Кахексия является уникальным феноменом в истории медицины: нам известно о ней более 2000 лет, мы знаем как она «выглядит» (клинические признаки ее очевидны), но до сих пор не можем четко объяснить суть этого патологического состояния. Долгое время термин «кахексия» (греч. кachexia, kakos «плохой» + hexis «состояние) являлся синонимом быстрого летального исхода. «Плоть исчезает, на ее место выступает влага… плечи, ключицы, грудь, пальцы словно тают. Это состояние – лицо смерти», - писал Гиппократ [1]. В последние десятилетия ученые добились существенных успехов в изучении данного расстройства, кардинально изменив наши представления о нем. В настоящее время кахексия определена как комплексный метаболический синдром, ассоциированный с основным заболеванием и характеризующийся потерей мышечной ткани с или без потери жировой, который не может быть полностью устранен питательной поддержкой и ведет к прогрессирующей функциональной недостаточности [2, 3]. Впервые попытка унифицировать определение кахексии была предпринята экспертной группой в 2008 г., тогда же были сформулированы основные клинические критерии [2]. В 2011 г. Fearon с коллегами предложили использовать схожие позиции для выявления раковой кахексии, делая акцент на потере мышечной массы [3]. Подробно диагностические критерии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Диагностические критерии кахексии в соответствии с Evans и др. и Fearon и др.

ИМТ – индекс массы тела; СРБ – С-реактивный белок; Hb – гемоглобин.

Методология поиска первоисточников.

Для основного поиска источников использовали интернет-ресурс PubMed, также использовали базу данных ELIBRARY. Сайты издательств Springer и Elsiver использовались для доступа к полному тексту статей. Этапы и ключевые слова поиска: 1-й этап: сachexia, definition of cachexia, anorexia-cachexia syndrome, cancer cachexia; 2-й этап: pathogenesis of cachexia, pathophysiology of cachexia, mechanisms of anorexia-cachexia syndrome, energy exchange; 3-й этап: diagnosis of сachexia, markers/mediators of cachexia; 4-й этап: treatment/therapy/management of cachexia; 5-й этап: нутриционная поддержка, nutrition support.

Синдром кахексии (СК) является одной из самых актуальных проблем современной медицины. Непреднамеренное снижение массы тела часто встречается в клинической практике, сопровождая течение многих заболеваний. Кахексия как комплексный метаболический синдром развивается при большинстве хронических соматических патологий, таких как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая болезнь почек (ХБП), сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера и другие, и, конечно, при онкологических заболеваниях [4, 5]. Кахексия может развиваться при опухолях любой локализации. Чаще развитие этого синдрома наблюдается при опухолях верхних отделов ЖКТ, легкого, молочной железы, головы и шеи [6]. Известно, что даже незначительное снижение веса у пациентов определяет неблагоприятный прогноз основного заболевания, снижает эффективность проводимой терапии и является мощным предиктором высокой смертности [5, 7–9]. В частности, у хирургических пациентов недостаточное питание приводит к существенному увеличению частоты послеоперационных осложнений, в том числе инфекционных, увеличению сроков госпитализации и летальных исходов [10].

Основными клиническими проявлениями кахексии являются снижение массы тела, анорексия (снижение аппетита), быстрое насыщение, усталость. Несмотря на простоту и доступность скрининговых методов оценки питания пациентов (измерение массы тела и окружности плеча, расспрос на предмет объема потребляемой пищи, проведение динамометрии), они редко применяются клиницистами, особенно в начале заболевания [11, 12]. Так, крайне низкое внимание врачей к питательному статусу пациентов было продемонстрировано в одном из исследований, крупном многоцентровом [13]. При госпитализации массу тела измеряли только у 15% больных (при наличии весов в 75% случаев), при этом недостаточность питания наблюдалась у 48%.

Важным в понимании кахексии является не просто снижение веса, а изменение композиционного состава тела, прежде всего потеря мышечной ткани. Ввиду этого, выявление кахексии на ранних стадиях заболевания в повседневной клинической практике становится трудновыполнимым без использования дополнительных инструментальных методов, таких как биоимпедансный анализ состава тела, компьютерная и магнитно-резонансная томография. Особенно актуальным это становится у пациентов с ожирением или отеками. Одним из распространенных лабораторных методов оценки нарушения метаболизма может служить мониторинг уровня С-реактивного белка (СРБ) крови. Однако данный анализ малоинформативен при прогрессировании заболевания, на фоне проведения химиотерапии.

Учитывая прогрессирующий и необратимый характер СК, его поздняя диагностика резко ограничивает терапевтические возможности. В настоящее время они включают использование нутриционной поддержки* и симптоматической медикаментозной терапии, которые позволяют частично воздействовать на отдельные проявления кахексии лишь на ранних стадиях [14–17].

С целью своевременного назначения терапии международная группа исследователей разработала систему определения стадии кахексии у онкологических больных [3]. Стадии синдрома кахексии-анорексии у онкологических больных (САКОБ) представлены в таблице 2. На стадии прекахексии возможно приостановить потерю массы тела, что достижимо на фоне коррекции питания, мониторинга общего состояния пациента и лабораторных показателей. В стадии кахексии задачей терапии становится снижение темпов потери веса и скелетной мускулатуры. Рефрактерная стадия характеризуется невосприимчивостью к терапии и необратимо ведет к летальному исходу [18].

Таблица 2. Стадии синдрома анорексии-кахексии у онкологических больных, критерии и лечебная тактика (2011, Fearon и др. [3])

*Шкала оценки общего состояния онкологического больного (ECOG (от англ. – Eastern Cooperative Oncology Group) Scale of Performance Status ECOG) [18].

Идентификация стадии кахексии в данной классификации базируется в основном на клинических характеристиках. Одной из приоритетных задач как фундаментальных, так и клинических исследований является поиск надежных предикторов развития и биомаркеров прогрессии СК.

Пусковые факторы, приводящие к возникновению СК при различных нозологиях, порой остаются до конца неясными, и в зависимости от основного заболевания могут иметь особенности. Но ни одна форма кахексии не обходится без участия центральных механизмов регуляции аппетита и основного обмена.

Несмотря на значительные колебания потребления пищи изо дня в день, человек способен поддерживать стабильные состав и массу тела на протяжении длительного времени. Это обусловлено наличием механизмов точного контроля над поступлением и расходом энергии. Ключевой структурой в регуляции энергетического гомеостаза является гипоталамус. Впервые понимание ведущей роли гипоталамуса в регуляции массы тела появилось в 1940 г. Экспериментально на животной модели было установлено, что деструкция вентромедиального гипоталамуса без повреждения гипофиза приводит к увеличению аппетита, гиперинсулинемии и ожирению, вследствие чего этот отдел был назван «центром насыщения». Напротив, область латерального гипоталамуса, разрушение которой способствует снижению аппетита и массы тела, – «центром голода» [19].

Дальнейшие исследования показали, что гипоталамус является сложно организованной сетью нейронов и отвечает за реализацию сложных гомеостатических реакций. С точки зрения энергетического гомеостаза наиболее важными являются дугообразные ядра медиобазального гипоталамуса. В настоящее время известно, что в пределах данной области существуют две группы нейронов, противоположно действующих на энергетический обмен [20–24]. Их активность модулируется сигналами с периферии посредством гормонов, нейромедиаторов и нутриентов, что в конечном итоге определяет интенсивность метаболизма и пищевое поведение [20, 22]. Возможность такого взаимодействия определяется локализацией дугообразных ядер вблизи полупроницаемых сосудов срединного возвышения и наличием развитых нейрональных связей с другими отделами мозга (паравентрикулярными, дорсо- и вентромедиальными ядрами, а также латеральной гипоталамической областью и стволом мозга).

Нейроны одной популяции обладают катаболическим действием на метаболизм и анорексиногенными эффектами (подавляющими аппетит). Они продуцируют кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт (Cocaine- and Amphetamine-Regulated Transcript, КАРТ) и проопиомеланокортин (ПОМК), одним из производных которого является альфа-меланоцит-стимулирующий гормон (α-МСГ). ПОМК-нейроны также локализованы в ядре одиночного пути ствола мозга. Показано, что КАРТ уменьшает аппетит и скорость накопления жира [24, 25]. Экспрессия КАРТ, наряду с другими эффекторными молекулами, повышается при стимуляции аркуатного ядра гипоталамуса лептином [26, 27]. α-МСГ способствует снижению массы тела через активацию меланокортиновых рецепторов четвертого и в меньшей степени третьего типа (MC4R, MC3R), которые напрямую связаны с интенсивностью метаболизма [28–29]. В результате этого подавляется аппетит и увеличивается расход энергии, в том числе путем воздействия на термогенез через щитовидную железу, симпатическую нервную систему и бурую жировую ткань. Вторая популяция нейронов дугообразного ядра секретирует орексиногенные пептиды (повышающие аппетит) – нейропептид Y (НПY) и агути-подобный белок (АПБ, agouti-relatedpeptide). Нейропептид Y, взаимодействуя с рецепторами Y1R и Y5R, повышает аппетит и способствует отложению жира [30]. В исследованиях показано, как центральное (внутрижелудочковое) введение НПY у грызунов вызывает резкое, но непродолжительное повышение аппетита, а при постоянном введении – увеличение веса [31–32]. Однако факт сохранения стабильной массы тела у мышей с инактивированным геном НПY свидетельствует о наличии компенсаторных влияний АПБ. Последний является эндогенным антагонистом меланокортиновых рецепторов MC3R и MC4R. Таким образом, свое анаболическое воздействие он осуществляет, подавляя анорексиногенный эффект α-МСГ. В отличие от НПY действие АПБ является более продолжительным. В эксперименте при его центральном введении гиперфагия сохраняется в течение 6 дней [33]. Таким образом, активность нейронов гипоталамуса, а значит, и скорость метаболизма меняются соответственно потребностям организма в данный период времени.

Как уже говорилось выше, информация о питательном статусе организма (о приеме пищи, количестве жировых депо) поступает к нейронам гипоталамуса посредством сигнальных молекул. К основным из них относятся лептин, инсулин, грелин, глюкоза, свободные жирные кислоты и другие.

Лептин секретируется прежде всего клетками белой жировой ткани и является индикатором подкожных запасов жировых депо [34–36]. Тогда как уровень инсулина пропорционален количеству висцерального жира. Информация о содержании обоих гормонов позволяет оценить общее количество жировой массы в организме. Лептин и инсулин оказывают сходный эффект на нейроны дугообразного ядра. По современным представлениям, через активацию специфических рецепторов (ОB-Rb) лептин стимулирует выработку α-МСГ и подавляет НПY/AПБ-секретирующие нейроны, что приводит к снижению аппетита, повышению расходов энергии и тонуса симпатической нервной системы [27, 37]. Экспериментальные исследования показали, что на фоне введения лептина снижается только масса жировой ткани [38]. У человека высокая концентрация лептина наблюдается только через несколько дней после обильного питания, в то время как низкие его значения регистрируются спустя несколько часов от начала голодания [39]. При потере веса уровень лептина снижается, предупреждая мозг о недостаточности энергетических запасов, что проявляется повышением аппетита и замедлением метаболизма. Адаптивная роль лептина при голодании также обусловлена снижением расходов энергии за счет уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы, мобилизации энергетических ресурсов путем повышенной продукции глюкокортикоидов и подавления репродуктивной функции [22].

Во многом противоположное действие на активность нейронов, а значит, и скорость обменных процессов оказывает грелин, вырабатываемый эндокринными клетками слизистой желудка [35, 40]. Будучи идентифицирован как стимулятор секреции гормона роста (ГР), в последующих исследованиях была установлена его важная роль в регуляции гомеостаза. Этот пептид обладает мощным действием на аппетит и регулируется приемом пищи. Центральное действие грелина опосредуется рецепторами, расположенными в тех же гипоталамических ядрах, что и рецепторы к лептину. В отличие от последнего грелин активирует НПY/АПБ-нейроны и подавляет эффекты ПОМК/КАРТ-нейронов, способствуя повышению аппетита. НПY обеспечивает в первую очередь краткосрочные эффекты грелина, а посредством АПБ реализуется в том числе долгосрочное влияние грелина. Также было показано, что уровень грелина натощак обратно пропорционален массе тела [41]. Высокий уровень грелина, наблюдаемый у кахексичных пациентов и больных нервной анорексией, предполагает адаптивную реакцию на дефицит массы тела, направленную на восстановление жировых депо [42–44]. В эксперименте применение грелина у крыс показало увеличение массы тела и сохранение мышечной ткани в модели раковой кахексии и ХПН [45–46].В настоящее время разработан таблетированный высокоселективный агонист рецептора грелина – анаморелин, который в клиническом исследовании продемонстрировал эффективность в отношении увеличения мышечной массы и улучшения аппетита у пациентов с СК [47]. Принимая во внимание отсутствие на сегодняшний день препарата, который бы не только эффективно, но и безопасно воздействовал на мышечную ткань, анаморелин может быть потенциальной терапевтической опцией больных с СК.

Важную роль в гомеостазе энергообмена играет ствол мозга. Комплекс ядер ствола мозга (дорсальные, ядра одиночного пути, задняя крайняя область) интерпретируют периферические сигналы, поступающие сюда благодаря неполному гематоэнцефалическому барьеру, и передают их в гипоталамус. Нейроанатомическую связь ЖКТ с мозгом обеспечивает блуждающий нерв, его афферентные волокна передают информацию о состоянии наполнения желудка, уровне гастроинтестинальных пептидов и свободных жирных кислот для координации энергетического обмена [48–49].

Таким образом, в результате анализа информации о питательном статусе организма (приемах пищи, количестве жировых запасов, энергетических затратах) гипоталамические ядра обеспечивают адаптацию метаболических процессов соответственно потребностям организма. При недостаточном поступлении калорий или снижении веса у здорового человека формируется нормальный адаптивный ответ в виде изменений, направленных на сохранение энергии (снижение интенсивности метаболизма, усиление аппетита и увеличение потребления пищи, перераспределение энергетических ресурсов) и в конечном итоге – поддержание стабильной массы тела. А в случае длительного вынужденного голодания метаболическая адаптация позволяет использовать в качестве первого источника энергии жировые депо, предотвращая потерю мышечной массы. При возобновлении адекватного питания эти процессы являются полностью обратимыми, тем самым принципиально отличая алиментарное истощение от СК.

При кахексии вследствие сбоя центральной регуляции имеет место грубое нарушение баланса в энергообмене, результатом чего становится опасное сочетание анорексии и гиперметаболизма. Установлено, что основным механизмом в развитии кахексии любой этиологии является системная воспалительная реакция с активацией выработки провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, интерферон-γ (ИФН-γ), фактор некроза опухолей α (ФНО-α) [50–51]. Клетки иммунной системы в ответ на повреждение ткани выделяют цитокины, действующие паракринным и эндокринным путем. Благодаря этому местный сигнал повреждения усиливается и распространяется к отдаленным участкам. Провоспалительные цитокины напрямую или опосредованно воздействуют на гипоталамические нейроны, меняя их активность. В результате чего, несмотря на дефицит нутриентов (питательных веществ) и потерю массы тела, уровень метаболизма остается на прежнем уровне или даже усиливается, что приводит к отрицательному энергетическому балансу. Существуют предположения о наличии нескольких механизмов передачи сигнала и изменения активности нейронов гипоталамуса цитокинами. Это непосредственное взаимодействие со структурами, не имеющими ГЭБ, инициация синтеза цитокинов непосредственно клетками гематоэнцефалической поверхности, гипоталамуса и ЦНС, а также изменение метаболизма периферических медиаторов, вовлеченных в регуляцию энергетического гомеостаза, прежде всего лептина и грелина. Действие медиаторов воспаления на метаболизм было продемонстрировано в многочисленных исследованиях на грызунах и людях. Так, у больных с ХСН и раком развитию кахексии предшествовало повышение уровней циркулирующих цитокинов (TNF-a, ИЛ-1, ИЛ-6) [52, 53]. А внутрижелудочковое введение нескольких провоспалительных цитокинов у грызунов приводило к развитию анорексии, потере веса, увеличению расходов энергии, а также катаболическим процессам в жировой и мышечной ткани [54, 55]. В адипоцитах (клетках жировой ткани) медиаторы воспаления активируют липолиз для мобилизации свободных жирных кислот в кровоток. Также были получены данные о запуске процесса трансформации белой жировой ткани в бурую на самых ранних стадиях кахексии [56, 57]. В отличие от белой жировой ткани, которая обеспечивает лишь хранение липидов, в бурой вся образующаяся при окислении энергия рассеивается в виде тепла (термогенез). Установлено, что процесс трансформации адипоцитов начинается задолго до атрофии скелетных мышц и связан с гиперсекрецией ИЛ-6 [58]. Увеличение массы бурого жира и активация белков, разобщающих процесс окисления, приводит к активному «сжиганию» энергии и, как следствие, снижению массы тела. В мышцах цитокины индуцируют распад белка для высвобождения аминокислот наряду с ингибированием синтеза и дифференцировки миоцитов. На фоне митохондриальной дисфункции меняется и качество мышечной ткани, объясняющее возникновение мышечной слабости и усталости при кахексии [59].

К сожалению, результаты последних исследований среди онкологических больных не выявили достоверной корреляции между уровнем сывороточных цитокинов и началом появления кахексии или ее прогрессией [60]. А лечение антителами, направленными на один цитокин, не дало желаемых результатов в предотвращении СК [61, 62].

Меньше известно о роли гипоталамуса в патогенезе эндокринной дисфункции, наблюдаемой в организме при кахексии. Известно, что концентрация тестостерона снижается при патологических состояниях, сопровождающихся развитием СК. Важность дефицита тестостерона определяется его способностью к стимуляции миобластов и выработке специфических агентов, способствующих синтезу белка и эффективному восстановлению мышечной ткани. Кроме того, этот гормон подавляет высвобождение макрофагов и тем самым – выработку противовоспалительных цитокинов, например, ИЛ-10. Обсуждается роль снижения инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1), который также влияет на мышечную массу и силу. Потенциальный вклад в развитие катаболизма белков отводится оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Предположительно, на фоне системного воспаления активируется избыточный выброс кортикотропин-рилизинг-гормона с последовательной гиперсекрецией глюкокортикоидов. Последние, присутствуя в крови в супрафизиологических концентрациях, способствуют катаболизму белков.

В настоящее время отсутствуют четкие клинические алгоритмы относительно тактики ведения и лечения таких больных. С целью профилактики СК пациенту с недостаточностью питания или группы риска по ее развитию рекомендовано проводить активную нутриционную поддержку с использованием парентерального и энтерального питания [63, 64]. Энтеральные смеси представляют собой сбалансированные по составу препараты, содержащие все основные нутриенты в нерасщепленном виде. Кроме того, в своем составе они могут иметь компоненты, оказывающие лечебное воздействие на функцию органов и систем (полиненасыщенные жирные кислоты, таурин, L-карнитин, инозитол). Предпочтение следует отдавать именно энтеральному питанию, которое позволяет сохранить слизистый барьер, обеспечить иммунную защиту кишечника и способствует поддержанию физиологических сигналов между ЖКТ и гипоталамусом, а также связано с минимальным спектром побочных эффектов. Эти смеси могут использоваться в качестве единственного или дополнительного источника питания. Несмотря на то что нутриционная поддержка является молодым направлением в практической медицине, накопленные знания позволили сформулировать алгоритмы ее проведения для различных категорий больных. Публикации, посвященные этому вопросу, подробно освещают показания к назначению, методы и принципы проведения нутриционной поддержки [63, 65].

Из фармакологических средств чаще используются глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон), синтетические прогестины (мегестрол ацетат, медроксипрогестерон), которые способствуют увеличению веса за счет увеличения аппетита и накопления жировой ткани. Учитывая многочисленные побочные эффекты, включающие усиление катаболизма мышечной ткани, нарушение функции надпочечников, гипергликемию, данные препараты могут быть рекомендованы только для кратковременного применения. В настоящее время тестируются другие препараты, способные влиять на метаболические процессы: анаморелин (агонист рецепторов грелина), селективные модуляторы андрогеновых рецепторов, ингибиторы миостатина, пептидные иммуномодуляторы. Оптимальным препаратом мог бы стать тот, который не только справлялся бы с анорексией, но и позволял бы положительно влиять на процесс анаболизма в целом, приостановив потерю скелетной мускулатуры и способствуя ее увеличению. Возможность комбинации фармакологических препаратов разных групп пока неясна.

СК широко распространен в клинической практике, поэтому врач любой специальности должен иметь правильное представление об этом расстройстве и уметь распознать первые его проявления. В настоящее время возможности медикаментозной терапии СК ограничены и малоэффективны. Это обусловлено как многокомпонентностью синдрома, так и трудностью воздействия на звенья сложно организованной системы энергообмена. Первостепенной задачей врача становится предупреждение развития и прогрессирования СК. Для этого прежде всего необходимо уделять внимание питательному статусу пациентов, особенно группы риска по развитию кахексии: пациенты, получающие различные виды противоопухолевого лечения, планирующие хирургическое вмешательство, длительно страдающие хроническими заболеваниями. Следует еще раз подчеркнуть, что своевременная диагностика и профилактика, в том числе посредством нутриционной поддержи, определяет прогноз не только основного заболевания, но и жизни пациента. Перспективным является дальнейшее изучение СК с целью поиска диагностических маркеров и потенциальных мишеней терапевтического воздействия для успешного лечения пациентов, улучшения качества их жизни и ее продолжительности.

Изучение СК в рамках образовательных программ высших учебных заведений и последипломного образования позволит широко информировать специалистов о данном синдроме.

Источник финансирования. Статья подготовлена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Клочкова И.С. – сбор, обработка и анализ публикаций, написание текста статьи; Астафьева Л.И. – описание актуальности, редактирование текста статьи; Кадашев Б.А. – редактирование текста статьи; Сиднева Ю.Г. – сбор и обработка материала к статье; Калинин П.Л. – редактирование текста статьи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

* Нутриционная поддержка.