Гиперпролактинемия (ГП) – одно из наиболее распространенных нарушений, связанных с патологией гипоталамо-гипофизарной системы [1,2]. Диагностика и лечение ГП сохраняет свою актуальность в клинической практике как эндокринологов, так и врачей других специальностей. ГП полиэтиологична и может наблюдаться при различных клинических и физиологических состояниях, а также при приеме некоторых лекарственных средств [3]. Многообразие клинических проявлений ГП определяется широким спектром биологического действия ПРЛ как у мужчин, так и у женщин: помимо хорошо изученного влияния на репродуктивную систему, ПРЛ оказывает действие на липидный и углеводный обмены, иммунную систему, костный метаболизм [4].

В 60% случаев патологическая ГП обусловлена гиперпродукцией ПРЛ лактотрофными аденомами гипофиза – пролактиномами. Пролактиномы являются наиболее распространенными среди гормонально активных опухолей гипоталамо-гипофизарной области – их доля среди всех новообразований гипофиза – около 40% [1]. Пролактиномы, как и другие аденомы гипофиза, классифицируют по размеру: микроаденомы (до 10 мм) и макроаденомы (более 10 мм) [3].

Методом выбора при лечении пролактином является медикаментозная терапия агонистами дофаминовых рецепторов 2 типа (АД2р) [5]. В большинстве случаев лечение позволяет добиться устранения клинических симптомов, нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров аденомы, предупреждения развития метаболических нарушений. Согласно международным клиническим рекомендациям, наиболее предпочтительным препаратом среди АД2р является высокоафинный АД2р – каберголин, имеющий наибольшую эффективность в нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров опухоли [5–8].Несмотря на успехи медикаментозной терапии, приблизительно у 15- 20% пациентов наблюдается резистентность к консервативному лечению – полная или частичная [9–11]. К основным критериям резистентности к АДр относят отсутствие нормализации уровня ПРЛ сыворотки, уменьшение размеров аденомы гипофиза менее 50% от исходного и персистенция клинических проявлений [4,9,11,12]. На фоне продолжительного лечения возможно уменьшение размеров аденомы гипофиза на менее чем на 50% от исходных. В то же время на фоне длительного применения АДр уровень ПРЛ может значительно снизиться без достижения при этом референсных значений, но с улучшением клинической картины заболевания: у женщин – возобновления менструального цикла и даже наступления беременности, у мужчин – повышения потенции, улучшения показателей спермограммы. Некоторые пациенты могут давать обратную реакцию на лечение: нормализацию уровня ПРЛ без изменения размера опухоли, или, наоборот, уменьшение размера опухоли с незначительными изменениями уровня ПРЛ [9,13]. Ведение таких пациентов является сложной задачей для врача-эндокринолога в связи неоднозначной эффективностью альтернативных методов лечения резистентных пролактином, таких как оперативное лечение и лучевая терапия, и отсутствием четких подходов к решению данной проблемы. В данной статье мы представляем клиническое наблюдение пациента Д. 19 лет с частичной резистентностью к консервативному лечению.

Пациент Д., 1994 г.р. впервые обратился в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2015 г. с жалобами на выраженные головные боли, слабость и снижение потенции.

Из анамнеза известно, что в 2013г. пациент обратился к неврологу и терапевту по месту жительства с вышепредставленными жалобами. При гормональном обследовании выявлено значимое повышение уровня пролактина крови до 81000 мМЕ/л (референсный диапазон 53-360). Проведена МРТ головного мозга (ГМ): выявлено объемное образование гипоталамо-гипофизарной системы размерами 34×29×35 мм с пара –, инфра –, анте –, ретроселлярным распространением. Установлен диагноз пролактин-секретирующей макроаденомы гипофиза, инициирована терапия каберголином – 0.5 мг в неделю с постоянным постепенным увеличением дозы препарата до 1.5 мг в неделю в течение 3-ех месяцев. На фоне лечения пациент отметил улучшения общего самочувствия, снижение частоты головных болей, повышение потенции, поэтому в дальнейшем принимал терапию нерегулярно, динамического обследования не проходил.

С апреля 2015 года отметил нарастание интенсивности головных болей, что и послужило поводом для амбулаторного обращения в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, через полтора года от дебюта заболевания. Пациент отмечал улучшение общего самочувствия в виде снижения интенсивности и частоты головных болей.

При осмотре состояние удовлетворительное. Рост 167 см, вес 70 кг, ИМТ – 25 мг/м2. Кожные покровы чистые, физиологической окраски. Молочные железы не увеличены, безболезненны. При надавливании выделений из сосков нет.

При обследовании по данным гормонального анализа крови ПРЛ от 02.04.2015г. – 13124.0 мМЕ/л (референсный диапазон 60-510), макроПРЛ — 101.59 мМЕ/л. Проведена МРТ ГМ: картина макроаденомы гипофиза с супра –, пара –, инфра –, анте –, ретроселлярным распространением, размерами 27х28х34 мм; в переднем отделе тесно прилежит к левому зрительному нерву. При офтальмологическом обследовании поля зрения в норме, хиазмального синдрома нет. Учитывая недостижение нормализации уровня ПРЛ и отрицательную динамику размеров образования, при отсутствии абсолютных показаний к нейрохирургическому лечению, принято решение лечение каберголином с увеличением дозы под контролем уровня ПРЛ и динамического МРТ ГМ. В течение последующих 6-ти месяцев пациент постоянно принимал каберголин с постепенным увеличением дозы препарата с 1.5 мг до 4.5 мг под контролем уровня ПРЛ ежемесячно. На этом фоне ПРЛ крови от 05.09.2015 г – 1534 мЕд/л, по данным контрольной МРТ макроаденома с пара –, инфра –, анте –, ретроселлярным распространением, отмечается положительная динамика: редукция размера образования до 20х22х32 мм и его супраселлярного распространения. Таким образом, у пациента отмечен хороший ответ на медикаментозную терапию в виде снижения уровня ПРЛ, уменьшения размера образования, улучшения общего самочувствия, а также хорошая переносимость препарата, что стало основанием для принятия решения на консилиуме врачей о дальнейшем увеличении дозы каберголина выше максимально допустимой согласно аннотации препарата. Было рекомендовано динамическое наблюдение с плановым проведением эхокардиографического исследования.

В феврале 2016 г госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России для обследования и определения дальнейшей тактики. На фоне регулярного приема каберголина в дозе 6.5 мг в неделю достигнута нормализация уровня ПРЛ – 381.7 мЕд/л (референсный диапазон 60 – 510). Проведена МРТ ГМ: по сравнению с исследованием от 2015 г отмечена положительная динамика в виде уменьшения размера образования и характера его распространения: пара –, инфра –, ретроселлярный рост, размеры до 20х21х25 мм. Пациенту рекомендовано продолжить прием каберголина в прежней дозе под контролем лабораторных и инструментальных методов исследования.

В дальнейшем на фоне постоянного приема вышеуказанной дозировки каберголина сохранялась положительная динамика: поддержание уровня ПРЛ в пределах целевых значений (ПРЛ от 18.01.2017 301.3 мЕд/л (референсный диапазон 60– 510)), уменьшение размеров аденомы (рис.1), что позволило в январе 2017 рекомендовать начать постепенное снижение дозы препарата.К декабрю 2018 г пациент принимал каберголин в дозе 0.5 мг в неделю, уровень ПРЛ находился в пределах нормы – 256 мМЕ/л, по данным МРТ отмечалось дальнейшее уменьшение размеров пролактиномы: инфра –, параселлярное распространение, размеры 12х20х18 мм, снижение ретроселлярного распространения (рис.2). При эхокардиографическом исследовании структурных и функциональных нарушений не выявлено. В настоящее время наблюдение за пациентом продолжается.

Рис. 1. Динамика изменения уровня пролактина в сыворотке крови на фоне терапии каберголином

Рис. 2. Изменение размеров и распространения образования гипофиза через 5 лет терапии каберголином

Вышеописанное клиническое наблюдение пациента с макропролактиномой и частичной резистентностью к терапии АД2р демонстрирует хороший клинический ответ при применении высоких доз каберголина, а также затрагивает вопрос возможных методов преодоления резистентности к АДр. В подобных случаях возможно несколько способов: замена одного препарата из группы АДр другим, увеличение дозы АДр, хирургическое лечение и лучевая терапия, а также назначение других препаратов, не относящихся к группе АДр [14] . В литературе имеются работы по применению аналогов соматостатина, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, темозоломида. Однако новые альтернативные фармакологические подходы к лечению таких пациентов требуют дальнейших исследований [9].

Учитывая данные о наибольшей эффективности каберголина по сравнению с другими препаратами данного класса, замена на другой препарат в данном случае не рассматривалась. Нейрохирургическое лечение не требовалось, так как абсолютных показаний к его проведению у пациента не было. На фоне постепенного увеличения дозы каберголина отмечено улучшение ответа, что позволило придерживаться данного метода лечения в вышеописанном случае.

Вопрос возможности назначения высоких доз каберголина на сегодняшний день остается открытым [15]. Максимальная рекомендуемая доза препарата согласно его аннотации – 4.5 мг в неделю. Ограничения по максимальной дозировке связаны с возможной непереносимостью препарата и отсутствием доказательной базы по безопасности высоких доз. Непереносимость лекарственного средства проявляется совокупностью побочных эффектов, возникающих на фоне приема АДр в адекватной дозе. К наиболее распространённым побочным эффектам всех АДр относят головную боль, сонливость, головокружения, тошноту, рвоту, гипотонию [2,16]. В качестве одного из самых значимых осложнений АДр рассматривают развитие нарушений клапанного аппарата сердца, которые впервые были отмечены у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне приема каберголина в дозах более 3 мг/сут [17,18]. Однако, опубликованные в 2008 г результаты исследования Molitch M. и соавт. показали безопасность данной группы препаратов в отношении клапанной патологии: среди 31829 исследуемых число новых случаев поражения клапанов сердца при лечении АД2р составило 2381 (9%) среди пациентов с ГП, 23870 (75%) в группе контроля, оперативное лечение понадобилось 2 пациентам (0.08%), 28 (0.12%) пациентам с ГП и без соответственно [19]. Описаны единичные случаи плевролегочных изменений на фоне высоких доз АДр при болезни Паркинсона, но согласно последним литературным данным, подобные реакции при данной патологии возможны и при лечении другими алкалоидами спорыньи [20,21]. Следует отметить, что все больше внимания уделяется возможности развития различных импульсивно-компульсивных расстройств (ИКР): игромании, гиперсексуальности, гиперфагии (патологическое переедание) и дофаминового дизрегуляционного синдрома, развитие которых, согласно ряду исследований ассоциировано с приемом высоких доз АДр [22]. Применение дофаминергических препаратов при различных патологиях (например, при болезни Паркинсона, при синдроме беспокойных ног и фибромиалгии) приводило к увеличению риска развития ИКР в 2-3.5 раза. В целом, подобные расстройства развиваются лишь у немногих лиц, получающих высокие дозы АДр, что может быть связано с влиянием генетических факторов, способствующих или, наоборот, препятствующих ИКР. Так, близнецовым методом было установлено, что роль генетических факторов в риске развития игромании составляет 33-54% [22–25].

Накапливается все больше данных и об эффективности назначения высоких доз АД2р при резистентности к лечению. Проспективное исследование Ono M. и соавт, включало 150 пациентов с ГП, которых разделили на 3 группы: пациенты, не получавшие какую-либо терапию (n = 60), пациенты с непереносимостью других препаратов из группы АД2р, кроме каберголина (n = 64) и резистентные к терапии АД2р пациенты (n = 26). Всем пациентам инициирована терапия каберголином. Нормализация ПРЛ в первых двух группах отмечена суммарно у 83% через 3 месяца и у 95% через 6 месяцев на фоне приема каберголина еженедельно в дозах 2.0 ± 0.3 мг в первой группе, 0.9 ± 0.1 мг – во второй. В группе резистентных пациентов этот показатель составил 35% за 3 месяца и 58% через 6 месяцев при применении 5.2 ± 0.6 мг каберголина в неделю. В исследовании отмечена хорошая переносимость препарата, побочные эффекты выявлены только у 9% пациентов [26]. Vilar и соавт. проспективно оценили течение ГП у 25 пациентов с пролактиномами и резистентностью к терапии каберголином в дозе 3 мг/нед при постепенном увеличении дозы препарата каждые 3 месяца, максимально до 9 мг/нед. Нормализация уровня ПРЛ была достигнута у 18 пациентов (72%), из них: трех (12%) на фоне приема 4 мг/нед; у девяти (36%) – 5 мг/нед; и у шестерых (24%) – 6-7 мг/нед. Пациенты хорошо переносили препарат, при эхокардиографии данных за патологию клапанного аппарата не получено [20]. Описаны случаи, при которых положительный клинический эффект был достигнут лишь при повышении дозы каберголина до 21 мг/нед, побочные реакции при этом не развивались [28]. Однако, есть и исследования с обратными результатами. В работе Delgrange E. и соавт. применение каберголина в дозах более 3.5 мг/нед не показало большего клинического эффекта в сравнении с приемом препарата в дозе менее 1.5 мг/нед [29]. Малая эффективность увеличения дозы более 3.0 мг отмечена и в другом ретроспективном исследовании [30]. В целом, имеющиеся литературные данные позволяют рассматривать назначение каберголина в дозах выше 4.5 мг/нед в качестве возможного подхода для пациентов с резистентностью к АД2р. Необходимо информировать пациентов о потенциальных побочных эффектах высоких доз каберголина и необходимости проходить регулярное эхокардиографическое исследование для оценки состояния клапанного аппарата.

Данное клиническое наблюдение пациента с частичной резистентностью к АДр иллюстрирует возможность эффективного лечения пролактином высокими дозами каберголина. Таким образом, пациентам с частичной резистентностью к АДр может быть рекомендовано увеличение дозы каберголина до максимально переносимой, обращая при этом внимание на возможные побочные эффекты с целью их раннего выявления и предупреждения развития. Хирургическое лечение показано в случаях полной резистентности к терапии АДр и в острых ситуациях (ликворея, апоплексия гипофиза с развитием хиазмального синдрома). Частота резистентности к лечению АДр у пациентов с пролактиномами, особенно среди лиц репродуктивного возраста, а также отсутствие четких подходов к решению данной проблемы определяют необходимость ее дальнейшей разработки.

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива. Дополнительных источников финансирования не было.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.