Остеоартрит (ОА) представляет собой самую частую форму артрита, распространенность которого увеличивается, прежде всего, в связи с постарением населения и эпидемией ожирения. Заболевание характеризуется болями в суставах и тугоподвижностью, приводящими к нарушению функции суставов и ухудшению качества жизни. ОА коленных и тазобедренных суставов занимают 11 место в списке заболеваний, вызывающих общую нетрудоспособность, в связи с чем происходит увеличение затрат на ведение таких больных. Так, в США с 1990 по 2010 гг. затраты увеличились на 64%. В России распространенность ОА уже достигает 13% и наблюдается дальнейший ее рост (рис. 1) [1]. Долгое время ОА рассматривался как неизбежный процесс, связанный только с возрастом, или как болезнь изнашивания (wear and tear) гиалинового хряща, т.е. дегенеративное, а не воспалительное заболевание. И только в последнее время стало понятно, что воспаление играет существенную роль и в инициации ОА и в его прогрессии (рис. 2) [2-7]. Клетки всех тканей сустава (хондроциты, синовиоциты и пр.) продуцируют широкий спектр провоспалительных цитокинов, вызывая и поддерживая субклиническое воспаление.

Рис. 1. Распространенность ОА: 11–13% в популяциях разных стран

Рис. 2. Разрушение хряща при ОА

Расширение наших знаний о патогенезе болезни привело к созданию нового определения: «ОА – заболевание суставов, при котором возникают клеточный стресс и деградация экстрацеллюлярного матрикса при макро- и/или микро- повреждениях, активирующих ненормальные адаптивные восстановительные ответы, включая, – и это впервые прозвучало в определении, – провоспалительные пути иммунной системы». Однако первоначально изменения происходят на молекулярном уровне вследствие ненормального метаболизма в тканях сустава с последующими анатомическими и физиологическими нарушениями, захватывающими все ткани сустава: деградация хряща, ремоделирование кости, образование остеофитов, воспаление, потеря нормальной функции сустава, приводящими к развитию заболевания (рис. 3) [8, 9].

Рис. 3. Новое определение остеоартрита

Многообразие факторов риска, патогенетических путей развития ОА объясняет гетерогенность заболевания, например, известно, что ожирение – это один из основных факторов развития и более быстрого прогрессирования ОА [10, 11]. Сама жировая ткань представляет собой самостоятельный секреторный орган, который продуцирует разные биологические активные вещества с различными эффектами. Лептин, резистин, висфатин способны увеличивать катаболические процессы в хряще и повышать синтез провоспалительных медиаторов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.) в разных тканях сустава, поддерживая низкоинтенсивное воспаление. Более того, появляются данные о большем влиянии метаболического синдрома (МС) на возникновение ОА по сравнению с простым ожирением. В недавно опубликованном метаанализе, в котором анализировались данные 3202 больных с МС и 20 968 лиц без МС установлено возрастание шанса развития ОА более чем в 2 раза у пациентов с МС (отношение шансов (ОШ) 2,24; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,38-3,64) [12]. Различные метаболические нарушения при МС ассоциируются не только с абдоминальным или висцеральным ожирением, но и с инсулинорезистентностью (ИР), что обусловлено влиянием инсулина на углеводный, жировой и белковый обмен, приводя к развитию МС, а все основные составляющие МС (рис. 4) [13] рассматриваются, в свою очередь, как факторы риска развития ОА, причем тяжесть течения ОА возрастает при их сочетании. В Японии [14] в трехлетнем исследовании продемонстрировано, что наличие двух компонентов МС повышает шанс развития ОА коленных суставов в 2,8 раза (р=0,039), а трех - в 9,8 раза (р<0,001).

Рис. 4. Метаболический синдром

Компоненты МС как по отдельности, так и совместно могут участвовать в патофизиологии ОА [15], способствуя синтезу различных медиаторов воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.), нарастанию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, что в конечном итоге приводит к воспалению, апоптозу хондроцитов [16] и развитию ОА, который в связи с этим выделяется в определенный фенотип ОА - метаболический [17].

Подтверждением этого служат работы по ассоциации общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови с развитием и прогрессированием ОА [16].

Появляются данные о взаимосвязи гиперурикемии (ГУ) с наличием остеофитов и прогрессией ОА [18], например, шанс быстрой прогрессии (сужение суставной щели за 2 года более чем на 0,5 мм) коленных суставов выше у пациентов с высокими значениями мочевой кислоты [19]. Кроме того, у больных с ГУ повышены значения ИЛ-18 и ИЛ-1β в синовиальной жидкости, способствующие деградации хряща, по сравнению с пациентами с нормальными показателями мочевой кислоты.

Существуют ассоциации между уровнем глюкозы в сыворотке крови и рентгенологическим/симптоматическим ОА коленных суставов. При гипергликемии шанс рентгенологического ОА возрастал в 2 раза (ОШ=1,95; 95% ДИ 1,08-3,59) и в 3 раза – манифестного (ОШ=2,77; 95% ДИ 1,13-6,76) [20].

МС утяжеляет клинические проявления ОА. У больных с МС выявляются более высокие значения боли, функциональной недостаточности и утренней скованности в суставах [21]. Снижение массы тела, особенно при приеме препаратов, способствующих уменьшению веса, ведет к уменьшению клинических проявлений ОА коленных суставов: уменьшению боли и улучшению функционального состояния, улучшает качество жизни пациентов.

Важной особенностью ОА является проблема коморбидности, уровень которой при ОА значительно выше, чем при других ревматических заболеваниях. Фактор коморбидности необходимо принимать во внимание при разработке тактики лечения пациентов с ОА, поскольку при данном заболевании повышается риск тяжелых заболеваний, таких как поражение желудочно-кишечного тракта, склонность к тромбообразованию, ишемическая болезнь сердца, грыжа диафрагмы и т.п. Более того, коморбидность повышает риск развития ОА и появления хронической боли [22].

Лечение ОА включает комбинацию фармакологических и нефармакологических методов, отраженных в различных рекомендациях по ведению больных ОА, и направлено, прежде всего, на уменьшение боли, улучшение функционального состояния суставов и, конечно, на предотвращение/ограничение прогрессирования заболевания, что в итоге способствует улучшению качества жизни больных.

Рекомендации по лечению ОА коленных суставов для реальной клинической практики были созданы Европейским обществом по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) [23], в них было представлено пошаговое назначение различных лекарственных методов, в 2019 г. эти рекомендации были обновлены (рис. 5) [24]. Еще раз была подчеркнута необходимость комплексного немедикаментозного и медикаментозного лечения ОА. Препараты, назначаемые на 1 этапе (симптоматические препараты замедленного действия – СПЗД), были отнесены к базисным средствам в лечении ОА. Результаты метаанализов плацебо-контролируемых исследований СПЗД показали, что глюкозамина сульфат (ГС), хондроитина сульфат (ХС), диацереин, неомыляемые соединения авокадо/соя обладают положительным действием при ОА [25]. ESCEO рекомендуют использование этих препаратов, но только фармацевтически качественных.

Рис. 5. ESCEO алгоритм рекомендаций для лечения остеоартрита [24]

ХС вызывает значительное уменьшение боли, помимо этого, препарат способен замедлять прогрессирование ОА, что нашло подтверждение и в последующих работах [26]. Гликозаминогликан-пептидный комплекс (Румалон), имеющий в своем составе фармакологически качественный ХС, при внутримышечном введении обладает выраженным действием на симптоматику ОА, а при длительном применении – замедляет прогрессию болезни (рис. 6-8) [27-34].

Рис. 6. РУМАЛОН – Механизмы действия

Рис. 7. Симптоматическая эффективность Румалона

Рис. 8. РУМАЛОН: Структурно-модифицирующий эффект

Учитывая роль ожирения и метаболических нарушений при ОА, среди всех препаратов СПЗД вызывает интерес диацереин, поскольку накапливаются данные не только о его влиянии на ОА, но и на некоторые метаболические нарушения. Действие препарата реализуется через ингибицию активации ИЛ-1 и связанных с ним сигнальных путей (киназ - МАРК/ERK) за счет значительного снижения как продукции ICE (IL-1β превращающий фермент/каспаза-1 - ответственна за превращение предшественника IL-1β в нативную форму), так и числа рецепторов к ИЛ-1 на поверхности хондроцитов и синовиоцитов [35]. Кроме этого, диацереин снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и пр.), оксида азота, металлопротеиназ и т.д., улучшая течение не только ОА, но и некоторых компонентов МС.

Проведенное нами девятимесячное многоцентровое открытое проспективное исследование диацереина у больных с ОА коленных суставов в сочетании с МС показало, что на фоне терапии достаточно быстро и значимо снижаются болевой синдром, скованность, улучшается функциональное состояние суставов и качество жизни пациентов. Кроме этого, продемонстрировано позитивное влияние препарата на некоторые компоненты МС: достоверное снижение ИМТ, уровней ЛПНП, ТГ, глюкозы и мочевой кислоты (рис. 9) [36].

На первом этапе лечения при небольших болях в суставах и с учетом медленного развития эффекта СПЗД назначался парацетамол, но, принимая во внимание увеличивающиеся данные о повышении частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, почек и печени при длительном его применении, препарат рекомендовано назначать короткими курсами и в дозе, не превышающей 3,0 в сутки.

Рис. 9. Многоцентровое открытое проспективное исследование по оценке эффективности и безопасности диацерина (Диафлекс Рофмарм) у пациентов с остеоартритом коленных суставов и метаболическим синдромом

Помимо парацетамола, рекомендуется назначение локальных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) до назначения пероральных НПВП, поскольку они обладают умеренным действием на боль, сравнимым с эффектом пероральных НПВП и лучшим профилем безопасности из-за низкой системной адсорбции, особенно по отношению к ЖКТ.

При персистирующей боли рекомендуются системные НПВП, применение которых ассоциируется с широким диапазоном токсичности со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек, поэтому предлагается осторожный подход к назначению НПВП и ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) с учетом индивидуальных характеристик пациента и ограничением длительности применения препаратов: интермиттирующего или курсового, для минимизации нежелательных явлений.

Препараты гиалуроновой кислоты (ГУК), предназначенные для внутрисуставного введения в качестве «протеза» синовиальной жидкости, рекомендуются больным с коморбидностью, или не ответивших на проводившуюся терапию, или из-за противопоказаний к НПВП [37]. Однако появляются данные о различных механизмах действия ГУК и роли этого метода в лечении больных ОА, создаются комбинированные препараты, например, содержащие натрия гиалуронат и ХС.

Опиоиды рекомендуются только при очень сильной боли, при неэффективности предыдущего лечения, но только на короткий период времени, поскольку их применение может вызывать нежелательные явления со стороны ЖКТ и центральной нервной системы.

При ухудшении качества жизни и отсутствии эффекта от терапевтических методов рекомендуется оперативное лечение.

Таким образом, изменение наших представлений о развитии ОА, понимание того, что ОА представляет собой гетерогенное состояние, что метаболические нарушения играют существенную роль и в развитии, и в прогрессии болезни, дают возможность поиска новых подходов к лечению ОА и заставляют по-новому посмотреть на уже хорошо известные и зарекомендовавшие себя лекарственные средства, которые с успехом могут применяться при определенных фенотипах ОА.