Ожирение стало одной из глобальных эпидемий, охватывающей более 600 миллионов человек во всем мире. ВОЗ сообщает, что в 2014 году 39% взрослых старше 18 лет имели избыточный вес, а 13% страдали ожирением, 41 миллион детей в возрасте до 5 лет страдали избыточным весом или ожирением [1]. Согласно данным ВОЗ, стандартизированная по возрасту распространённость ожирения среди женщин в возрасте 18 лет и старше составила 26,9% [2].

При этом важно отметить, что число людей с лишним весом постоянно растёт. Так, если в 2006 году ожирение имели 20,4% россиян, то в 2016 году – уже 23,1%. Женщин с ожирением примерно на 8-9% больше, чем мужчин [2].

Избыточный вес и ожирение связаны с неблагоприятными последствиями для женской репродуктивной системы, такими как бесплодие, выкидыши, преждевременные роды, мертворождение, врожденные аномалии и недоношенность, а также высокий риск кесарева сечения, плохое заживление ран, более короткая продолжительность грудного вскармливания и депрессия [3].

Чрезвычайно велико влияние ожирения, оказываемое на репродуктивную способность женщины через функциональные изменения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. У больных с избыточной массой тела и ожирением повышается уровень инсулина, который стимулирует синтез андрогенов в яичниках. Из-за высокого процента жировой ткани андрогены ароматизируются в эстрогены, а это в свою очередь по принципу отрицательной обратной связи влияет на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось и производство гонадотропинов [3]. Это проявляется менструальной и овуляторной дисфункцией. Гиперинсулинемия является звеном патогенеза синдрома поликистозных яичников (СПЯ). Ожирение способствует снижению чувствительности тканей к инсулину и усугубляет симптомы СПЯ, манифестируя более тяжелым фенотипом. При гиперандрогении усиливается накопление висцерального жира, что проявляется резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, тем самым активизируется производство овариальных и надпочечниковых андрогенов и замыкается порочный круг [4].

СПЯ затрагивает около 5–10% женщин репродуктивного возраста. Основными компонентами синдрома являются овуляторная дисфункция, гиперандрогения и увеличение объемов яичников [5]. Для пациенток с СПЯ также характерны нарушения психического здоровья, такие как депрессия и тревога, что приводит к снижению психосоциального благополучия женщины, сексуального удовлетворения и общего качества жизни [6]. Больные СПЯ меньше удовлетворены своим телом по сравнению со здоровыми женщинами. По разным оценкам до 75% пациенток с СПЯ имеют ожирение, хотя распространенность варьирует в зависимости от географического региона. Расстройства настроения, неудовлетворенность телом, несомненно, являются ключевыми факторами в формировании качества жизни и связаны с отношением к еде и общими проблемами питания [7].

Для больных СПЯ характерно нарушение пищевого поведения [8] и более высокое потребление углеводов [9]. Была установлена связь между гиперандрогенией и поведенческими нарушениями, такими как импульсивность, что делает женщин с СПЯ более подверженными к булимии. Это, вероятно, связано с повышенной неудовлетворенностью своим телом, что побуждает пациенток к более экстремальному диетическому контролю, тем самым увеличивая риск развития неупорядоченного пищевого поведения [10]. Программы контроля веса, предлагаемые больным СПЯ, часто направлены на ограничение калорий и увеличение физической активности. В результате модификации образа жизни и потере веса всего на 5–10% от первоначальной массы имеют положительную динамику многие клинические и лабораторные показатели [11]: уменьшается интенсивность гиперандрогении [12], становится менее выражена резистентность к инсулину [12], уменьшаются уровни атерогенных фракций липидов [13], становится более регулярным менструальный цикл [11], появляются спонтанные овуляторные менструальные циклы и увеличивается процент наступления беременности [14, 15] и улучшаются показатели психологического статуса [11, 68]. Кроме того, высокие уровни андрогенов у женщин с СПЯ обусловливают большую тягу к жирным и углеводистым продуктам, что дополнительно препятствует снижению веса. Для повышения сытости на фоне низкокалорийной диеты рекомендуют увеличить потребление белка, но высокобелковая диета не приводят к более высокой потере веса или более значительному улучшению метаболических симптомов по сравнению с низкобелковыми диетами [16]. По данным недавнего исследования диета для пациентов с гипертензией (включающая фрукты, овощи, цельные зерна, молочные продукты с пониженным содержанием жира, холестерина) приводит к сопоставимой потере веса при сравнении со стандартной низкокалорийной диетой у женщин с СПЯ и значительным улучшениям чувствительности к инсулину, показателям глобулина, связывающего половые гормоны, и антимюллерова гормона [12]. Учитывая, что больные СПЯ находятся в группе риска расстройства поведения и беспорядочного питания, важно включать в алгоритм ведения консультацию психоневролога.

У женщин репродуктивного возраста с ожирением по данным многочисленных исследований увеличивается промежуток от момента планирования беременности до зачатия. Согласно результатам крупного исследования по мере увеличения индекса массы тела (ИМТ) наблюдалось снижение коэффициента фертильности [17]. Интересным представляется факт о том, что несмотря на отсутствие овуляторной дисфункции, женщины с ожирением могут быть субфертильными. Изучение крупной американской когорты из более чем 7 000 женщин показало, что у женщин с избыточной массой тела или ожирением и регулярным менструальным циклом снижается фертильность, а в большой голландской когорте из более чем 3000 женщин с нормальным циклом вероятность спонтанной беременности снижалась линейно при увеличении ИМТ> 29 кг/м2 [15, 17].

Ожирение влияет на исходы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) не только за счет овуляторной дисфункции. Пациентки с ожирением, вступившие в протокол экстракорпорального оплодотворения, имеют меньшее количество ооцитов, которые потенциально могут быть оплодотворены [18]. Исследования продемонстрировали связь ожирения и показателей живорождения в зависимости от увеличения ИМТ. Наличие морбидного ожирения (ИМТ>40 кг/м2) на 50% снижает вероятность живорождения [19].

В Институте медицины (Вашингтон, США) были разработаны рекомендации по набору массы тела во время беременности на основе догестационного ИМТ [20]. Женщины с недостаточным и нормальным весом могут прибавить 12,7–18,1 и 11,3–15,9 кг соответственно, тогда как у пациентки с избыточным весом и ожирением – 6,8–11,3 и 5–9 кг соответственно. Чрезмерная прибавка веса происходит в 41–74% беременностей [21]. При этом те, у кого был избыточный вес или ожирение до зачатия, имеют повышенный риск чрезмерного гестационного набора веса [22]. Активно изучается связь между неадекватной прибавкой массы тела у женщин с избыточным весом и ожирением и последствиями для матери и плода. В исследовании, проведенном Zilko и соавт., прибавка меньше рекомендуемых 6,8 кг была связана с более низким риском преэклампсии, кесарева сечения и макросомии [23].

Отрицательная самооценка своего тела женщиной может иметь пагубные последствия (диетические погрешности, нездоровое питание и депрессию), что приводит к увеличению риска преждевременных родов и послеродовой депрессии [24]. По данным Skouteris и соавт. женщины наиболее не удовлетворены и не способны адаптироваться к изменениям в своем теле, возникающим в начале и середине второго триместра [25].

Ожирение имеет неблагоприятные последствия для здоровья как матери, так и ее ребенка путем увеличения риска ожирения у потомства [26]. На сегодняшний день процессы, ответственные за программирование плода, еще не полностью изучены. Waddington C.H., британский биолог, первым ввел термин «эпигенетика». В 1942 году он использовал этот термин для определения результата взаимодействия между генами и окружающей средой при установлении фенотипа [27]. Эпигенетика изучает механизмы развития признаков, которые наследуются клетками потомства, хотя они не связаны с мутациями нуклеотидной последовательности [28].

Избыточная масса тела матери способствует развитию макросомии плода и повышенному содержанию жировой ткани [29]. Новорожденные предрасположены к ожирению в детстве и сахарному диабету 2 типа и сердечно-сосудистым заболеваниям во взрослой жизни [30]. Таким образом, внутриутробная среда (которая зависит от питания матерей) регулирует не только риск заболевания, но также момент его возникновения и интенсивности патологического состояния.

Конкретные механизмы, ответственные за эти связи, пока не обнаружены. Однако есть предположения о роли системного метаболизма и изменений иммунологической системы в организме, подверженном неблагоприятным факторам внутриутробной среды. Одна из теорий внутриутробного программирования предполагает, что гиперкалорийная диета во время беременности приводит к нарушению функции инфундибулярного ядра гипоталамуса, контролирующего потребление пищи через развитие резистентности к лептину (гормон, который регулирует энергетический гомеостаз путем подавления ощущения голода) [31]. Исследования, проведенные Guenard и соавт., свидетельствуют о положительной корреляции между ИМТ, высоким уровнем глюкозы, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови матери и метаболическим синдромом, и возникновением кардиометаболического синдрома у потомства [32]. Эту связь можно объяснить тем, что гиперкалорийная диета во время беременности, сопровождающаяся нарушениями обмена веществ, приводит к гиперлипидемии, гипергликемии и гиперинсулинемии, которые оказывают неблагоприятное влияние на развитие и функцию плаценты [30]. Поскольку плацента отвечает за обеспечение питательными веществами плода, в сумме эти неблагоприятные эффекты оказывают синергетическое действие на потомство, способствуя реализации отрицательных эпигенетических исходов. Дети матерей, употреблявших большое количество жиров во время беременности, склонны к набору лишнего веса. Считается, что в этом случае дефицит адипонектина (гормона, ответственного за чувствительность к инсулину) является фактором, инициирующим эпигенетические модификации [33]. Диета с высоким содержанием жиров во время беременности инициирует недостаточную сосудорасширяющую реакцию на ацетилхолин у потомства. Это приводит к существенному нарушению основной функции эндотелия и предрасположенности к развитию гипертонии и тяжелым сердечно-сосудистым заболеваниям [34].

Гестационный сахарный диабет (ГСД) и сопутствующая гипергликемия, независимо от материнского ожирения, являются важными факторами, определяющими внутриутробное программирование. Факторы транскрипции в бета-клетках инсулина поджелудочной железы чрезвычайно чувствительны к субоптимальной внутриутробной среде. Было замечено, что гипергликемия является основным участником эпигенетических модификаций и повышает риск развития нарушения толерантности к глюкозе у потомства [35]. Метаболические нарушения, связанные с ГСД, способствуют накоплению активных форм кислорода, которые возникают из-за дефицита антиоксидантов не только в организме матери, но и плода. Это приводит к отдаленным последствиям, таким как нарушение энергетического гомеостаза, развитие ожирения в детском возрасте и раннее начало сахарного диабета типа 2 у потомства [36]. Согласно Marchi и соавт. риск развития ГСД в 4 раза выше среди женщин с ожирением и в 10 раз выше среди женщин с тяжелым ожирением (ИМТ от 33 до 40 кг/м2), по сравнению с беременными женщинами с нормальным весом [37].

Уменьшенная длина теломер в развивающемся организме является одним из подтвержденных механизмов внутриутробного программирования, инициированным ГСД [38]. Была обнаружена связь между упомянутыми выше изменениями и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний во взрослой жизни [39].

Эпигенетические механизмы необходимы для правильного развития млекопитающих. Большинство эпигенетических вариантов становятся невозможным в начале эмбрионального развития (стадии бластоцисты) [40]. Большинство процессов, связанных с дифференцировкой клеток, инициируются и поддерживаются посредством эпигенетических изменений. Те процессы, которые происходят во время разделения клеток, обычно удаляются в зародышевой линии. Существует гипотеза, что эффекты программирования могут также наблюдаться в нескольких поколениях после специфических эпигенетических изменений даже при оптимальной доступности питательных веществ. Это позволяет распознавать эпигенетические механизмы как основной метод передачи фенотипа родителей потомству и последующим поколениям. Материнский метаболический синдром рассматривается как инициирующий фактор эпигенетических изменений в клетках плода, что может свидетельствовать о межпоколенческом наследовании предрасположенности к метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям [41].

Адекватное питание во время беременности может не только улучшить здоровье матери, но и привести к значительному снижению риска развития сахарного диабета и профилактике детского ожирения. Исследования, проведенные на животных моделях, свидетельствуют о том, что низкобелковая диета может в определенных условиях приводить к повышенной чувствительности плода к инсулину [42]. Таким образом, правильно подобранная диета во время беременности может способствовать созданию нового, «более здорового» эпигенетического шаблона и устранению неблагоприятных последствий. Было признано, что сбалансированная средиземноморская диета значительно снижает уровень глюкозы, липидов и липопротеинов в сыворотке крови матери и эмбриональной крови, и снижает риск ГСД и низкого веса при рождении [43].

Исследования, проведенные на животных, предполагают возможность сдерживания эпигенетических механизмов и предотвращения побочных эффектов, вызванных внутриутробным программированием, при оптимальном наличии питательных веществ. Lillycrop и соавт. обнаружили полезные и защитные эффекты фолиевой кислоты наряду с низкобелковой диетой во время беременности [44].

Дефекты нервной трубки (ДНТ), известные последствия дефицита фолиевой кислоты, являются второй наиболее распространенной причиной серьезных врожденных пороков с частотой 2–10 детей на 1000 беременностей во всем мире [45]. Недостаточное потребление фолатов с пищей — одна из ведущих причин дефицита этой кислоты [46]. Другими причинами являются повышенная потребность в связи с беременностью или неопластическими заболеваниями, мальабсорбция, лекарственные препараты, антагонисты фолиевой кислоты или другие ингибиторы обмена веществ, употребление алкоголя (что влияет как на потребление фолата, так и на абсорбцию). Исследования среди женщин репродуктивного возраста демонстрирует обратную связь ИМТ и уровня фолиевой кислоты в крови [47], и довольно часто эта связь не зависит от диеты, возраста, приема витаминных добавок и паритета [48].

Примерно одна треть беременностей во всем мире является незапланированной, и многие могут не знать о своей беременности в течение нескольких недель после зачатия, поэтому рекомендуется использовать фолиевую кислоту всем женщинам репродуктивного возраста, особенно тем, кто страдает от избыточного веса или ожирение [49]. Крайне важно принимать фолиевую кислоту в периконцепционный период, по крайней мере, за три месяца до беременности [50]. На сегодняшний день существуют комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с дроспиреноном и дополнительным содержанием фолатов, что позволит решить 2 задачи – контрацепция и подготовка к беременности. Исследования показали, что обогащенный фолиевой КОК значительно увеличивал концентрацию фолата в крови в течение 24 недель [51]. Целевая аудитория этих препаратов — наиболее нуждающиеся в фолиевой кислоте женщины детородного возраста, и данная стратегия имеет огромные преимущества в отличие от широкого применения диетического обогащения фолатами. Таким образом, в случае незапланированной беременности КОК с фолатами обеспечивает их оптимальный уровень для профилактики ДНТ [52]. Независимо от того, планирует женщина беременность или нет, препараты обеспечивают необходимой ежедневной дозой фолата для поддержания здоровья.

У пациенток с ожирением часто имеется неполноценность лютеиновой фазы, при которой недостаточно синтезируется эндогенный прогестерон для поддержания секреторного эндометрия, имплантации и роста эмбриона. Противоречивость клинического значения недостаточности лютеиновой фазы объясняется отчасти отсутствием надежного теста для диагностики этого расстройства. Она также характерна для бесплодия, СПЯ и выкидышей [11, 53]. У женщин с ожирением происходит уменьшение амплитуды импульса лютеинизирующего гормона (ЛГ), и наблюдается значительное снижение экскреции глюкуронида прегнандиола (основного метаболита прогестерона) в лютеиновой фазе по сравнению с группой контроля нормального веса [54]. Однако стоит подчеркнуть, что репродуктивные потери – это моно- или, как правило, поликомпонентное расстройство, содержащие в себе: воспалительный генез, гормональными нарушения (в основном, конечно же прогестерон-дефицит), децидуальное старение и сосудистые аномалии, которые могут негативно проявить себя на этапе от предгравидарной подготовки до послеродового периода.

Пациенты с эндокринопатиями, к которым относится как ожирение, так и СПЯ, должны относиться к пациентам с «высоким риском» в прогнозе развития «неправильного» течения беременности [11, 55]. Синдром гиперандрогении, избыточная масса тела/ожирение, инсулинорезистентность, «паразитарный» уровень ЛГ, недостаточность лютеиновой фазы (2ой фазы), гиперпролактинемия, гипотиреоз/тиреотоксикоз являются эндокринными факторами невынашивания беременности [56]. Спонтанная потеря плода происходит у 40% женщин с СПЯ, но основной причиной этого, как правило, является не само заболевание, а ожирение; гиперинсулинемия, инсулинорезистентность; гипергомоцистеинемия; высокий уровень фактора ингибитора-активатора плазминогена-1; низкая рецептивность эндометрия; «паразитарный» уровень ЛГ [57–62].

Дефицит прогестерона у женщин с ожирением и метаболическим синдромом может приводить к нарушению процессов инвазии трофобласта, к нарушению имплантации, а, следовательно, и синдрому потери плода [63]. Что во многом схоже с эндокринными факторами невынашивания беременности.

Для восполнения дефицита 2 фазы используют экзогенный прогестерон в различных формах. Снижение уровня прогестерона наблюдается у женщин с рецидивирующей потерей беременности. Аномалии лютеиновой фазы встречаются у 35% женщин с рецидивирующей потерей беременности [32, 64]. В связи с одной из теорий возникновения снижения рецептивности эндометрия из-за децидуального воспаления прогестерон рассматривают гормональным медиатором, дисрегуляция которого активирует промежуточные сигнальные пути, которые могут быть одним из ведущим звеном развития этого процесса [65]. Согласно Dumesic DA и соавт. женщины с СПЯ имеют в 2,7 раза выше риск развития рака эндометрия из-за длительного воздействие на эндометрии гиперэстрогении из-за хронический ановуляции и резистентности эндометрия к прогестерону. А также частота встречаемости аномальных маточных кровотечений и гиперплазии эндометрия у пациенток с СПЯ следует терапевтически компенсировать с помощью КОК или непрерывного режима микронизированного прогестагена, или внутриматочной системой с левоноргестрелом [66]. Вагинальный прогестерон лучше увеличивает рецептивность эндометрия, т.к. только приблизительно 10% перорального прогестерона абсорбируется через желудочно-кишечный тракт, а процент беременности ниже в циклах ВРТ, в которых использовали пероральный прогестерон по сравнению с вагинальной или внутримышечной формой [67]. Клинические эффекты микронизированного прогестерона аналогичны эндогенному прогестерону: прогестагенный эффект, антиэстрогенный эффект, антиальдостероновый эффект, антиандрогенный эффект (физиологический эффект регуляции уровня андрогенов), токолитический эффект, успокаивающий эффект, положительный нейротропный эффект [63].

В настоящее время пациенткам с ожирением и в частности с СПЯ, может быть рекомендовано использовать микронизированный прогестерон вагинально как на предгравидарном этапе, так и во время беременности. Согласно данным прямых сравнительных исследований, дидрогестерон не имеет преимуществ в клинической эффективности перед микронизированным прогестероном в поддержке лютеиновой фазы и при угрожающем выкидыше [68, 69]. Угроза прерывания беременности – тяжелое психо-эмоциональное состояние для любой женщины. Угроза прерывания беременности отрицательно воздействует на психическое состояние женщин (повышается тревожность и уровень депрессии). Для некоторых женщин психологическая травма оказывается достаточно серьезной и продолжительной. Этот факт должен приниматься во внимание специалистами, оказывающими помощь таким пациенткам [70]. Следует отметить, что анксиолитическое действие, зафиксированное только у микронизированного прогестерона, сможет способствовать снижению тревоги и расстройства настроения в такой ситуации [71].

Согласно исследованию 2018 года прогестерон и родственные молекулы могут быть использованы в будущем при:

- лечении острого нарушения мозгового кровообращения,

- реабилитации при черепно-мозговой травме,

- терапии демениализирующих заболеваний,

- болезни Альцгеймера [72].

Избыточный вес и ожирение способны серьезно повышать онкориски, в частности риск рака эндометрия и яичников [73]. Учитывая взаимосвязь ИМТ и рака органовполовой системы, можно предположить, что мероприятия по снижению веса могут снизить риск возникновения, заболеваемости и смертности от этого серьезного заболевания. В исследовании, посвященном выживаемости после рака эндометрия, 60% опрошенных были заинтересованы в участии в мероприятиях по контролю за весом [74]. Бариатрическая хирургия также может помочь снизить риск некоторых видов гинекологических заболеваний. Например, было обнаружено, что показатели рака эндометрия значительно ниже среди женщин после бариатрических операций по сравнению с участницами, не подвергшимися хирургическому вмешательству [75]. Следует отметить, что изменение гормонального статуса у пациенток с ожирением может провоцировать онкориски. Именно баланс между уровнями эстрогена и прогестереона играет лючевую роль, как считает большинство авторов, в развитии рака эндометрия при ожирении: прогестерон вызывает дифференцировку, остановку клеточного цикла и апоптоз в эндометрии, действуя как настоящий супрессор опухоли, а при ожирении возникает хроническая ановуляция и, следовательно, уменьшение прогестерона, повышение непропорционально эстрогеновой активности. В связи с этим фактом, ассоциация между ожирением и ановуляцией имеет значительный риск развития рака эндометрия [76–78]. Стоит отметить, что ассоциация уровня прогестерона и заболеваемости раком эндометрия начинается у девочки уже с этапа менархе. Любое нарушение соотношения эстрогена/прогестерон будет в т.ч. долгосрочным фактором риска развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Основной детерминантой будет являться степень и продолжительность прогестерон-дефицитного состояния [56]. Крайне важно следить за ИМТ у девочки-подростка уже с этого периода.

Таким образом, высокий ИМТ повышает риск репродуктивных нарушений, таких как СПЯ, ГСД и онкологические заболевания. Ожирение повышает риск неблагоприятных исходов беременности для матери и плода. Программы по снижению веса и консультации диетологов обязательно должны внедрятся в гинекологические алгоритмы и рассматриваться как неотъемлемая часть лечения женщин, сталкивающихся с проблемой лишнего веса. Необходимо динамическое наблюдение за пациентками и контроль неблагоприятного воздействия СПЯ, раковых заболеваний или чрезмерной прибавки веса во время беременности на пищевое поведение, психологическую сферу для того, чтобы вовремя направить к соответствующим специалистам в области психического здоровья. Материнское ожирение и чрезмерное потребление пищи приводят к повышенному риску ожирения и метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний у потомства. Внутриутробная среда зависит от питания матери и определяет не только риск возникновения заболевания, но и момент его начала и интенсивность патологического процесса. Для профилактики хронических заболеваний важно обучать беременных принципам рационального питания и образа жизни, а также информировать о возможных неблагоприятных последствиях неправильного питания для здоровья их детей.