Сахарный диабет 1 типа (СД1) является хроническим заболеванием, при котором в результате аутоиммунного процесса происходит деструкция β-клеток островков поджелудочной железы и развивается абсолютная недостаточность инсулина, требующая заместительной терапии. Предполагается, что в развитии этого заболевания играют роль генетическая предрасположенность и факторы внешней среды (триггеры). Так, известно, что наследование определенных HLA-гаплотипов (HLA-DR3-DQ2 или HLA-DR4-DQ8) составляет более чем половину известных генетических факторов, предрасполагающих к развитию СД1 [1]. Однако для запуска аутоиммунного процесса в отношении β-клеток, помимо генетической предрасположенности, необходимо воздействие факторов окружающей среды. С учетом стремительно растущей в последние десятилетия заболеваемости СД1, которую невозможно полностью объяснить генетическими факторами по причине гораздо более медленной их трансформации, особенный интерес вызывает изучение пусковых факторов внешней среды. Среди внешних факторов, провоцирующих развитие островкового аутоиммунитета, особенно активно обсуждаются вирусные инфекции (в частности, энтеровирусы), снижение разнообразия кишечной микробиоты, а также пищевые факторы: грудное вскармливание, возраст введения в рацион отдельных групп продуктов, особенно злаковых и коровьего молока, большое количество мяса в рационе [2].

Взаимосвязь СД1 и статуса витамина D сложна, поскольку последний, предположительно, зависит не только от пищевых привычек, употребления пищевых добавок и воздействия солнечного излучения, но также от полиморфизмов генов, участвующих в метаболическом пути витамина D, включая рецептор витамина D (VDR), витамин D-связывающий белок (VDBP), 25-гидроксилазу (CYP2R1) и 1α-гидроксилазу (CYP27B1). В настоящем обзоре проведен анализ характера данной взаимосвязи, а также рассмотрены перспективы для дальнейшего изучения вопроса.

Витамин D3 и D2 являются биологически неактивными формами и должны быть особенным образом метаболизированы в коже, печени и почках, чтобы получить биологическую активность и способность воздействовать на соматические клетки. В коже 7-дегидрохолестерин превращается в пре-витамин D3, а затем в витамин D3, который впоследствии высвобождается в кровоток. В то же время витамин D3 и D2 из пищи и пищевых добавок всасываются из просвета кишечника. Весь циркулирующий витамин D поступает в печень, где он превращается в метаболит 25(OH)D. Далее циркулирующий 25(OH)D попадает в почки и трансформируется в биологически активный метаболит 1,25(OH)2D, известный также как кальцитриол. Для оценки статуса витамина D в клинической практике в силу ряда причин рекомендуется определение сывороточного 25(OH)D: он имеет более длинный по сравнению с 1,25(OH)2D период полураспада, а также технически проще для определения. При этом, предполагается, что в отдельных ситуациях более подходящими и надежными маркерами для оценки статуса витамина D могут оказаться другие показатели, в частности, свободный 25(ОН)D [3, 4].

Результаты трех метаанализов указывают на более низкие уровни 25(OH)D у пациентов с СД1 в сравнении с контролем [5–7]. Это убедительно подтверждает ассоциацию между дефицитом витамина D и СД1, однако данные о наличии причинно-следственной связи между гиповитаминозом D и заболеваемостью СД1 на настоящий момент противоречивы: не вполне ясно, являются ли недостаточные уровни витамина D триггером СД1 или следствием заболевания. При этом наблюдаемые тенденции в результатах исследований различаются в зависимости от жизненного этапа исследуемых лиц. По имеющимся данным, прием препаратов витамина D в раннем возрасте обладает выраженным положительным влиянием на риск развития СД1 в отличие от пренатального воздействия витамина D, в отношении которого убедительного подтверждения пока не получено. Результаты двух метаанализов наблюдательных исследований подтверждают гипотезу о снижении риска СД1 при приеме витамина D в раннем возрасте [8, 9], однако нужно отметить, что включенные исследования отличались высокой гетерогенностью; в частности, не учитывался срок начала приема препаратов. В этой связи интересны данные, полученные Stene и Joner: более выраженное снижение риска СД1 наблюдалось у детей, получавших препараты витамина D с 7-го по 12-й месяц жизни, чем в первые 6 мес жизни, что позволяет предположить участие в данных процессах приобретенного иммунитета [10]. В крупном финском когортном исследовании, включившем более 10 000 детей, было отмечено, что протективный эффект являлся дозозависимым и достигал максимума при суточных дозах витамина D более 2 000 МЕ [11]. Среди детей более старшего возраста не было выявлено ассоциации низких уровней витамина D с развитием СД1 при наблюдении длительностью до 6 лет [12–14], тогда как среди молодых людей у лиц с развившимся в течение года СД1 были показаны значимо более низкие уровни 25(ОН)D [15]. Таким образом, представленные результаты демонстрируют, что неоптимальный статус витамина D можно рассматривать как фактор риска развития СД1, особенно на некоторых этапах жизни, например, в младенческом возрасте. В то же время существуют доказательства того, что широко распространенная проблема дефицита витамина D у пациентов с СД1 может быть следствием физиологических и поведенческих изменений, вызванных этим заболеванием.

Первые попытки выявления нарушений метаболизма витамина D при СД1 были сделаны в ранних экспериментальных исследованиях, когда было предположено, что инсулин играет важную роль в регуляции активности 1α-гидроксилазы и поддержании уровня сывороточного 1,25(OH)2D в ответ на физиологическую стимуляцию со стороны ПТГ. Так, Ikeda и соавт. показали, что у крыс со стрептозотоцин-индуцированным диабетом не происходит повышения активности 1α-гидроксилазы и уровня 1,25(ОН)2D в ответ на депривацию кальция; этот ответ полностью восстанавливается при введении инсулина [16]. В работе Collette и соавт. при оценке метаболизма витамина D у лиц с СД1, получающих инсулинотерапию в различных режимах, сделано предположение о возможном стимуляторном эффекте инсулина в отношении 25-гидроксилазы, так как у лиц, получавших инсулинотерапию путем интраперитонеальной инфузии инсулина и имеющих более высокую концентрацию инсулина в портальной вене, отмечались более высокие уровни 25(OH)D, но идентичные уровни 1,25(OH)2D в сравнении с получавшими подкожные инъекции инсулина [17]. Таким образом, вследствие сниженной секреции инсулина, являющейся центральным звеном в патогенезе СД1, может наблюдаться сниженная активность ферментов, участвующих в метаболизме витамина D. В работе Pozzilli и соавт. среди пациентов с впервые выявленным СД1 были отмечены значимо более низкие уровни как 25(ОН)D, так и 1,25(ОН)2D в сравнении с контролем [18]. В недавно опубликованной работе Dijk и соавт., в противоположность работе Collette и соавт., не было отмечено различий в уровне 25(OH)D у лиц, получавших аналогичные варианты инсулинотерапии [19]. Учитывая существенно более длительный срок наблюдения (более 4 лет против нескольких месяцев), авторами было сделано предположение о произошедшей адаптации активности 25-гидроксилазы и, как следствие, нормализации уровня 25(OH)D у лиц, получавших подкожную терапию; кроме того, авторы отмечают, что в исследовании не определялись уровни 1,25(OH)2D, что могло бы помочь в объяснении причин различия результатов.

Другой весомой причиной низких уровней 25(OH)D у пациентов с СД1 может являться потеря его в комплексе с витамин D-связывающим белком при наличии альбуминурии. Это подтверждают данные крупных кросс-секционных анализов (NHANES III и NHANES 2001–2006) о наличии ассоциации гиповитаминоза D с повышением скорости экскреции альбумина и наличием диабетической альбуминурии соответственно [20, 21]. У лиц с СД1 также отмечена более высокая в сравнении с контролем потеря витамин D-связывающего белка с мочой [22] и метаболитов витамина D (25(OH)D и 1,25(OH)2D), прогрессирующая при увеличении длительности СД и выраженности альбуминурии [23, 24].

Внимание ряда исследователей было смещено на изучение значения полиморфизмов генов, участвующих в метаболизме витамина D, в частности, полиморфизмов гена VDR и риска наличия СД1. VDR обнаружен на поверхности почти всех клеток человека, что обеспечивает разнонаправленное действие витамина D [25]. Проведенные исследования связей между полиморфизмами гена VDR, а именно Fok-I, Bsm-I, Apa-I и Taq-I, и предрасположенностью к СД1, носят неоднозначный характер. Большинство из них продемонстрировали, что Bsm-I и Fok-I увеличивают риск развития СД1 [26–31], однако существует расхождение в отношении того, какие аллели наиболее предрасполагают человека к развитию диабета: B или b и F или f. Кроме того, разногласия в результатах исследований могут быть обусловлены различиями в исследуемой популяции. Так, например, в метаанализах показано, что В-аллель полиморфизма BsmI ассоциирована с повышенным риском развития СД1 в азиатской популяции, а bb-аллель – в общей популяции [31, 32].

VDBP является важнейшим транспортером 25(ОН)D, а также активной формы витамина D (1,25(OH)2D) в крови [33]. Ген VDBP имеет три полиморфизма, которые могут изменять сродство белка к метаболитам витамина D и оказывать влияние на уровни 25(ОН)D и 1,25(OH)2D в сыворотке крови, однако данные о взаимосвязи между полиморфизмом VDBP и развитием СД1 противоречивы [34–36].

В метаболическом пути витамина D участвуют два основных фермента: 25-гидроксилаза (CYP2R1), превращающая витамин D в 25(OH)D, и 1α-гидроксилаза (CYP27B1), превращающая 25(OH)D в 1,25(OH)2D [33]. Среди исследований, посвященных изучению связи между полиморфизмами генов CYP2R1 и CYP27B1 и восприимчивостью к СД1 [35,37–39], большинство поддерживают их ассоциацию.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о повышении риска развития СД1 в отдельных группах населения при наличии некоторых полиморфизмов генов, реализующих функцию витамина D, однако эти результаты требуют уточнения.

Иммуномодулирующее действие кальцитриола основано на геномном ответе и способности модифицировать транскрипцию генов. С точки зрения аутоиммунных заболеваний, наиболее важной ролью витамина D является его способность подавлять приобретенный иммунитет и вызывать иммунологическую толерантность, а также вызывать противовоспалительный эффект. Кальцитриол ускоряет созревание моноцитов в макрофаги, но одновременно снижает их способность представлять антигены Т-клеткам, уменьшая экспрессию поверхностного комплекса гистосовместимости MHC-II. Это также нарушает процесс созревания дендритных клеток, что приводит к образованию толерогенных дендритных клеток без поверхностных молекул МНС, которые, таким образом, не способны представлять антиген [40]. Нарушение презентации антигена антигенпрезентирующими клетками (АРС) приводит к анергии Т-клеток (отсутствию ответа), которая препятствует пролиферации В-клеток, дифференцировке в плазматические клетки, образованию В-клеток памяти и выработке иммуноглобулинов, включая аутоантитела [41]. Кроме того, кальцитриол способствует дифференцировке CD4+ T-клеток в Th2 и регуляторные T-клетки, снижает продукцию Th1 и Th17 клеток, в результате чего снижается соотношение Th1/Th2, уменьшается выработка провоспалительных цитокинов (IL-2 и IFN-γ) и повышается высвобождение противовоспалительных цитокинов (IL-4) [42, 43].

Иммуномодулирующее действие кальцитриола, описанное выше, а именно индукция иммунной толерантности и анергии Т-клеток, нарушение активности В-клеток и выработки антител, предполагает терапевтический потенциал витамина D при аутоиммунных заболеваниях, включая СД1.

В трех рандомизированных контролируемых исследованиях получены подтверждения протективного иммунологического эффекта витамина D: при терапии колекальциферолом продемонстрировано увеличение количества регуляторных Т-клеток [44–46], а также их супрессорной активности [46]. Эти данные не вполне соответствуют результатам работ, оценивающих влияние препаратов витамина D на функцию поджелудочной железы [47–51]. Тем не менее в ряде исследований показано наличие положительных клинических эффектов различных препаратов витамина D в отношении сохранения остаточной функции β-клеток, проявляющихся как более высокие уровни С-пептида и меньшая суточная потребность в инсулине у пациентов [44, 51–53].

Имеющиеся данные указывают на то, что дефицит витамина D более распространен у лиц с неудовлетворительным контролем гликемии, тогда как лучший контроль гликемии ассоциирован с более высокими уровнями 25(OH)D [54, 55]. Эти наблюдения согласуются с результатами нескольких интервенционных исследований, в которых показано улучшение показателей гликированного гемоглобина при приеме препаратов витамина D у пациентов с CД1 [56–59], при этом дозы и длительность приема колекальциферола существенно варьировали, но являлись достаточно высокими: 4000 МЕ в сутки в течение 12 нед в комбинации с препаратами кальция [56, 57], 3000 МЕ в сутки в течение года [58], 50 000 МЕ 2 раза в неделю в течение 3 мес [59]. В некоторых работах не наблюдалось улучшение показателей гликемии при приеме колекальциферола, несмотря на достигнутое статистически значимое повышение уровня 25(ОН)D от исходного среднего значения 53,4±14,6 нмоль/л до пика в 67,7±20,6 нмоль/л через 3 мес терапии (что, однако, соответствует субоптимальному значению); используемая доза колекальциферола в этом исследовании была существенно ниже (1000–2000 МЕ в сутки у 92% пациентов) [60]. Таким образом, определение оптимальных доз витамина D для пациентов с СД1 может вносить вклад в контроль заболевания и, как следствие, в предотвращение развития и прогрессирования осложнений.

Благодаря проведенным эпидемиологическим исследованиям, продемонстрировавшим высокую распространенность дефицита или недостаточности витамина D, проблема дефицита витамина D в настоящее время широко известна, в том числе у пациентов с СД1. По-видимому, недостаточные уровни витамина D являются не только следствием заболевания, но и одним из основных стимулирующих внешних факторов. Адекватное добавление витамина D в детском возрасте способно оказывать защитное действие и снижать риск развития СД1 в более позднем возрасте. В связи с этим необходимо соблюдение рекомендаций по ежедневному потреблению и добавкам витамина D всеми возрастными группами, особенно младенцами и детьми.

Внимание к поддержанию оптимального статуса витамина D, особенно в молодости, является важным профилактическим элементом СД1. Тем не менее необходимы дополнительные исследования, чтобы установить оптимальную дозировку и форму витамина D, которые позволят эффективно уменьшить заболеваемость СД1 и тяжесть течения заболевания.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при поддержке Российского научного фонда (проект № 19-15-00243).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.