Ожирение – хроническое рецидивирующее многофакторное нейроповеденческое заболевание, при котором увеличение жира в организме способствует дисфункции жировой ткани и биомеханическому воздействию жировой ткани на окружающие ткани с развитием метаболических и психосоциальных последствий для здоровья [1].

В 2019 г. ряд авторов сделали предположение, что ожирение – это эволюционный механизм против голода у человечества [2], однако на настоящий момент окончательно не выяснены все причины роста количества людей на планете с избыточной массой тела/ожирением.

Ожирение – важный фактор риска для других хронических неинфекционных заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, скелетно-мышечные расстройства и некоторые виды рака (в основном эндометрия, молочной железы и колоректального)) [3, 4].

По данным 2016 г., в мире 39% взрослых старше 18 лет (39% мужчин и 40% женщин) имели избыточный вес, около 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин) страдали ожирением [5]. По данным ВОЗ, к 2025 г. у 50% женщин нашей планеты будет ожирение. Увеличение массы тела, развитие ожирения могут привести к снижению фертильности [6]. Еще Гиппократ в IV веке до н.э. отмечал: «И ожирение, и худобу следует осуждать. Матка не в состоянии принять семя и менструирует нерегулярно». Проблемы веса (избыточная масса тела или ожирение) могут объяснить 14% всех случаев смертей от рака у мужчин и 20% у женщин [7].

Будучи фактором риска развития кардиометаболических нарушений, ожирение у женщин репродуктивного возраста сопровождается высокой частотой нарушений овуляторной функции яичников (ановуляцией), синдромом гиперандрогении, нарушениями менструального цикла, бесплодием, патологией эндометрия (гиперпластические процессы), повышенным риском развития рака эндометрия и молочных желез, а также плохой выживаемостью при раке яичников [8–13].

По определению ВОЗ, репродуктивное здоровье характеризуется как состояние полного физического, умственного и социального благополучия во всех вопросах, касающихся репродуктивной системы, ее функции, процессов воспроизводства потомства и гармонии в психосексуальных отношениях в семье. Сохранение и восстановление репродуктивного здоровья является одной из важных задач, успешное решение которой определяет возможность воспроизводства вида и сохранения здорового генофонда. Таким образом, репродуктивное здоровье женщин с ожирением – не только медицинская, но и социальная проблема [14].

Согласно данным ВОЗ, риск развития заболеваний репродуктивной системы напрямую коррелирует с наличием у пациентки повышения индекса массы тела (ИМТ).

Ожирение оказывает отрицательное влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, нарушает ритм и соотношение гонадотропных гормонов, снижает интенсивность фолликулогенеза и провоцирует снижение уровня прогестерона [16–18].

Нарушения менструального цикла встречаются чаще у женщин с ожирением и прогрессируют (вплоть до аменореи) при увеличении ИМТ [19, 20].

Большое значение в риске развития нарушений менструального цикла у женщин с избыточной массой тела или ожирением играет не только ИМТ, но и величина окружности талии (ОТ) у женщины. Известно, что женщины репродуктивного возраста с ОТ более 80 см чаще имеют синдром хронической ановуляции в сравнении с теми, у которых такой же ИМТ, но ОТ менее 80 см [21, 22].

Однако следует помнить о женщинах с высоким ИМТ, у которых менструальные циклы регулярные и овуляторные. У таких женщин с течением времени и при отсутствии действий по модификации образа жизни фертильность будет снижаться [20, 23–27].

Ожирение у женщины репродуктивного возраста может оказывать отрицательное влияние на течение преконцепционного периода, беременности и послеродового этапа [28–31].

Согласно клиническому протоколу The Canadian Fertility & Andrology Society (2018), ожирение является фактором риска бесплодия, основной причиной которого следует считать формирование синдрома хронической ановуляции [27].

Ожирение у женщины репродуктивного возраста является фактором риска потери беременности на малом сроке [32, 33].

Ожирение у матери до беременности увеличивает частоту общей материнской заболеваемости (скорректированное отношение шансов [OR] 1,34; 95% ДИ 1,14–1,59) и тяжелой материнской заболеваемости во время беременности (OR 2,07; 95% ДИ 1,61–2,65) [34].

Повышенный ИМТ (особенно соответствующий ожирению) у матери до зачатия может быть фактором риска патологического течения беременности. При ожирении повышается риск акушерских осложнений:

Беременные с ожирением чаще нуждаются в абдоминальном родоразрешении и применении оперативных пособий в родах [29, 31].

У женщин с ожирением риск рождения ребенка с макросомией или врожденной аномалией развития выше, чем в общей популяции [27]. Тяжелые перинатальные исходы чаще встречаются в группе женщин с ожирением, чем с нормальной массой тела (табл. 1) [35].

Здоровье будущего ребенка у матери с ожирением подвергается следующим рискам:

Таблица 1. Частота тяжелых перинатальных исходов у женщин с повышенным ИМТ.

Высокий ИМТ до беременности в значительной степени связан с нарушением психологического статуса женщины в течение всей беременности: повышенный риск антенатальной депрессии и тревоги [38].

Ожирение снижает частоту наступления биохимической и клинической беременности во время проведения протокола вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): имплантация, частота биохимической беременности и частота клинической беременности обратно пропорциональны увеличению ИМТ в протоколе ВРТ [39–42]. Осложнениями протоколов ВРТ и особенностями течения беременности у женщин с ожирением являются:

По данным исследования Kouhkan и соавт. (2019 г.), среди женщин, проходящих лечение бесплодия методами ВРТ, риск гестационного диабета выше в группе с избыточной массой тела в 3,27 раза, а в группе с ожирением – в 5,14 раза (p<0,002) по сравнению с женщинами с нормальной массой тела [47].

Эксперты The Canadian Fertility & Andrology Society (2018) рекомендуют учитывать врачам-клиницистам следующие постулаты по ведению женщины с ожирением в рамках протокола ВРТ:

Также есть данные, что ожирение может оказывать влияние на экспрессию генов эндометрия во время периода имплантации как в естественном цикле, так и в циклах ВРТ, в том числе даже при процедуре с использованием донорской яйцеклетки у женщины с повышенным ИМТ [48–50].

Ожирение является самостоятельным фактором риска сексуальной дисфункции (у каждой 2-й пациентки с ожирением нет удовлетворения сексуальной жизнью), которая может приводить к нарушению психологического статуса женщины и быть фактором ненаступления беременности за счет уменьшения частоты половых контактов и снижения сексуального влечения [51, 52]. Важно ли говорить о сексуальности с женщиной на приеме? Да, так как сексуальность представляет собой движущую силу социальной активности человека, поскольку направлена на достижение не только сексуального удовлетворения, но и социально-психологического состояния, обозначаемого как «счастье». Сексуальность – один из важных факторов в познании человеком окружающего мира. А самое главное, что сексуальность является фактором, побуждающим людей к созданию семьи и деторождения [53]. Увеличение рождаемости – это один из пунктов Указа Президента РФ от 7 мая 2018 г. № 204 «О национальных целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года» [54]. В РФ за весь 2018 г. отмечено снижение рождаемости на 5,4% [55].

Помимо риска бесплодия, патологического течения беременности и послеродового периода, ожирение является фактором риска патологии эндометрия, в том числе рака эндометрия [56]. Возможными причинами эксперты считают:

Помимо угрозы развития патологии эндометрия, ожирение является фактором риска заболеваний молочной железы, в том числе рака молочной железы [60–62].

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) – полиэндокринный синдром, характеризующийся нарушением функции яичников (хронической ановуляцией) и гормональной секреции эндокринных желез [63, 64]. Как синдром, СПЯ состоит из нескольких важных составляющих компонентов (метаболический, репродуктивный, сердечно-сосудистый, психологический и др.) [65], течение которых формирует патофизиологию заболевания. Основными клинически важными признаками заболевания являются гиперандрогения (клиническая и/или биохимическая) и хроническая ановуляция [63, 65].

СПЯ имеет большое социальное и клиническое значение в связи со значительной распространенностью у женщин фертильного возраста и является одной из наиболее частых эндокринопатий. У каждой 10-й пациентки репродуктивного возраста встречается СПЯ [63].

Ожирение нельзя назвать обязательным клиническим симптомом СПЯ, однако количество пациенток с ожирением и СПЯ достигает, по данным различных авторов, 45%, что существенно выше, чем в популяции (до 30%) [66]. Ожирение фактически потенцирует развитие метаболических нарушений. Сочетание СПЯ и ожирения – мощный фактор риска развития кардиометаболических состояний: нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), сахарного диабета (СД) 2 типа и дислипидемии. И важно отметить, что частота этих состояний велика как при самом СПЯ, так и увеличивается в разы при наличии у женщины ожирения [63]. К избыточной массе тела/ожирению как диагностическому критерию СПЯ должно быть критичное отношение, так как эффективность лечебных мероприятий у больных с СПЯ и ожирением во многом определяется прогрессом в снижении массы тела [63, 64].

Частота встречаемости ожирения растет и оказывает колоссальное влияние на течение СПЯ. Риск формирования метаболического синдрома у женщин с СПЯ выше в 14 раз и пропорционально растет при увеличении ИМТ [67].

Риск развития рака эндометрия у женщин с СПЯ в 2–6 раз выше до менопаузы, при этом факторами риска патологии эндометрия являются длительная аменорея, аномальные маточные кровотечения и избыточная массы тела [63].

При СПЯ чаще выявляются нарушения психологического статуса, такие как умеренная и тяжелая степень тревожных и депрессивных расстройств. Усугубляющими факторами этих нарушений считаются ожирение, ненаступление беременности, гирсутизм, прием гормональных препаратов [63].

И, наконец, факторами, влияющими на процент рождаемости, ответ на восстановление репродуктивной функции и исходы беременности у женщин с СПЯ являются:

«Плохой» ответ на стимуляцию овуляции с помощью кломифена цитрата у женщин с СПЯ связан с ИМТ пациентки: чем выше ИМТ, тем меньше получаемое количество ооцитов и хуже качество эмбрионов [68].

Беременность у женщин с СПЯ протекает с бóльшими осложнениями, чем в популяции [63–65]. Помимо общепризнанных осложнений (гестационный диабет, повышение артериального давления, преэклампсии и эклампсии [69, 70]), по данным литературы, именно с СПЯ связывают:

И именно с избыточным весом матери с СПЯ на момент зачатия ассоциируют риск развития этих осложнений [71].

Согласно The international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome (2018), рациональное сбалансированное питание и регулярные физические нагрузки следует рекомендовать всем женщинам с СПЯ для достижения и/или поддержания нормального веса, оптимизации гормональных нарушений, общего состояния здоровья и улучшения качества жизни всеми специалистами. Снижение веса от 5 до 10% в течение 6 мес у пациенток с избыточным весом клинически приведет к улучшению лабораторных показателей. Но стоит помнить, что без коррекции психологического статуса (при нарушениях пищевого поведения, например) не будет достигнуто оптимизации и приверженности к правильному образу жизни [63].

Терапевтическая тактика у женщин с ожирением репродуктивного периода такая же, как и в общей популяции. Согласно документу The Canadian Fertility & Andrology Society (2018), умеренное по интенсивности снижение веса на фоне модификации образа жизни способствует улучшению метаболического профиля для планирования беременности (сильная рекомендация, доказательства среднего качества) [27]. А само снижение веса – одна из важнейших рекомендаций терапии бесплодия [8, 72].

Женщинам с избыточным весом рекомендовано снизить вес на 5–10% в течение 3–6 мес перед наступлением беременности для увеличения процента рождаемости. Согласно Клиническому протоколу Национального института здоровья и совершенствования медицинской помощи (National Institute for Health and Care Excellence), женщине, планирующей беременность, с ИМТ≥30 кг/м2 должно быть 1-й линией терапии рекомендовано снижение веса [73]. Экспертами последнего клинического протокола The Canadian Fertility & Andrology Society (2018) были рекомендованы следующие позиции для женщины с избыточной массой тела/ожирением в репродуктивном возрасте:

На этапе планирования беременности снижение массы тела будет являться профилактикой осложнений гестации, родового акта и улучшения перинатального прогноза [31].

Если у пациентки с патологией эндометрия (в особенности при рецидивирующем течении) есть избыточная масса тела/ожирение, то одной из профилактических мер по снижению риска рак эндометрия является рекомендация для нее снижения массы тела [72, 74].

Относительно проблемы избыточного веса у женщин с СПЯ была внесена ясность и в структурированный подход в Международном клиническом протоколе по ведению женщин с СПЯ. Первая ступень лечения СПЯ – это изменение образа жизни и снижение веса [63, 75].

Модификация образа жизни, основанная на коррекции и разработке рационального сбалансированного питания и расширении физической нагрузки, является важнейшим аспектом лечения пациентов с ожирением. Однако далеко не всем пациентам удается изменить устоявшиеся привычки в питании и образе жизни и достичь значимых положительных результатов в лечении. Фармакологическая терапия ожирения позволяет добиться более эффективного снижения массы тела, помогает выполнению рекомендаций по питанию и выработке новых пищевых привычек, тем самым способствуя длительной стабилизации сниженной массы тела. Так как ожирение – это хроническое рецидивирующее заболевание, требующее долговременного пожизненного лечения и последующего наблюдения, краткосрочная терапия малоэффективна [76].

Назначение лекарственных средств для терапии ожирения рекомендовано при ИМТ ≥30 кг/м2 или при ИМТ ≥27 кг/м2 при наличии факторов риска и/или коморбидных заболеваний [77].

Не рекомендуется назначение пищевых добавок или биологически активных добавок в связи с отсутствием данных об их эффективности и безопасности в лечении ожирения у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста (вне зависимости от плана планирования беременности) с избыточной массой тела/ожирением – это женщины, которые могут оказать негативное влияние на статистику рождаемости в РФ и определить будущее здоровье детей, а соответственно, снижение веса у данной категории имеет социальное значение.

Все препараты (орлистат – ингибитор желудочно-кишечной липазы, сибутрамин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина и в меньшей степени допамина в синапсах центральной нервной системы, лираглутид 3,0 мг – аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)), зарегистрированные на территории Российской Федерации, могут быть использованы для лечения ожирения у женщин репродуктивного периода. Обязательно обсуждение методов контрацепции в течение приема всех лекарственных препаратов, зарегистрированных для лечения ожирения.

До весны 2016 г. в РФ существовало 2 препарата, разрешенных к использованию для лечения ожирения. В начале 2016 г. был зарегистрирован первый аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) для лечения ожирения – лираглутид в дозе 3 мг (Саксенда®). До этого лираглутид в дозах 1,2 и 1,8 мг в день использовался для лечения СД 2 типа. ГПП-1 представляет собой физиологический регулятор аппетита и потребления пищи. Лираглутид на уровне гипоталамуса активирует рецепторы ГПП-1, усиливая сигналы о насыщении и ослабляя сигналы о голоде, что способствует уменьшению массы тела. Кроме того, лираглутид стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает парадоксальную гиперглюкагонемию (характерную для пациентов с нарушениями углеводного обмена), а также способствует сохранению функционирующего пула β-клеток [76]. Эффективность и безопасность лираглутида в дозе 3 мг в сутки при лечении пациентов с ожирением была исследована в серии рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, входивших в программу SCALE (the Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence in nondiabetic and diabetic individuals). Эта программа, охватившая более 5000 пациентов, явилась той доказательной базой данных, которая позволила зарегистрировать препарат более чем в 50 странах мира, в том числе США, Европе и России. Исследование «SCALE, ожирение и предиабет» продолжительностью 56 нед проводилось на базе 191 клинического центра в 27 странах мира с участием 3731 пациента с ожирением или избыточной массой тела в сочетании с нарушениями углеводного обмена, дислипидемией и/или АГ. В России участвовали 160 пациентов. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие лираглутид 3 мг (n=2487) либо плацебо (n=1244) в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам. Через 56 нед среднее снижение массы тела в группе лираглутида составило 8,0±6,7% (8,4±7,3 кг) по сравнению с 2,6±5,7% (2,8±6,5 кг) в группе плацебо. Снижение массы тела на 5% и более было достигнуто у 63,2% пациентов в группе лираглутида и у 27,1% пациентов в группе плацебо; снижение массы тела на 10% отмечалось соответственно у 33,1 и 10,6% больных (p<0,001). Распространенность предиабета среди пациентов с исходно установленным диагнозом через 56 нед в группе лираглутида снизилась в два раза (с 61,4 до 30,8%), тогда как в группе плацебо увеличилась (с 60,9 до 67,3%) [73, 79]. Через 56 нед наблюдение за пациентами с предиабетом было продлено до 3 лет. Результаты исследования показали снижение риска развития СД 2 типа на фоне приема лираглутида – на 80% (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,13–0,34). Пациенты, продолжившие лечение в группе лираглутида, продемонстрировали стабильный и долгосрочный результат по снижению массы тела в отличие от группы плацебо (в среднем -6,1% от исходной и -1,9% соответственно) [79].

Особый интерес в отношении пациентов с СПЯ представляет снижение уровня тощакового инсулина (-1,3% vs +8,7% в группе плацебо), что может свидетельствовать о повышении чувствительности к инсулину [79].

Кроме того, исследование 2 фазы лираглутида 3 мг показало положительную динамику таких показателей, как ОТ (-7,8 см vs -3,0 см в группе плацебо) и снижение висцерального жира (-20,3 см2 vs -13,8 см2 в группе плацебо), что также важно учитывать при выборе терапии у пациенток с висцеральным ожирением [80].

Данные клинических исследований показывают высокую эффективность лираглутида в дозе 3 мг в отношении снижения массы тела и стабилизации достигнутых результатов у пациентов с ожирением/избыточной массой тела, вне зависимости от наличия у них коморбидных состояний: СД 2 типа и других сопутствующих заболеваний. Снижение веса сопровождалось существенным снижением показателей кардиометаболических рисков при хорошем профиле переносимости и безопасности.

Согласно инструкции, препарат вводится подкожно один раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи, в область живота, бедра или плеча. Начальная доза составляет 0,6 мг в сутки. Доза увеличивается на 0,6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости до достижения терапевтической дозы 3 мг в сутки. При отсутствии снижения массы тела за 12 нед на 5% от исходной после достижения дозы 3 мг – лечение прекращают [76].