Прогрессирующий рост заболеваемости, развития серьезных осложнений и смертности при остром панкреатите (ОП), хроническом панкреатите (ХП), раке поджелудочной железы (РПЖ) обуславливает необходимость углубленного исследования этих заболеваний. По данным ВОЗ, в XXI в. отмечается тенденция к увеличению числа больных ОП молодого и среднего возраста, распространенность ХП в России за последние десятилетия выросла в три раза [1]. Ежегодно диагностируется около 338 000 новых случаев РПЖ, среди причин онкологической смертности РПЖ занимает 4-е место в мире [1]. Люди с ожирением имеют повышенный риск развития полисистемной недостаточности органов при острых воспалительных состояниях [2]. При ожирении изменяется метаболическая активность жировой ткани – нарушается баланс адипокинов: повышается выработка провоспалительных адипокинов и угнетается выработка противовоспалительных, в том числе, и в поджелудочной железе (ПЖ) [1]. При этом сведения о связи между ожирением и заболеваниями ПЖ неоднородны.

Ожирение и ассоциированные с ним метаболические нарушения приводят к развитию целого ряда тяжелых заболеваний: дислипидемии, сахарного диабета 2 типа (СД2), желчнокаменной болезни (ЖКБ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), злокачественным опухолям отдельных локализаций и др. [2, 3]. Эти заболевания, в свою очередь, способствуют увеличению риска ОП. Так, у больных ЖКБ выше вероятность развития панкреатита не только при помощи билиарного сладжа или микролитиаза, которые вызывают билиарно-панкреатический рефлюкс и запускают интрапанкреатическую активацию трипсина, но и за счет формирования метаболических нарушений [1]. Например, посредством гипертриглицеридемии (ГТГ), чаще отмечаемой при ЖКБ, СД2, НАЖБП, которая приводит к микротромбозу сосудов ПЖ, вызывающих ее ишемию и некроз, а также у больных с ГТГ-ассоциированным панкреатитом отмечается дефицит липопротеинлипазы (ЛПЛ) или аполипопротеина (аро) С и аро Е как лиганда для захвата печенью ТГ-богатых ремнантов [4]. Вследствие избытка циркулирующих триглицеридов происходит неконтролируемое высвобождение липотоксичных ненасыщенных жирных кислот (НЖК), которые увеличивают выброс провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (TNF-α), CXC-лиганда 1 (CXCL1) и CXCL2), что, в свою очередь, вызывает некроз ацинарных клеток, ингибируя митохондриальные комплексы I и V [5]. Однако в других исследованиях не обнаружена связь между ожирением и риском развития или тяжестью ОП [6].

Механизм ГТГ при СД2 связан с инсулинорезистентностью, что приводит к возврату избытка свободных жирных кислот (СЖК) в печень, с увеличением продукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением синтеза апоВ, и с гиперинсулинемией, которая способствует синтезу триглицеридов (ТГ) de novo, что в целом приводит к утяжелению течения ОП, однако другие авторы приводят доказательства того, что СД2 ассоциирован со снижением риска смерти от ОП в 1,22 раза по сравнению с больными ОП без СД2 [7].

В отличие от ОП, количество адипоцитов при ХП не связано с индексом массы тела (ИМТ): при ХП развивается выраженный фиброз ПЖ, и поскольку адипоциты, составляющие внутрипанкреатический жир, окружены массивными тяжами коллагеновых волокон, возникает препятствие для выхода липотоксичных СЖК, что предотвращает липолитический каскад между адипоцитами и ацинарными клетками, тем самым уменьшая ацинарный некроз [8]. В эксперименте установлено, что морфологическая структура ПЖ крыс при алиментарном ожирении имеет признаки продуктивного хронического воспаления [9], однако данные о коморбидности ожирения и ХП весьма немногочисленны.

Во многих исследованиях изучали ассоциации избыточной массы тела (ИзбМТ) и ожирения с риском развития РПЖ, но результаты этих исследований разноречивы: выявлена как прямая [10], так и опосредованная по полу связь между ожирением и РПЖ [11]. А при раке желудка, пищевода, легких выявлена обратная связь между ИМТ и смертностью [12]. В последнее десятилетие наблюдается «парадокс ожирения», когда у пациентов, страдающих раком, повышенный ИМТ связан с улучшением выживаемости по сравнению с пациентами с нормальным весом (ИМТ 22,5 кг/м2 принят в качестве среднего ориентира для нормального веса) [13]. У онкологических больных с отдаленными метастазами показатели смертности были достоверно ниже, чем у пациентов с нормальным весом: в 1,2 раза ниже у больных с ИзбМТ и в 1,5 раза – у пациентов с ожирением [12]. Кроме того, World Cancer Research Fund International (WCRFI) рекомендует определение ИМТ у онкологических больных до и после постановки диагноза [14]. Таким образом, разнородность сведений о связи ИзбМТ и ожирения с ОП, ХП и РПЖ, а также ограниченность данных по изучению этих показателей в рамках единого исследования побудили нас к выполнению настоящей работы.

Определить частоту ожирения у больных ОП, ХП, РПЖ и сравнить эти показатели.

Дизайн исследования

Наблюдательное многоцентровое кросс-секционное неконтролируемое исследование по типу «серия случаев». Схема проведенного исследования представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Примечания. ПЖ – поджелудочная железа, ОП – острый панкреатит, ХП – хронический панкреатит, РПЖ – рак поджелудочной железы, ФНО-α – фактор некроза опухоли-альфа.

Критерии соответствия

Критерии включения: больные ОП, ХП или РПЖ мужского и женского пола в возрасте 25–70 лет.

Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология.

Условия проведения

Поиск участников исследования проводился в лечебных учреждениях: стационаре Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», Научно-исследовательском институте терапии и профилактической медицины – филиале Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии науки», дневном стационаре и консультативном диагностическом центре Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая инфекционная больница № 1».

Продолжительность исследования

Исследование проводилось с 2014 по 2019 гг.

Описание медицинского вмешательства

Все больные заполняли опросники по степени выраженности клинических признаков болезней ПЖ, включая изменение МТ за предыдущий год до настоящего обследования или для РПЖ за год до выявления онкологии. Всем больным проведены антропометрические измерения. У всех больных проведен анализ анкетных данных и общеклинического обследования.

Основной исход исследования

Частота ожирения у больных ОП, ХП, РПЖ.

Методы регистрации исходов

Для верификации диагноза использовали общеклинические, лабораторные, инструментальные и морфологические методы обследования ПЖ [1]. Диагноз ОП установлен на основании сочетания минимум двух из следующих признаков при условии исключения другой хирургической патологии: типичная клиническая картина (интенсивные, не купируемые спазмолитиками боли опоясывающего характера, неукротимая рвота, вздутие живота; употребление алкоголя, острой пищи или наличие ЖКБ в анамнезе и др.); характерные признаки по данным ультразвукового исследования: увеличение размеров, снижение эхогенности, нечеткость контуров ПЖ; наличие свободной жидкости в брюшной полости; гиперферментемия (гиперамилаземия или гиперлипаземия), превышающая верхнюю границу нормы в три раза и более. Диагноз ХП установлен на основании комплексной оценки результатов проведенных инструментальных методов исследования ПЖ (ультразвукового исследования, компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии) и лабораторных тестов (определение уровней гликемии, эластазы-1 кала) с учетом критериев M-ANNHEIM. Определенный ХП выставлялся при наличии одного или нескольких из следующих критериев: кальцификация ПЖ, умеренные или тяжелые изменения протоков ПЖ, выраженная постоянная экзокринная недостаточность ПЖ. Вероятный ХП: легкие изменения протоков ПЖ, псевдокиста, патологические результаты функциональных тестов (эластазы-1 кала), эндокринная недостаточность. При наличии типичной клинической картины в отсутствие критериев вероятного и определенного ХП выставлялся диагноз «пограничный ХП» (Schneider A., 2007, [1]). Диагноз РПЖ заподозрен на основании данных инструментальных методов исследования, верифицирован морфологическим исследованием операционного материала. Оценка гистологических препаратов выполнена двумя патологами независимо с последующим обсуждением результатов и вынесением коллегиального заключения. При выявлении нейроэндокринного РПЖ диагностика новообразований проводилась в соответствии с критериями классификации опухолей эндокринных органов (ВОЗ, 2017).

Индекс массы тела Кетле II (ИМТ) вычисляли по формуле: ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг)/рост2 (м2). Использовали классификацию ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997): дефицитная (ИМТ<18,5% кг/м2), нормальная (ИМТ=18,5–24,9 кг/м2), ИзбМТ (ИМТ=25,0–29,9 кг/м2), ожирение (ИМТ≥30 кг/м2) [2].

Анализ в подгруппах

Для анализа полученных результатов были выделены три группы: больные ОП, больные ХП и больные РПЖ. Группу ОП разделили на подгруппы по полу (мужчины и женщины), этиологии (алкогольный, билиарный, идиопатический) и по форме (отечный ОП, панкреонекроз). Группу больных ХП разделили на подгруппы по полу (мужчины, женщины), по этиологии (алкогольный, билиарно-зависимый, идиопатический) и по форме («определенный», «вероятный», «пограничный»). Группу больных РПЖ разделили на подгруппы по полу (мужчины, женщины), по форме (аденокарцинома ПЖ, нейроэндокринный РПЖ) и стадии (1–2 стадия и 3–4 стадия).

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено этическим комитетом Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (№ 38 от 23.09.14), Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница № 7» (№1 от 31.03.2014), Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» (№1 от 29.01.2014). Пациенты были проинформированы о возможном использовании их данных в научных целях. Все пациенты оставались анонимными при последующем анализе данных. Письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании было получено от каждого пациента.

Принципы расчета размера выборки. Предварительный расчет размера выборки не проводился.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: статистическую обработку данных проводили при помощи пакета программ SPSS (13.0). Проверку нормальности распределения признака проводили с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. Сравнение частот качественных признаков проводилось с помощью критерия χ2 и t-критерия Стьюдента (t). Отношение шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (ДИ) рассчитывали по таблице сопряженности c поправкой Мантеля–Хенцеля. При сравнительной оценке средних значений количественных признаков исследуемых показателей между двумя группами применяли однофакторный дисперсионный анализ anova, между тремя группами – с поправкой в апостериорных множественных сравнениях Бонферрони. Результаты представлены как среднее арифметическое ± ошибка среднего арифметического (M±m). Многомерный анализ связей главных признаков проводился с помощью логистического регрессионного анализа (метод Enter). Exp (B) (экспонента В) отражает отношение рисков [15], показывает, во сколько раз изменяется риск возникновения исхода, если значение предиктора изменяется на единицу. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Объекты (участники) исследования

В исследование включено 186 больных с заболеваниями ПЖ (ОП, ХП, РПЖ).

В соответствии с классификацией ОП Савельева В.С. (2004) выявили 45,5% больных с отечным ОП и 54,5% больных с панкреонекрозом. По классификации M-ANNHEIM (Schneider A., 2007, [1]) в нашем исследовании больные ХП были распределены по клиническим формам: «пограничный» ХП – 45,36%, «вероятный» ХП – 42,27%, «определенный» ХП – 12,37% и по этиологии – алкогольный ХП (17,5%), билиарно-зависимый ХП (79,4%), идиопатический (3,1%). У 91,1% больных РПЖ выявлена аденокарцинома ПЖ и у 8,9% – нейроэндокринный рак. Распределение больных по стадии РПЖ: 57,8% – Т1–Т2, 28,9% – Т3 и 13,3% – Т4 стадии.

Основные результаты исследования

Средние значения ИМТ, частота дефицитной, нормальной и ИзбМТ, а также ожирения у больных ОП, ХП и РПЖ представлены в таблице 1. Попарный анализ средних значений ИМТ у больных ОП, ХП и РПЖ выявил, что у больных ОП средний показатель ИМТ был значимо ниже, чем у больных ХП, а у больных РПЖ не отличался от такового у больных ОП и ХП. Кроме того, была выявлена обратная связь между ИМТ≥22,5 кг/м2 и риском ОП (ОR=0,398; 95%ДИ 0,195–0,812; p=0,011). Логистический регрессионный анализ (с включением в зависимые переменные панкреонекроза, «определенного» ХП или 3–4 стадии РПЖ и в независимые – возраста, пола, ИМТ) выявил обратную связь ИМТ с «определенным» ХП (Exp (B)=0,772; 95%ДИ 0,632–0,942; p=0,011), то есть с повышением на 1 единицу ИМТ риск ХП снижался в 0,8 раза.

Таблица 1. Характеристики массы тела у больных острым панкреатитом (ОП), хроническим панкреатитом (ХП) и раком поджелудочной железы (РПЖ)

Примечания. ИМТ – индекс массы тела; ОП – острый панкреатит; ХП – хронический панкреатит; РПЖ -рак поджелудочной железы. В таблице представлена сравнительная характеристика ИМТ, частоты дефицитной, нормальной, избыточной массы тела, ожирения. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Частота дефицитной, нормальной, избыточной массы тела и ожирения у больных ОП, ХП и РПЖ значительно не различалась. Логистический регрессионный анализ с зависимыми (ОП, ХП и РПЖ) и независимыми переменными (возраст, дефицитная, нормальная, ИзбМТ, ожирение) не выявил достоверных ассоциаций этих заболеваний и МТ.

Учитывая среднюю распространенность ожирения в России (29,7%) [16], у больных ОП ожирение (13,6%) встречалось в 2 раза реже (t=2,3; p=0,020), а частота ожирения у больных РПЖ (20,0%; t=1,4; p=0,155) и ХП (24,7%; t=1,1; p=0,286) различалась незначительно. Среди обследованных больных не было обнаружено связи между ожирением и ОП (ОR=0,522; 95% ДИ 0,203–1,342; p=0,177), ХП (ОR=1,622; 95% ДИ 0,788–3,327; p=0,189) или РПЖ (ОR=0,925; 95% ДИ 0,402–2,131; p=0,855). Однако за предыдущий год до настоящего обследования 68,2% больных ОП, 45,4% больных ХП и 84,4% больных РПЖ снизили вес, χ2=19,2; p=0,000 при сравнении больных ХП и РПЖ, χ2=3,3; p=0,071 при сравнении больных ОП и РПЖ. Вес снизился в среднем на 5,1±0,3 кг (больные ОП), на 2,3±0,3 кг (больные ХП) и на 14,0±1,4 кг (больные РПЖ); p=0,000 при сравнении больных РПЖ с больными ОП или ХП. Ранее (за год до настоящего обследования) ожирение чаще встречалось у больных РПЖ (55,6%), чем у больных ОП (13,6%; χ2=3,3; p=0,000) и ХП (25,8%, χ2=12,0; p=0,001). С учетом этих сведений была продемонстрирована связь ожирения в анамнезе (в нашем исследовании за год до обнаружения РПЖ) с РПЖ (ОR=4,435; 95%ДИ 2,180–9,025; p=0,000).

Характеристики МТ практически не различались в зависимости от пола, этиологии ОП; пола, формы или стадии РПЖ. Среди больных ХП отмечены значимые гендерные различия: частота дефицитной МТ была выше у мужчин с ХП (15,8%), чем у женщин с ХП (2,6%) в 6 раз (χ2=5,5; p=0,019), а ИзбМТ, наоборот, меньше в 7 раз (5,3 и 38,5% соответственно; χ2=7,7; p=0,005). У больных билиарно-зависимым ХП средний показатель ИМТ был выше (27,2±0,5 кг/м2), чем у больных алкогольным ХП (23,5±1,2 кг/м2; p=0,003). Дефицит МТ чаще наблюдали у больных алкогольным ХП (17,6%) по сравнению с таковым у больных билиарно-зависимым ХП (1,3%), χ2=9,1; p=0,003. У больных «определенным» ХП средний показатель ИМТ был наименьшим (22,0±1,6 кг/м2) по сравнению с «вероятным» (26,0±0,7 кг/м2; p=0,024) и «пограничным» ХП (27,8±0,6 кг/м2; p=0,000). Больные «пограничным» ХП в 5 раз чаще отмечали ИзбМТ, чем больные «определенным» ХП (χ2=11,6; p=0,001). Однако частота ожирения достоверно не различалась у больных «определенным» ХП (8,3%), «вероятным» ХП (22,0%) и «пограничным» ХП (31,8%).

Логистический регрессионный анализ (с включением в зависимые переменные панкреонекроза, «определенного» ХП или 3–4 стадии РПЖ и в независимые – возраста, дефицитной МТ и ожирения) выявил прямую связь дефицитной МТ с «определенным» ХП (Exp (B)=14,706; 95% ДИ 1,903–113,647; p=0,010).

Резюме основного результата исследования

В нашем исследовании частота ожирения значительно не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ. При сравнении частоты ожирения со средней распространенностью ожирения в России (29,7%) [16] получены данные о том, что среди больных ОП ожирение встречалось в 2 раза реже, частота ожирения у больных РПЖ и ХП значительно не различалась. Логистический регрессионный анализ не выявил связи ожирения с панкреонекрозом, «определенным» ХП или 3–4 стадиями РПЖ.

Обсуждение основного результата исследования

В ранее проведенных метаанализах показано, что ожирение является одним из наиболее важных негативных прогностических факторов ОП: увеличивает риски развития, коррелирует с тяжестью болезни, развитием локальных и системных осложнений [17–19]. В экспериментальном исследовании в модели на мышах ожирение также коррелировало с тяжестью ОП [20]. Тем не менее другие исследователи ставят под сомнение ассоциацию ожирения и ОП. В работе Hall (2015), наоборот, распределение жира (подкожное, забрюшинное и внутрибрюшное) у больных ОП не влияло на тяжесть и смертность от этого заболевания [21]. В японском исследовании Taguchi (2014) показано, что дефицит МТ, а не ожирение является негативным прогностическим признаком летальности ОП [22]. Этому не противоречат результаты нашего исследования: выявлена обратная связь ИМТ≥22,5 кг/м2 с риском ОП. При обзоре литературных данных мы не обнаружили убедительных эпидемиологических доказательств ассоциации ожирения и риска развития ХП. В исследовании Ammann (2010) ИзбМТ и ожирение обнаружены в 54,2 и 15% случаев алкогольного ХП соответственно, что было значительно выше по сравнению с контрольной группой (37,7 и 3,1%) [23]. Машариповой (2019) определены у больных ХП более высокий средний уровень ИМТ (37,3±4,1 кг/м2) и высокую частоту ИзбМТ (75%) [24], в другом исследовании, наоборот, отмечены более низкий средний ИМТ у больных ХП, чем в группе контроля (22,9±4,2 кг/м2 и 26,8±5,2 кг/м2 соответственно, р<0,0001) и высокая частота дефицитной МТ (26%) [25]. В исследовании Roberts (2019) у больных ХП также определен более низкий ИМТ по сравнению с контрольной группой (24 и 31 кг/м2; р<0,001) [26]. Кроме того, у больных ХП описаны случаи саркопенического и остеосаркопенического ожирения, когда снижение физической активности в результате саркопении приводит к увеличению жировой массы, а имеющееся ожирение усугубляет саркопению через снижение чувствительности мышц к инсулину, развившееся из-за повышения продукции провоспалительных цитокинов, нарушения регуляции секреции лептина и адипонектина [27]. В работе Губергриц (2013) показано, что у больных ХП на фоне ожирения развиваются типичные для ХП структурные изменения ПЖ (увеличение размеров, неровность контуров, изменение эхогенности, кальцификация, расширение главного панкреатического протока, псевдокисты ПЖ) [28]. Данные о влиянии ожирения на риски РПЖ неоднозначны: в одних исследованиях обнаружена прямая связь между ожирением и РПЖ [29], в других – обратная связь [30]. Результаты объединенного анализа 20 перспективных когортных исследований Genkinger J. (2015) подтвердили связь между смертностью от РПЖ и центральным ожирением [31]. Shi (2016) провели метаанализ о прогностической роли ИМТ на выживание при РПЖ. Результаты показали, что ожирение связано с риском развития РПЖ (ОR=1,29) и более низкой выживаемостью от РПЖ в зрелом возрасте (риск смерти от РПЖ повышался на 11% на каждые 5 единиц прироста ИМТ) [32]. В метаанализе 13 исследований Majumder (2016) продемонстрировали повышение смертности, связанной с РПЖ у лиц с ИзбМТ (ОR=1,06) и ожирением (ОR=1,31) по сравнению с контрольной группой. Каждое увеличение ИМТ на 1 кг/м2 было связано с увеличением смертности на 10% [33]. Согласно результатам Всемирного фонда исследования рака (2007), есть «убедительный повышенный риск» РПЖ у тучных лиц и «вероятный повышенный риск» у лиц с абдоминальным ожирением [34]. В нашем исследовании не выявлено связи наличия ожирения (на момент обследования) с развитием РПЖ, однако подтверждена ассоциация ожирения в анамнезе (за год до обнаружения РПЖ) с РПЖ (ОR=4,4; 95%ДИ 2,2–9,0; p=0,000). Тот факт, что ранее (до снижения веса, возможно, в результате онкогенеза) ожирение чаще встречалось у больных РПЖ (55,6%) по сравнению с больными ОП (13,6%; p<0,05) и ХП (25,8%; p<0,05), может служить косвенным доказательством более значительной роли ожирения при РПЖ, чем при воспалительных заболеваниях ПЖ. В настоящее время исследователи призывают шире использовать возможность модифицировать МТ с целью улучшения течения как воспалительных, так и онкологических заболеваний ПЖ.

Ограничения исследования

К ограничениям исследования следует отнести малое число наблюдений, неравномерное распределение по полу среди больных ХП (из 97 больных ХП 19,6% мужчин и 80,4% женщин). Кроме этого, в нашем исследовании не изучались такие показатели абдоминального ожирения, как окружности талии, бедер, отношение окружности талии к окружности бёдер.

Во многих исследованиях показана ассоциация ожирения с риском ОП, тяжестью болезни и частотой осложнений. ХП относится к хроническим неинфекционным заболеваниям, однако влияние одного из основных факторов риска хронических неинфекционных заболеваний на ХП практически не изучено. Разноречивость данных по связи ожирения с риском РПЖ, вероятно, может быть объяснена недоучетом более высокой частоты ожирения до развития онкологии. Согласно отчету WCRF, определение ИМТ как до болезни, так и после постановки диагноза – важный момент в изучении влияния факторов риска на выживаемость при раке. В нашем исследовании среди обследованных больных только при ОП средний ИМТ соответствовал критериям нормальной МТ, при ХП и РПЖ – ИзбМТ. Ассоциации между различными характеристиками МТ и наличием ОП, ХП или РПЖ не было обнаружено. ИМТ≥22,5 кг/м2 являлся протективным фактором для ОП. У мужчин с ХП дефицит веса встречался чаще, чем у женщин с ХП. Логистический регрессионный анализ выявил прямую связь дефицитной МТ с «определенным» ХП. Наличие ожирения в анамнезе (за год до обнаружения РПЖ) было прямо связано с риском РПЖ.

Таким образом, результаты нашего исследования не подтвердили ассоциации ожирения с ОП, что отличается от результатов метаанализов, проведенных ранее. Не получены данные о возможной связи ожирения с риском ХП, наоборот, показано, что частота ожирения у больных ХП не различается от распространенности в целом по России. Выявленные ассоциации ожирения и РПЖ обуславливают необходимость (с целью канцерпревенции) дальнейшего изучения роли ожирения и связанных с ним метаболических расстройств в процессах онкогенеза.

Источник финансирования. Работа выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы № АААА-А17-117112850280-2.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Григорьева И.Н. – концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста; Ефимова О.В. – сбор и обработка материала, анализ данных, написание текста; Суворова Т.С. – сбор материала. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.