Уже много лет активно изучается тесная связь дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) с МС [1], особенно с позиций интегрального сердечно-сосудистого риска [2]. В этом плане более точен недавно предложенный термин «кардиометаболический риск» (КМР), под которым понимают повышенную склонность к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и сахарному диабету 2 типа (СД2) [3]. Кластер его факторов: абдоминальное ожирение (АО), артериальную гипертонию (АГ), предиабет, повышенные триглицериды и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) – определяют как метаболический синдром (МС). По сути, концепция КМР акцентирует прогностическое значение МС с ведущей патогенетической ролью инсулинорезистентности (ИР) [4].

В последние годы появился ряд серьезных исследований, результаты которых отражают связь снижения функции ЩЖ с МС и СД2. В перекрестном исследовании (n=132 346) уровни тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах референсных значений прямо коррелировали с риском компонентов МС, включая ИР [5]. Результаты метаанализа отражают связь субклинического гипотиреоза (СГипо) с более высоким риском развития МС (ОР 1,31: 1,08–1,60; р=0,006) при этнических различиях [6]. С этими данными согласуется подобная прямая ассоциация, выявленная при использовании критериев International Diabetes Federation (IDF), но не National Cholesterol Education Program and Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III [7]. В то же время в популяции японских женщин (n=11 498) продемонстрирована высокая распространенность СГипо и его тесная связь с рядом показателей МС по критериям NCEP-ATP III [8].

Результаты крупного популяционного проспективного исследования Tehran Thyroid Study показали, что СГипо у пациентов с уровнем TТГ<10 мМЕ/л может прогнозировать MС с течением времени по мере снижения сT4, значения которого отрицательно коррелируют с ИР и положительно с уровнями АД у мужчин [9]. Также показана тесная связь функции ЩЖ с развитием ожирения, а повышение уровня ТТГ связано с отклонениями метаболического статуса при нормальной массе тела (ОР 1,22: 1,01–1,48) [10].

По мере накопления доказательств влияния гормонов ЩЖ на компоненты MС [11] представляется важным уточнение механизмов этих взаимосвязей с их клиническим значением. Рецепторы к тиреоидным гормонам (ТГ) присутствуют в миокарде и сосудах, и даже незначительные изменения концентрации тиреоидных гормонов могут повлиять на сердечно-сосудистую физиологию, увеличив риск сосудистой заболеваемости и смертности на 20–80% [12]. Очевидно, что чувствительность к инсулину самая высокая, а неблагоприятные влияния ЩЖ на параметры МС самые низкие в условиях эутиреоза [11].

В последние годы активно разрабатывается концепция о повышении уровня ТТГ как компоненте МС. Основания для этой теории – увеличение КМР при отклонении референсных уровней ТТГ в сочетании с параметрами МС [13]. Именно гипотиреоз привлекает особое внимание: влияя на частоту сердечных сокращений и артериальное давление (АД), при склонности к дислипидемии, дисфункции эндотелия (ДЭ), сердечной недостаточности (СН), повышению сердечно-сосудистой жесткости и кардиомегалии [12], он ассоциируется с повышенной заболеваемостью и смертностью от ССЗ [14].

Широко обсуждается влияние СГипо на различные органы и системы. Мнения расходятся в отношении сердечно-сосудистого риска, а также подходов к лечению [15]. Последствия СГипо могут зависеть от продолжительности и степени повышения уровня ТТГ. Возникают вопросы: СГипо повышает риск ССЗ и смертность, ухудшает метаболические параметры, следует его лечить L-тироксином [14]?

Для рассмотрения данной проблемы нами проведен анализ литературы за последние 10 лет по данным базы данных PubMed (MEDLINE) и база данных РИНЦ по указанным ключевым словам. Для MEDLINE: subclinical hypothyroidism; metabolic syndrome; thyroid-stimulating hormone; insulin resistance; cardio-metabolic risk; metformin. Для РИНЦ: субклинический гипотиреоз, метаболический синдром, тиреотропный гормон, инсулинорезистентность, кардиометаболический риск, метформин.

СГипо определяют, как повышение ТТГ >4,5 и <20,0 мМЕ/л при свободном тироксине (сT4) в референсном диапазоне [14, 16]. Частота СГипо варьирует от 4 до 20% взрослых в зависимости от пола (выше среди женщин), возраста (старше 60 лет), индекса массы тела, расы, курения, потребления йода и других факторов [12, 14]. Частота невыявленного СГипо в Европе, по результатам метаанализа Mendes D. et al. (2019), составила 4,11% [17]. Tekle H.A. et al. (2018) оценили возраст ≥40 лет как независимый фактор субклинического гипотиреоза [18].

СГипо подразделяют на две категории по уровню ТТГ: мягкий (ТТГ от 4,5 до 10,0 мМЕ /л) и выраженный (ТТГ>10,0 мМЕ /л) [19]. Razvi S. et al. (2018), классифицируя СГипо как класс 1 (TSH >4,0 или 4,5, но <10,0 мМЕ /л) или класс 2 (TSH >10,0 мМЕ/л), подчеркивают отсутствие консенсуса в отношении «нормального» верхнего предела ТТГ, что ведет к противоречию в определении, распространенности и клинической значимости СГипо [12].

Связи ЩЖ и сердечно-сосудистой системы, постулированные Polikar R. et al. (1993) [20], были подтверждены дальнейшими исследованиями [21]. Поскольку потенциальные факторы риска ССЗ аналогичны явному гипотиреозу [15], считают, что СГипо является их независимым предиктором, связывая риск с возрастом и повышением уровня ТТГ [22]. Отметим, что большинство долгосрочных последствий гипотиреоза были изучены в контексте именно СГипо, поскольку явный гипотиреоз обычно лечится.

Существуют доказательства, что СГипо может повышать риск ССЗ, особенно у пациентов с ТТГ>10,0 мМЕ/л, а также сердечно-сосудистую смертность из-за неблагоприятных воздействий главным образом на АД и липиды. ИР, модулируя различные факторы риска, включая коагуляцию, может потенциально увеличить КМР [14]. СГипо у пациентов с АГ служит фактором риска скрытой неэффективности антигипертензивной терапии, ухудшая профиль амбулаторного АД и увеличивая степень поражения органов-мишеней [23].

Наиболее частой патологией сердца при СГипо является диастолическая дисфункция миокарда (ДДМ) [24]. По результатам 12-летнего Cardiovascular Health Study (n=3044, возраст ≥65 лет) риск СН был повышен у пациентов с СГипо без предшествующего КМР [25]. Показано влияние СГипо на толщину интимы-медии сонной артерии, ДДМ, периферическое сосудистое сопротивление, ДЭ и липидный профиль [16], что подтверждают популяционные исследования, анализ которых приведен в обзорной статье Razvi S. et al. (2018) [12].

Деление СГипо на 2 категории (мягкий и выраженный) обусловлено попыткой более четко выделить группы для активного вмешательства с целью улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Так, ТТГ >4,0 расценен как сильный индикатор риска развития атеросклероза и инфаркта миокарда у пожилых женщин [26]; у пациентов с ТТГ >10,0 мМЕ/л отмечен более высокий риск развития СН со сниженной фракцией выброса [27]. При этом аномально высокие уровни ТТГ могут быть связаны с общей более низкой скоростью метаболизма и лучшей выживаемостью у пожилых людей [27] и соответствовать лучшим функциональным результатам после перенесенного инсульта [28].

СГипо связан с целым рядом метаболических отклонений, определяющих его КМР. Так, прямые корреляции ТТГ и ХС-ЛПНП у лиц с эутиреозом и достоверно повышенные уровни PCSK9 при СГипо явились основанием для вывода о регулирующей роли ТТГ в печеночной экспрессии PCSK9, что также способствует более высокому уровню ХС-ЛПНП [29]. Сравнивая две аналогичные по полу и возрасту группы (СГипо и эутиреоз), Ebrahimpour A. et al. (2018) выявили при СГипо на фоне более высоких уровней ХС-ЛПНП значимую прямую корреляцию повышенных HOMА-IR и гомоцистеина. Авторы заключили, что СГипо, вероятно, оказывает существенное влияние на ИР – основной фактор риска СД2, а также гомоцистеин – фактор риска ССЗ [30]. Эти данные укладываются в концепцию ИР как ключевого патогенетического звена КМР в контексте СГипо [4].

Распространенность МС увеличивается после менопаузы; роль сопутствующего СГипо уточняется. У женщин с ожирением при СГипо и эутиреозе показана связь МС с более высокими уровнями ТТГ и интерлейкина-6; их концентрации, как и распространенность МС, были выше при СГипо на фоне аутоиммунного тиреоидита (АИТ) [31]. Авторы предположили роль повышенной продукции провоспалительных цитокинов при АИТ в тесной связи МС и СГипо. Позднее именно у женщин вовлечением ТТГ в провоспалительные процессы объяснили связи высоконормального ТТГ с неблагоприятными исходами, в том числе сердечно-сосудистыми [32].

Выявленные в когорте пациентов с СГипо по сравнению с эутиреоидными более высокие уровни интерлейкина-6 и С-реактивного белка, а также их прямая зависимость от уровня ТТГ (R=0,66; 0,59 – соответственно; р<0,05) подтверждает версию об ассоциации СГипо с системной воспалительной реакцией – универсальным патологическим процессом, что может определять повышение сердечно-сосудистого риска [33]. Эта гипотеза частично подтверждается связью уровней антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) с HOMA-IR и С-реактивного белком (р<0,05) у лиц без ожирения [34].

В рамках SPECT-China study (n=9082) выявленная положительная ассоциация АИТ с HbA1c, HOMA-IR, АО, гиперлипидемией и МС, особенно у женщин, позволила заключить, что АИТ может повышать потенциальный КМР даже при референсных уровнях ТТГ [35]. В целом хроническое воспаление при аутоиммунных заболеваниях признано фактором, способствующим атеросклерозу и ССЗ [36].

При анализе базы данных NHANES 1999–2002 гг. обнаружено, что доля лиц с нарушенной гликемией натощак была выше при наличии СГипо в сравнении с эутиреозом; риск СД2 при СГипо повышался в 2,29 раза [37]. Метаанализ данных из базы PubMed показал, что частота развития СД2 была в 1,09 раза выше при каждом удвоении мМЕ/л ТТГ (95% ДИ 1,06–1,12), частота предиабета увеличивалась на 15% (ОР 1,15: 1,04–1,26) у пациентов с ТТГ >5,0 мМЕ /л. МС более распространен при СГипо по сравнению с эутиреоидными лицами (OР 1,31: 1,08–1,60); в то же время осложнения СД2 более распространены при СГипо, что послужило основанием Latin American Thyroid Society в клинических рекомендациях по гипотиреозу настаивать на активном выявлении гипотиреоза у пациентов с СД2 и МС [38].

По результатам данных большого популяционного исследования (n=24 765), Chang Y.C. et al. (2019) заключают, что высоконормальный ТТГ является маркером КМР, связанного с АО, ИР, повышенным АД, дислипидемией, гиперурикемией, воспалением и гиперкоагуляцией. При этом большую часть связей дисфункции ЩЖ и МС опосредует ИР [39]. В результате высоконормальному ТТГ отводят роль нового кардиометаболического маркера.

Таким образом, и в отсутствие явной тиреоидной патологии при МС риск ССЗ повышается по мере роста уровней ТТГ даже в пределах референсных значений, тем более при СГипо, что делает целесообразным проведение оценки функции ЩЖ у этих пациентов; особенно уязвимы женщины в постменопаузе.

Данные метаанализа рандомизированных клинических исследований (РКИ) ведущих баз данных свидетельствуют об отсутствии улучшения качества жизни на фоне терапии левотироксином среди небеременных взрослых с СГипо [40]. Анализ данных Danish National Patient Register (n=628 953) показал, что заместительная терапия левотироксином у пациентов с СГипо не способствует более низкой смертности или снижению риска инфаркта миокарда [41]. Отдельный анализ из этой же базы данных пациентов с СГипо с сопутствующими ССЗ (n=1192) не выявил связи этой терапии с уменьшением общей смертности, MACE (Major adverse cardiovascular events) или госпитализации [42].

Пороговые уровни TТГ для начала лечения четко не определены. В отсутствие больших РКИ наиболее оправдан старт терапии СГипо при ТТГ ≥10,0 мМЕ/л [16]. Jasim S. et Gharib H. (2018), обосновывая применение возрастных референсных диапазонов ТТГ с целью исключения ненужного диагноза у пожилых, подчеркивают, что субклинические тиреоидные отклонения могут со временем улучшаться, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг функции ЩЖ [43].

Это мнение соотносится с данными Leng O. et Razvi S. (2019) о множестве доказательств неэффективности лечения СГипо с помощью левотироксина, особенно у пожилых, в плане улучшения качества жизни, когнитивных способностей, неясном влиянии на сердечно-сосудистые события и смертность [44]. Поскольку референсный диапазон для ТТГ увеличивается с возрастом, у пациентов старшего возраста с гипотиреозом целесообразно ориентироваться на более высокие цели по ТТГ вследствие снижения потребности в гормонах ЩЖ [44].

В параллельно продолжающейся дискуссии о целесообразности терапии СГипо левотироксином удивительный эффект выявлен у метформина, широко используемого препарата в терапии СД2 и МС: уровень ТТГ у пациентов с гипотиреозом на терапии левотироксином снижался в ответ на терапию метформином и вновь повышался при ее прекращении [45]. Влияние на ТТГ было изолированным, без изменения уровней сТ4 и сТ3, что подтверждено метаанализом 7 исследований, оценивавших уровни ТТГ у пациентов с СД2 на терапии метформином: показано их снижение как при явном гипотиреозе, так и при СГипо, без изменений при эутиреозе [46].

В популяционном исследовании пациентов с СД2 (59 937 с эутиреозом и 5689 с гипотиреозом) монотерапия метформином была связана с повышенным риском низких уровней ТТГ (<0,4 мМЕ/л) у пациентов с леченым гипотиреозом без подобного влияния при эутиреозе [47]. Этот риск был наиболее высоким (130%) в период 90–180 дней после начала терапии метформином, однако подавления уровней ТТГ (<0,1 мМЕ/л) не отмечено, как и отрицательных кардиологических эффектов. В ретроспективном клиническом исследовании [48] также выявили связь между терапией метформином и значительно более низкой распространенностью диагностированного гипотиреоза.

В исследованиях с малыми выборками по типу «случай-контроль» результаты противоречивы. В двойном слепом клиническом исследовании 60 пациентов с МС при 2,5<ТТГ<10,0 мМЕ / л (СГипо и высоконормальный диапазон) в результате приема 1000 мг метформина в течение 12 недель выявлено достоверное снижение ТТГ, особенно у пациентов с уровнем >5,0 мМЕ/л и АТ-ТПО(+), независимо от корректировки по полу [49]. Однако в открытом РКИ (ТТГ 5,5–10,0 мМЕ/л) через 6 месяцев приема метформина 1500 мг/день не выявлено достоверных различий в уровнях ТТГ, при этом скорость его нормализации была быстрее у лиц с АТ-ТПО(-) в сравнении с АТ-ТПО(+) при улучшении гликемии и чувствительности к инсулину [50].

Метформин снижал уровни ТТГ у пациентов с нелеченым амиодарон-ассоциированным гипотиреозом, наряду со снижением ИР (по данным HOMA-IR) и уровней пролактина (последний, как известно, участвует в патогенезе ИР). Этот эффект был выявлен только у женщин, что позволяет предположить гендерное влияние метформина на активность оси гипоталамус-гипофиз-ЩЖ [51].

Снижение уровней ТТГ вследствие лечения метформином у пациентов с диабетом объясняют усилением действия тиреоидных гормонов на гипофиз и активации аденозин-монофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФК), ключевого фермента в многоплановых патологических влияниях ИР. Вследствие этого полагают, что метформин является перспективным терапевтическим средством не только у пациентов с СД2, заболеваниями ЩЖ, но также МС и ожирением [52].

Вопреки прежним представлениям об инсулиннезависимости головного мозга, периферическая ИР тесно связана с ИР центральной нервной системы. Рецепторы инсулина экспрессируются с высокой плотностью в гипоталамусе [53], где воспалительные процессы, митохондриальная дисфункция, стресс эндоплазматического ретикулума тесно связаны с дефектами передачи сигналов инсулина в головном мозге (ИР), что ведет к нейродегенеративным нарушениям. В вентромедиальном ядре гипоталамуса высоко ко-экспрессированы рецепторы к тиреоидным гормонам и AMФK, которая играет ключевую роль в регуляции энергетического гомеостаза как центральной нервной системы, так и периферических органов [54].

Таким образом, в дополнение к многоплановым эффектам метформина [55] раскрыт его новый антигипергликемический механизм действия, включающий активацию АМФК, что продемонстрировано в исследованиях in vitro и in vivo; препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и участвует в активации АМФ-протеинкиназы в гипофизе [56]. Это ведет к ингибированию белкового ядерного рецептора LXRα, транскрипционного фактора для проопиомеланокортина. В результате последовательно подавляется образование сначала проопиомеланокортина, затем АКТГ, приводя к снижению уровня кортизола и, как следствие, уменьшению гликемии. Отметим также, что синтез пролактина находится под контролем бета-эндорфина, другого производного проопиомеланокортина, секретируемого в эквимолярных концентрациях с кортикотропином. По сути, метформин снижает через центральные механизмы уровни трех гормонов, участвующих в формировании ИР: через производные проопиомеланокортина АКТГ и пролактин, а также ТТГ. Кроме того, способность препарата влиять на АМФК рассматривают как одно из ключевых объяснений его противоопухолевого эффекта, в том числе на раки ЩЖ [57], где высокие уровни ТТГ оказывают стимулирующее влияние; снижение уровней ТТГ в этой ситуации лежит в основе супрессивной терапии.

Предполагается, что метформин, продемонстрировав свою эффективность в ряде заболеваний, тесно ассоциированных с возрастом, модулирует старение и даже рассматривается как потенциальная формула против старения [58]. Подобный комплекс возможностей метформина чрезвычайно актуален в ситуации роста распространенности МС в современном обществе и необходимости профилактики как СД2, так и КМР в целом с учетом влияния препарата на выживаемость [55]. Особую значимость имеет активная медикаментозная профилактика СД2 при наличии предиабета [59] в связи с ограниченной эффективностью мероприятий по изменению образа жизни [60].

При выборе препарата метформина преимущества его формы с пролонгированным высвобождением обусловлены не только снижением побочных эффектов и лучшей переносимостью. Результаты прецедентной работы Derosa G. et al. (2017) У пациентов с СД2 убедительно демонстрируют большую эффективность метформина с пролонгированным высвобождением в сравнении с обычной формой препарата в отношении улучшения показателей углеводного обмена (гликемии и ее вариабельности, HbA1c), а также липидного и снижения ИР [61]. Метформин пролонгированной формы высвобождения имеет дополнительное показание – лечение предиабета, кроме того, только его можно назначать при клиренсе креатинина до ≥ 30 мл/мин [62].

Дисфункции ЩЖ способствуют различным метаболическим, а также сердечно-сосудистым структурным и функциональным изменениям, повышая КМР. Вследствие высокой распространенности наибольшее внимание привлекает СГипо, который определяют как повышение уровней ТТГ при референсных значениях свободного тироксина и биологически активного трийодтиронина. Взаимосвязи между субклиническим гипотиреозом и параметрами метаболического синдрома сложные, могут изменяться в зависимости от возраста, пола, индекса массы тела, ИР, курения, потребления йода и маркеров воспаления [63]. Одним из ключевых связующих факторов является именно ИР с ее универсальным характером.

В настоящее время отсутствуют данные о пользе/рисках лечения СГипо препаратами левотироксина, особенно у пациентов старших возрастных групп; не определены пороговые значения TТГ для инициации приема препарата, отсутствуют данные об улучшении качества жизни и снижении сердечно-сосудистой смертности [40, 42, 44, 64]. Влияние метформина, по сути, антидиабетического препарата (по современным представлениям не только антигипергликемического, но и снижающего КМР) на АМФ-киназный сигнальный путь на клеточном уровне предполагает его новый терапевтический потенциал.

В недавнем метаанализе было показано наличие взаимосвязи между уменьшением объема доброкачественных узлов ЩЖ, снижением ИР и уровня ТТГ на фоне терапии метформином, что имеет особое значение с учетом роста заболеваемости предиабетом, СД2 и узловой патологией ЩЖ [65]. С одной стороны, основным митотическим фактором узлообразования/онкологии ЩЖ является ТТГ, с другой – именно МС и резистентность к инсулину в комплексе с инсулиноподобным фактором роста 1 определяют повышение частоты нарушений углеводного обмена, узлового зоба и папиллярного рака ЩЖ [66].

Возможность коррекции с помощью метформина как периферической, так и центральной ИР, снижения уровней ТТГ при субклиническом гипотиреозе, дополнительном факторе ухудшения сердечно-сосудистого прогноза, подчеркивает перспективность комплексного подхода к профилактике кардиометаболического и, вероятно, онкологического риска.

Источник финансирования. Выполненная работа не имела финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.