Внутриклеточная среда отличается от других сред организма в десятки раз практически по всем параметрам электролитного состава [1], но при этом множественные клеточные механизмы работают над поддержанием суммарного равновесия электролитов (изоосмоляльности) по обеим сторонам мембраны клетки, поскольку только в этом состоянии клетка может полноценно функционировать. Поддержание осмоляльности внеклеточной жидкости практически всецело принадлежит натрию, поэтому даже минимальные изменения в его концентрации приводят к существенным электролитно-метаболическим сдвигам внутри клетки, перемещению воды через клеточную мембрану в сторону градиента концентрации и изменению объема клеток [2]. Влияние колебаний натрия наиболее демонстративно в отношении клеток головного мозга, ввиду его анатомических особенностей [3, 4].

Распространенность вариантов диснатриемий колеблется в широких пределах (гипонатриемия от 9 до 57%, гипернатриемия от 1 до 63%), и зависит от сопутствующих заболеваний, но у пациентов с эндокринной патологией практически не изучена [5; 6]. При этом концентрация натрия находится под контролем множества гормонов (вазопрессин, кортизол, альдостерон, ренин, ангиотензин II, уротензин II, натрийуретические пептиды, дофамин, инсулин, апелин и др.), что подтверждает важность поддержания уровня натрия крови в жестком диапазоне и позволяет расценивать его отклонения как полноценную эндокринную патологию [7; 8].

Состояния как гипо- так и гипернатриемии связаны с многократным повышением смертности [9]. Роттердамское исследование показало, что только наличие гипонатриемии приводит к повышению риска смерти на 21%, а риска переломов на 35-61% [10]. При этом последнее может быть связано с грубыми нарушениями баланса, которые выражены сильнее, чем при алкогольном опьянении, а вероятность падения в 4 раза выше при уровне натрия менее 130 ммоль/л [11]. Клинические проявления при гипонатриемии неспецифичны, связаны с отеком клеток и последующим снижением функций головного мозга, что очень часто пропускается в клинической практике.

При длительном существовании диснатриемии в клетках организма происходят адаптационные процессы по уравновешиванию осмоляльности [4], что проявляется выраженными метаболическими сдвигами и делает быструю коррекцию натрия опасной, ввиду потенциальной возможности развития центрального понтийного миелинолиза и гиперосмотической энцефалопатии, летальный исход при которых наблюдается до 50% случаев [3, 12, 13].

Целью данного исследования было изучить особенности диагностики, дифференциальной диагностики и лечения диснатриемических состояний врачами-специалистами методом социологического опроса.

Дизайн исследования

Одномоментное социологическое неконтролируемое исследование проведено на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Исследование проводилось в виде анкетирования врачей по вопросам гипо- и гипернатриемии с помощью созданной на платформе Google forms онлайн-анкеты «Анкетирование по вопросам гипо- и гипернатриемии в клинической практике». Приглашение заполнить анкету было разослано по адресам, входившим в базу данных Российской ассоциации эндокринологов (n=9325). Всего получено 353 заполненных анкеты. В опросе приняли участие специалисты из 64 регионов России. Характеристика респондентов приведена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика респондентов, принявших участие в анкетировании (n=353)

Критерии соответствия

В исследование включены все данные заполненных анкет. Анкета загружалась в общую таблицу только после заполнения респондентом всех обязательных полей.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в августе-сентябре 2017 года.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России (протокол № 11 от 23.10.2013).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows v.10 (StatSoft inc., USA).

Распределения количественных признаков приведены в виде медиан и квартилей (1 и 3 квартили) – Ме [Q1; Q3], также указаны в некоторых случаях минимальное и максимальное значения показателя, процентное соотношение. Корреляционный анализ проводился методом Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Частота назначения анализа крови на натрий

Среди 353 специалистов, принявших участие в онлайн анкетировании по гипо- и гипернатриемии в клинической практике, отмечен большой разброс в ответах по частоте заказа определения концентрации натрия при назначении биохимического анализа крови (Рис. 1). При этом кривая зависимости количества ответов специалистов от частоты назначения натрия в крови имела U-образный вид, с практически равной вероятностью противоположных ответов. Только 38,2% респондентов ответили, что активно назначают определение натрия в более половине случаев.

Рисунок 1. Гистограмма распределения ответов специалистов на вопрос о назначении биохимического анализа крови на натрий (n=353)

Почти половина опрошенных специалистов (47%) назначает определение уровня натрия в крови только при наличии у пациента заболеваний с возможным его нарушением и 33,1% - только в случае если натрий входит в стандартный биохимический анализ крови. Только треть опрошенных (31,2%) всегда назначает определение уровня натрия в крови, тогда как никогда его не назначают 11,9% респондентов (Рис. 2).

Рисунок 2. Результаты опроса специалистов по поводу определения уровня натрия в биохимическом анализе крови (n=353)

Анализ корреляций по Спирмену среди специалистов-эндокринологов показывает, что частота назначения натрия имеет связь с количеством проводимых пациентов в стационаре (R=0,36, p<0,0000001) или амбулаторно (R=0,31, p<0,0000001) в месяц, что может отражать в т.ч. клинический опыт врача.

При детализации клинических ситуаций, связанных с диснатриемией, при которых врачи назначают определение натрия в крови, получены данные, приведенные на рисунке 3. В более 50% случаев при надпочечниковой недостаточности, несахарном диабете, отечном синдроме, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, приеме диуретиков, гипопитуитаризме, сахарном диабете и сердечной недостаточности врачами назначается определение уровня натрия крови.

Рисунок 3. Частота (%) назначения определения уровня натрия в крови при различных состояниях, патогенетически связанных с развитием гипонатриемии (n=353)

Особенности лабораторного определения натрия

Выявление диснатриемии напрямую зависит от применяемого референтного интервала, устанавливаемого лабораторией. В ходе опроса специалисты согласно анкете указывали верхнюю и нижнюю границы референтного интервала, используемой ими лаборатории. Полученные данные представлены на рисунках 4 и таблице 2.

Рисунок 4. Представление референтных интервалов лабораторий, указанных респондентами, относительно общепринятых физиологических границ уровня натрия крови

Таблица 2. Значения верхней и нижней границ референтного интервала, а также их ширины диапазона нормальных значений, полученные при опросе (n=353)

Временная доступность определения уровня натрия в крови

Определение натрия в ускоренном режиме (с получением результата менее чем за 15 минут) доступно в течение 24 часов у 6-7% опрошенных специалистов эндокринологов, что возможно отражает наличие анализатора кислотно-щелочного состава (КЩС) и электролитов в отделении, работающем на цельной крови (Рис. 5).

Рисунок 5. Доступность и скорость определения уровня натрия в крови в различные временные интервалы (n=353)

Временной промежуток получения результата анализа 15-60 минут отражает время стандартной подготовки пробы (центрифугирование) и проведения исследования на автоматическом анализаторе. С такой скоростью могут получить результат большинство опрошенных врачей (91%), но только в дневные рабочие часы с 9:00 до 17:00, в вечернее и ночное время возможность проведения анализа снижается до 53-58%.

Выявление и коррекция диснатриемии врачами-эндокринологами

В 81,6% опрошенные эндокринологи (n=288) встречались с пациентами, имеющими изменения уровня натрия в крови. В течение года в среднем врачи встречались с 12 случаями гипернатриемии (Ме [Q1; Q3]; 2 [0; 5]) и 7 случаями гипонатриемии (Ме [Q1; Q3]; 2 [0, 5]).

Отмечено, что нижняя и верхняя границы референтного интервала используемой лаборатории значимо не связаны с выявлением врачами гипо- или гипернатриемии. Корреляционный анализ по Спирмену не показал существенной зависимости количества выявленных пациентов с диснатриемией от нижней границы референтного интервала для уровня натрия в крови (R= -0,14, p=0,03) и верхней границы референтного интервала (R= -0,10, p=0,12).

В 36% случаев причина гипонатриемии не была определена. Чаще всего врачи встречались с гипонатриемией вследствие надпочечниковой недостаточности (25,4%), приема мочегонных препаратов (9%) и вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (6,1%), реже при центральном несахарном диабете, заболеваниях головного мозга и декомпенсации сахарного диабета (по 3,5%) (Рис. 6).

Рисунок 6. Причины гипонатриемии по мнению эндокринологов (n=288)

Порядка 31% эндокринологов встречались с псевдогипонатриемией вследствие нарушений липидного, белкового или углеводного обменов, а 54,2% - с гипонатриемией, вызванной лекарственными средствами.

Основными причинами лекарственно индуцированной гипонатриемии врачи-эндокринологи называли:

Только 17 из 288 (6%) опрошенных эндокринологов считают себя экспертами или специалистами, компетентными в лечении пациентов с диснатриемией. При этом 46,2% врачей-эндокринологов при выявлении диснатриемии ведут пациентов самостоятельно (Рис. 7). Гипертонический раствор (3%) натрия хлорида в своих лечебных учреждениях имеют 38% эндокринологов.

Рисунок 7. Варианты ведения пациентов с диснатриемией по данным опроса эндокринологов (n=288) (Раздел другое включает ответы по получению консультаций других специалистов терапевта/кардиолога/нефролога)

Синдромы гипо- и гипернатриемии характеризуются высокой частотой до 57 и 63%, соответственно, наличием патогенетической связи с различными заболеваниями, что в большей части опосредуется через гормональные влияния [5]. Диснатриемические состояния связаны с многократным повышением смертности, грубыми нарушениями баланса, риска переломов [6]. При этом клинические проявления диснатриемий неспецифичны, отражают осмотически опосредованное снижение функций головного мозга, поэтому нередко могут пропускаться в клинической практике. Таким образом, первостепенное значение в диагностике диснатриемии имеет определение натрия крови, а не клиническая симптоматика [6].

Данные опроса показали, что в диагностике диснатриемических состояний имеется несколько негативно влияющих факторов. Прежде всего, это сравнительно низкая частота определения данного электролита в крови (Рис.2), что связано в том числе с не распознаванием врачами состояний, потенциально связанных с высоким риском развития гипо- или гипернатриемии (Рис.3). Большое количество эндокринных заболеваний, ассоциировано с предрасположенностью развития синдромов гипо- или гипернатриемий, но определение уровня натрия крови назначается достаточно редко, что также может предрасполагать к снижению выявления случаев диснатриемии и иметь неблагоприятное клиническое значение. Менее половины врачей (48%), принявших участие в анкетировании, назначают уровень натрия при обследовании пациентов, находящихся в реанимационном отделении, хотя тяжесть состояния, массивная инфузионная терапия, искусственная вентиляция легких, применение большого количества лекарственных препаратов и др., являются факторами, предрасполагающими к развитию диснатриемических состояний [14, 15].

Вторым фактором является то, что данные опроса выявили существенные колебания для нижней и верхней границ референтного интервала для натрия в сыворотке крови, относительно общепризнанной физиологической нормы [16, 17], с вариабельностью от -18,5% до +4,4% для нижней границы референтного интервала и от -15,2% до +16,6% для его верхней границы. Совершенно различна была также и ширина диапазонов нормальных значений для применяемого лабораторией референтного интервала для концентрации уровня натрия в сыворотке крови - от 4 до 40 ммоль/л, что также указывает на вариабельность ширины референтных интервалов, что может быть не приемлемо для такого гомеостатического показателя как уровень натрия крови.

Несоответствие нижней границы нормы 135-136 ммоль/л наблюдалось в 22% (62/278), несоответствие верхней границы нормы 145-146 ммоль/л – в 47% (131/278) лабораторий, а в 33% (41/278) лабораторий, которыми пользуются врачи, отмечалось несоответствие по обеим границам референтного интервала. Таким образом, в 55% лабораторий границы референсного интервала, даже при допустимости его расширения на 1 ммоль/л в каждую сторону, не соответсвуют физиологии и могут быть источником гипер- или гиподиагностики диснатриемических состояний.

Третий фактор – доступность определения натрия крови, что представляется очень важным аспектом в своевременой диагностике его отклонений, а также коррекции проводимой терапии. Современные клинические рекомендации по лечению с гипонатриемии предлагают для обеспечения безопасности скорости коррекции мониторинг натрия крови каждые 2-3 часа [6, 15]. Данные опроса продемонстрировали хорошую доступность исследования, в т.ч. круглосуточного характера. Безусловно, круглосуточное мониторирование уровня натрия важно не для всех заболеваний, но учитывая высокую частоту диснатриемий, при отсутствии специфичной клинической симптоматики и потенциально тяжелых последствий, возможность определения натрия крови с получением результата в пределах часа крайне важна.

Опрос, ограниченный специалистами эндокринологами, выявил, что подавляющее большинство врачей – эндокринологов (82%) в своей клинической практике встречается с пациентами с отклонениями уровня натрия крови, но только 6% обладают компетенциями ведения пациентов с диснатриемией, что несомненно ставит вопросы о включении в образовательные программы всех уровней медицинского образования модулей по основам водно-электролитного обмена и его коррекции.

Одним из важных методов лечения симптоматической гипонатриемии является введение гипертонического (3%) раствора натрия хлорида [6, 15]. В связи с тем, что данный раствор парентерально вне гипонатриемических состояний обычно не используется, а его наружное применение для лечения гнойных ран вытеснили более специализированные препараты, в последнее время его доступность в клиниках резко снизилась. Опрос показал, наличие препарата только в 38% клиник, что несомненно является низким показателем.

Таким образом, данные национального опроса демонстрируют выраженный разброс референтных интервалов для концентрации натрия крови между лабораториями, не соответствующих его функции как основного гомеостатического показателя. Это не может не влиять на своевременное выявление отклонений в концентрации натрия крови и связанных потенциально опасных патологических состояний. В связи с чем необходимо принятие мер по унификации межлабораторных референтных интервалов. Показана низкая частота назначения уровня натрия в крови, даже при наличии факторов риска развития диснатриемии, а отсутствие образовательной компетенции ведения пациентов с синдромами гипо- и гипернатриемии у 94% эндокринологов, которые требуют совершенствования образовательных программ подготовки и повышения квалификации.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках финансирования по государственному заданию Минздрава России АААА-А17-117012610108-6 «Гормональная регуляция нарушений водно-электролитного обмена при синдромах диснатриемии, персонализация прогноза, новые технологии дифференциальной диагностики, таргетное лечение» (2017-2019 гг.).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.