ на фоне метаболического синдрома формируется в среднем на 9 лет раньше, чем при изолированной ХОБЛ; чаще развиваются нарушения сердечного автоматизма и проводимости; острые нарушения мозгового кровообращения у пациентов с сочетанной патологией регистрируются на 12,3% чаще, чем при отсутствии метаболических расстройств [12][44–51].

Общность некоторых этиологических факторов и ряда патологических процессов определяет актуальность поиска универсальных механизмов развития синтропии ХОБЛ и метаболического синдрома. Анализ литературы показал, что наиболее обсуждаемым в последние годы процессом, который объединяет компоненты метаболического синдрома и ассоциированные с ним заболевания, является хроническое системное воспаление. Представлено большое количество данных, характеризующих изменения отдельных параметров иммунной системы, метаболического статуса организма как при изолированных патологиях, так и при коморбидности ХОБЛ и МС. Ведется поиск статистически значимых ассоциаций патогенетических факторов с особенностями клинической картины синтропии, однако общая характеристика причинно-следственных связей, составляющих основу патогенеза коморбидности ХОБЛ и МС, в настоящее время отсутствует.

При хорошо изученных аспектах возникновения и развития как ХОБЛ, так и МС, остается ряд вопросов, затрагивающих механизмы формирования коморбидной патологии. Например, являются ли изменения концентрации факторов воспаления вторичными по отношению к ХОБЛ или МС, либо они отражают прямую причину формирования одной из патологий в случае полипатии; какие факторы в большей степени вносят вклад в формирование системной воспалительной реакции и обусловливают особенности клинической картины коморбидности; какую роль играют нарушения метаболического статуса, характерные для МС, в механизмах иммунопатогенеза ХОБЛ, и др.

Необходимо дальнейшее изучение механизмов взаимоотягощающего влияния патогенетических факторов для формирования представлений о патогенетическом эндотипе синтропии ХОБЛ и МС. В прикладном аспекте эти знания могут стать основой для разработки способов персонализированной профилактики и патогенетической терапии сочетанной патологии, приводящей к формированию стойкого клинического эффекта в отношении как основного, так и сопутствующего заболевания.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Воронкова О.В. – разработка концепции, составление плана рукописи, анализ публикаций, сбор и систематизация данных, касающихся этиологии и патогенеза ХОБЛ, метаболического синдрома и сочетанной  патологии, написание основного текста статьи, формулировка выводов и заключения; Саприна Т.В. – анализ публикаций, систематизация данных, касающихся роли патогенетических факторов, ассоциированных с ожирением, в формировании коморбидной патологии, редактирование рукописи, внесение важных правок; Букреева Е.Б. – анализ публикаций, систематизация данных, касающихся спектра коморбидности ХОБЛ и клинико-патогенетических особенностей сочетанной патологии, редактирование рукописи, внесение важных правок; Зима А.П. – анализ публикаций, систематизация данных о роли факторов системного воспаления в патогенезе коморбидности ХОБЛ и метаболического синдрома, редактирование рукописи, внесение важных правок. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.