Акромегалия – хроническое системное заболевание, возникающее ввиду избыточной секреции гормона роста (ГР) опухолью гипофиза и, как следствие, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). В большинстве случаев у пациенток выявляется ГР-секретирующая моноклональная аденома гипофиза, в 25–45% определяются смешанные опухоли, дополнительно продуцирующие пролактин (ПРЛ), тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и α-субъединицу. К наиболее частым осложнениям, ассоциированным с акромегалией, относятся кардиомегалия, патология дыхательных путей, опорно-двигательного аппарата, нарушения углеводного и жирового обменов, бесплодие и дисфункция яичников у женщин [1, 2]. Дебют заболевания чаще приходится на поздний репродуктивный возраст, однако учитывая продолжительный клинически немой период повышения соматотропина, составляющий 5–9 лет, реализация патологических механизмов на уровне органов-мишеней осуществляется значимо раньше времени постановки диагноза. В данном контексте у женщин, страдающих акромегалией, нарушение менструальной и репродуктивной функции ввиду изменения гонадотропной регуляции, сопутствующей гиперпролактинемии, или масс-эффекта опухоли позволяет диагностировать тяжелое нейроэндокринное заболевание до развития классических акромегалоидных изменений внешности, кардиомегалии, синдрома ночного апноэ и диабета. По данным разных авторов, распространенность олиго-, аменореи у пациенток с акромегалией составляет 40–84% и обусловлена тремя ключевыми причинами – развитием нормо- или гипогонадотропного гипогонадизма на фоне гиперпролактинемии и масс-эффекта опухоли, а также вследствие прямых эффектов ГР и ИФР-1 на репродуктивную систему в условиях отсутствия первых двух компонентов патогенеза нарушений менструальной функции [3–5]. В настоящее время определена роль ряда гипоталамических пептидов, таких как кисспептин, нейрокинин В, динорфин в осуществлении регуляции секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и гонадотропинов, а также их вовлечение в инициацию пубертата, ингибирование репродуктивной функции при лактации, хроническом и остром стрессе, голодании [6]. В этой связи для уточнения механизма нарушений репродуктивной сферы при акромегалии актуальным представляется изучение нейропептидной регуляции в условиях гиперсекреции соматотропина у пациенток репродуктивного возраста в активной стадии заболевания.

Целью исследования являлось изучение особенностей гормональной регуляции менструальной функции у пациенток репродуктивного возраста с акромегалией в активной стадии заболевания.

Набор пациенток проводился на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с 2016 по 2017 гг. Проведено одномоментное исследование случай-контроль. В рамках работы проводился анализ гормонального статуса: определение уровней ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ГР, ИФР-1, эстрадиола, ингибина В, кисспептина, нейрокинина В методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) на автоматизированной системе Vitros 3600 (Johnson&Johnson). Определение уровня кисспептина включало преаналитический этап – экстрагирование образцов сыворотки. Забор венозной крови осуществлялся в ранние утренние часы на 3–5-й день менструального цикла или в любой день в случае аменореи. Группа сравнения представлена когортой здоровых женщин, без клинических и лабораторных признаков акромегалии, сопоставимых по возрасту и индексу массы тела (ИМТ), с регулярным менструальным циклом в течение года, предшествующего включению в исследование. Статистический анализ проводился c использованием прикладных программ Statistica for Windows v.10 (StatSoft., USA). Количественные признаки представлены в виде медиан и квартилей. Сравнительный анализ независимых групп по количественному признаку проведен с помощью критерия Манна-Уитни. Критический анализ значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

В исследование были включены 46 женщин, 31 пациентка с активной стадией акромегалии и 15 условно здоровых женщин с регулярным менструальным циклом в течение 1 года до включения в исследование. Группы были сопоставимы по возрасту и ИМТ. Медиана возраста пациенток с акромегалией составила 37 [30;42] лет, ИМТ соответствовал нормальным значениям у 39%, избыточной массе тела – у 35,4%, ожирению I степени – 16,1%, ожирению II степени – 9,7%. Согласно анамнестическим данным, дебют заболевания в среднем приходился на 30 [26;34] лет, а период от первых симптомов акромегалии до момента включения в исследование – 5 [4;8] лет. Принимая во внимание факт значимого влияния периода гестации на потенцирование роста соматотропином и прогрессирование акромегалии, проанализирован период от момента беременности до появления первых признаков акромегалии. Примечательно, что 5 пациенток указали на возникновение симптоматики сразу после или в течение первого года после родов, а 9 женщин субъективно отметили дебют заболевания непосредственно в период беременности. Нарушение менструального цикла в виде олигоменореи или аменореи в качестве первого клинического проявления соматотропиномы зарегистрировано у 9 пациенток, у всех отмечено наличие гиперпролактинемии (рис. 1). На момент включения в исследование нарушение менструального цикла отмечалось у 13 человек (42%) в виде олиго- и аменореи.

Рис. 1. Первые клинические проявления акромегалии у пациенток репродуктивного возраста.

При анализе гормональных показателей между группами отмечалось статистически значимое снижение уровней кисспептина, гонадотропинов и ингибина В у пациенток с акромегалией. При этом не выявлено различий в уровне нейрокинина В (табл. 1). Частота гиперпролактинемии в когорте составила 51,6%.

Таблица 1. Сравнение пациенток с акромегалией и здоровых лиц по уровню ключевых гормонов, вовлеченных в регуляцию менструального цикла (показатели представлены в виде медиан и 25–75 процентилей)

Следует отметить, что статистическая разница между уровнями кисспептина прослеживалась также при сравнении подгрупп пациентов с акромегалией – подгруппы с регулярным менструальным циклом и с олиго- и аменореей – со здоровыми лицами (р=0,0002 и р=0,0028 соответственно).

При проведении корреляционного анализа выявлены следующие закономерности (табл. 2).

Таблица 2. Особенности корреляции гипоталамо-гипофизарных факторов регуляции менструального цикла у пациенток с акромегалией

Наиболее выраженные отрицательные корреляционные связи выявлены между кисспептином и гормональными показателями, характеризующими степень активности заболевания (рис. 2).

Рис. 2. Корреляционная зависимость уровней кисспептина с уровнями соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста-1 у пациенток с акромегалией.

Вышеуказанные статистические закономерности сохранялись и при разделении группы пациенток с акромегалией на подгруппы в зависимости от наличия нарушений менструальной функции.

В ходе выполнения статистического анализа обращает на себя внимание значимый диапазон размаха уровней кисспептина, который условно дифференцировал общую когорту пациенток с акромегалией на 2 подгруппы: с уровнем кисспептина от 0,044 до 2,89 нг/мл и от 5,74 до 14,29 нг/мл (рис. 3).

Рис. 3. Уровень кисспептина у пациенток с активной стадией акромегалии.

Учитывая данный факт, проведен поиск вероятностных факторов, обуславливающих упомянутый разрыв в показателях. Статистически значимую разницу между подгруппами удалось установить в отношении уровня соматотропного гормона (СТГ) и ИФР-1 (р=0,013 и р=0,003 соответственно), более высокие показатели активности акромегалии наблюдались в подгруппе с низким уровнем кисспептина.

Несмотря на весомый вклад гиперпролактинемии в развитие гипогонадизма при акромегалии, при анализе подгрупп различие выявлялось только в снижении уровня ЛГ (р=0,05), но не наблюдалось в отношении гипоталамических нейропептидов.

Частота нарушений менструального цикла в исследовании составила 42%, что сопоставимо с ранее опубликованными данными (40–84%) [3–5]. Гиперпролактинемия регистрировалась у более чем половины пациенток и развивалась как на фоне сдавления ножки гипофиза опухолевой тканью и снижения транспорта дофамина, так и вследствие смешанной секреции аденомы. По данным исследования, в 29% случаев нарушение менструального цикла являлось первым клиническим симптомом заболевания. Следует отметить, что во всех случаях выявлена гиперпролактинемия как вероятная причина дисфункции яичников. Данный факт способствовал проведению дальнейшего диагностического поиска в отношении объемного образования гипоталамо-гипофизарной области и постановке правильного диагноза задолго до появления классических симптомов акромегалии, что в конечном итоге имеет значение для улучшения прогноза оперативного лечения ввиду меньшей частоты макроаденом с полинаправленным ростом. Таким образом, можно высказать предположение, что у пациенток репродуктивного возраста с аденомами гипофиза и сопутствующей гиперпролактинемией (в том числе с умеренным повышением уровня пролактина) целесообразно скрининговое исследование уровня ИРФ-1 для уточнения гормональной секреции опухоли.

При анализе гормонального статуса пациенток удалось выявить особенности функционирования гипоталамо-гипофизарного звена регуляции репродуктивной и менструальной функции при акромегалии. По сравнению с контрольной группой пациентки с акромегалией характеризовались сниженными уровнями гонадотропинов и ингибина В, что соотносится с результатами ранее проводимых исследований [7, 8]. С одной стороны, данный факт может быть обусловлен развитием гипогонадотропного гипогонадизма вследствие масс-эффектов опухоли гипофиза, так как все женщины на момент включения в исследование имели макросоматотропиномы, с другой стороны – в когорте отмечено значимое снижение уровня кисспептина. Интерпретация полученного результата сложна ввиду отсутствия достаточного количества литературных данных, касающихся взаимовлияния кисспептина и избытка ГР, в том числе опухолевого происхождения. В настоящее время абсолютно утверждена роль кисспептина как ключевого фактора регуляции циклической секреции ГнРг и ЛГ [6, 9]. В проведенном исследовании данный факт подтверждается снижением уровней гонадотропинов у пациенток с акромегалией и корреляцией соотношения ЛГ/ФСГ с уровнем кисспептина. При этом, несмотря на значимую статистическую отрицательную зависимость уровня кисспептина от уровней СТГ и ИФР-1, однозначно утверждать, что снижение секреции нейропептида обусловлено избыточными уровнями вышеупомянутых гормонов, не представляется возможным ввиду отсутствия прямых сведений о наличии рецепторов СТГ и ИРФ-1 на кисснейронах. При этом некоторыми авторами отмечалось усиление эффекта типичных ГР-секретагогов в присутствии кисспептина [10], что косвенно может свидетельствовать об обратном эффекте и супрессивной роли избытка СТГ в отношении кисспептина. Экспрессия рецептора кисспептина в соматотрофах гипофиза визуализирована у некоторых видов животных и рыб [11, 12]. Вклад главного медиатора эффектов СТГ – ИФР-1 в реализацию и нейроэндокринный контроль репродуктивной функции в экспериментах in vivo практически не оценен ввиду нежизнеспособности особей с дефектами рецептора ИФР-1. Большинство исследователей придерживаются мнения, что регуляторная роль ИФР-1 реализуется на уровне гонад, при этом отсутствуют значимые исследования, посвященные изучению влияния гормона на секрецию гонадотропинов и гонадолиберина [13, 14].

Еще одним аспектом регуляции менструальной функции и развития гипогонадотропного гипогонадизма у пациенток с акромегалией является наличие гиперпролактинемии. Нейроны, секретирующие кисспептин, обладают рецепторами к ПРЛ. У овариэктомированных мышей повышение уровня ПРЛ приводило к снижению экспрессии кисспептина в области аркуатного ядра [15], а при внутривенном введении женщинам с гиперпролактинемией кисспептина наблюдалась реверсия гипогонадизма [16]. В проведенном исследовании не удалось выявить зависимость между уровнями кисспептина и ПРЛ, что, возможно, могло быть обусловлено малочисленностью выборки. В этом контексте высокую частоту гипогонадизма, в том числе нормогонадотропного, возможно связать с прямыми негативными эффектами ПРЛ на функцию яичников [9].

Частота нарушений менструального цикла у пациенток с акромегалией достаточно высока. В большей мере дисфункция репродуктивной оси в активной стадии заболевания заключается в угнетении центральных механизмов регуляции, а именно снижении уровней гипоталамического нейропептида кисспептина, гонадотропинов, и проявляется в виде олиго- и аменореи. Патологический механизм, лежащий в основе развития гипогонадотропного гипогонадизма у данной категории больных, вероятно, носит многокомпонентный характер и реализуется за счет негативного влияния избыточных уровней СТГ, ИФР-1 непосредственно на высшие центры регуляции репродуктивной оси и прямых ингибирующих эффектов пролактина на овариальную функцию.

Источник финансирования. Финансирование работы проводилось за счет средств гранта Президента Российской Федерации МД-3061.2017.7.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.