10 декабря 2017 г. Нобелевская премия по медицине и физиологии была вручена докторам Джеффри К. Холлу (Университет Мэн, Ороно), Майклу Росбашу (Университет Брендейс, Валтам, Массачусетс) и Майклу Янгу (Университет Рокфеллера, Нью-Йорк Сити) за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадианные ритмы. Как отмечают эксперты Королевской Шведской Академии Наук, исследования лауреатов позволили установить ключевой механизм работы биологических часов [1, 2]. Открытие Д.К. Холлом и М. Росбашом циркадианного ритма секреции регулятора транскрипции белка per и обнаружение М. Янгом нового циркадианного гена TIMLESS (TIM) способствовали разработке принципиально новой концепции саморегуляции циркадианных часов. На этих наблюдениях была построена модель саморегулирующейся отрицательной обратной связи – петли обратной связи транскрипции-трансляции (The Transcription-Translation Feedback Loop) [1, 2].

Особенностью всего живого на Земле является способность адаптироваться к окружающей среде. В разных климатических зонах организмы приспосабливаются к внешним условиям для того, чтобы выжить. Однако в любой географической точке ежедневно происходят изменения освещения и температуры в результате вращения Земли вокруг своей оси. Для адаптации к дневным и ночным циклам у всех живых организмов имеются внутренние биологические часы, которые позволяют оптимизировать физиологию и поведение. Этот эндогенный ежедневный ритм известен как «циркадианный».

Циркадианные часы влияют на многие аспекты физиологии человека: обеспечивают регуляцию сна, пищевого поведения, секреции гормонов, артериального давления и температуры тела. Циркадианные гены также оказывают значимое влияние на глюконеогенез, чувствительность к инсулину и системные колебания гликемии, а блокирование циркадианных генов у животных моделей приводит к нарушению ритмов секреции кортизола и инсулина [3, 4]. Хроническое несоответствие между образом жизни и ритмом, задаваемым эндогенными циркадианными часами, повышает риск различных заболеваний, включая ожирение и сахарный диабет 2 типа [5, 6].

Одной из социально значимых причин нарушения циркадианных ритмов является сменный график работы.

Сменные рабочие графики стали встречаться чаще из-за высокого спроса на гибкость и производительность труда в современном обществе. Посменная работа характерна для медицинского персонала, сотрудников правоохранительных органов, спасательных служб, транспортной сферы, средств массовой информации и др. Работающие посменно составляют около 17% всех работающих в Европе. В глобальном масштабе посменно работают приблизительно 2,5 млрд человек [7].

Сменная работа классифицируется как работа вне обычного дневного времени с 07:00-08:00 до 17:00-18:00 и может включать занятость ранним утром, вечером или ночью [7]. При этом расписание, продолжительность и ротация смен могут существенно различаться. Использование исследователями разных определений сменного графика работы может затруднять сравнение экспозиции и результатов исследований. Директива Европейского Союза (ЕС) «О рабочем времени» определяет посменную работу как «любой метод организации работы, при котором работники сменяют друг друга на одном рабочем месте в соответствии с определенным расписанием, которое может быть непрерывным или прерывистым и влечет за собой необходимость работать в разное время в течение определенного периода дня или недели».

По характеру сменные рабочие графики делятся:

Работа в ночную смену является особой разновидностью сменной работы. Работой в ночную смену считается, по разным источникам, график с 00:00 до 05:00 или с 20:00 до 07:00. Директива ЕС «О рабочем времени» определяет ночную работу как «любой период работы не менее 7 часов, который включает время с полуночи до 05:00».

Сменная работа была идентифицирована как важный профессиональный риск, в частности, доказана связь работы с ротацией дневных и ночных смен с избыточным весом и ожирением [8–11].

Циркадианные ритмы являются эволюционно древними и сохраняющимися на протяжении филогенеза. Известно, что они существуют у одноклеточных цианобактерий, простейших и всех многоклеточных организмов, включая грибы, растения, насекомых, грызунов и людей.

Блоки циркадианной системы состоят:

Циркадианный ритм регулируется как на центральном, так и на периферическом уровне. У млекопитающих центральный пейсмейкер расположен в супрахиазмальном ядре (СХЯ) гипоталамуса и функционирует как центральные биологические часы, регулирующие эндогенную продолжительность циркадианного ритма. Центральные часы регулируют циркадианные ритмы по всему телу посредством гуморальных факторов и вегетативной нервной системы [13]. Первичным таймером (zeitgeber), который адаптирует супрахиазмальные ядра к 24-часовому циклу, является дневной свет, действующий опосредованно через фоторецепторы сетчатки и ретиногипоталамический тракт [14]. В ответ на фотораздражители происходит высвобождение норадреналина из синапсов нервных волокон, идущих от супрахиазмальных ядер к эпифизу и, как следствие, активизируется синтез мелатонина [14].

Мелатонин, до 80% которого продуцируется эпифизом, отвечает за циркадианные ритмы организма, синхронизируя их между собой. До 3/4 суточного количества мелатонина вырабатывается ночью, поэтому иногда его называют гормоном сна. Большое значение в регуляции продукции гормона имеют внешний ритм света – темноты (день и ночь), время года, режим сна и ряд других факторов. Одним из основных внешних регуляторов выработки мелатонина является свет. Мелатонин передает информацию о цикле день/ночь гипофизу и гипоталамусу через специфические мелатониновые мембранные рецепторы MTNR1A и MTNR1B, MT2, а также внутриклеточные MT3 [15]. Мелатониновые рецепторы также представлены в кишечнике, яичниках и кровеносных сосудах [16–18]. Кроме того, обладающая липофильностью и малыми размерами молекула мелатонина способна проникать в клетку и задействовать передачу информации без помощи рецепторов.

В настоящее время установлено, что экстрапинеальный мелатонин широко распространен в организме человека и синтезируется клетками диффузной нейроэндокринной системы (APUD-системы) в желудочно-кишечном тракте и других органах [17].

Способность к экспрессии циркадианных генов есть у всего организма, и большинство периферических органов и тканей имеют свои изолированные независимые циркадианные колебания [19]. Таким образом, циркадианная система человека напоминает скорее часовую мастерскую, чем одни отдельные часы. Поэтому крайне важна эффективная синхронизация всех этих часов [20].

Периферические биологические часы синхронизируются как с СХЯ, так и с сигналами внешней среды, в том числе с приемом пищи, физической активностью и температурой [21], и способны к поддержанию циркадианного ритма без вмешательства центрального пейсмейкера (СХЯ), что подтверждается последними исследованиями полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association, GWA) [22, 23].

Биологические часы в разных тканях контролируют глюконеогенез, липогенез и высвобождение гормонов. Гуморальные факторы (инсулин, глюкагон, кортизол, экстрапинеальный мелатонин, гормон роста, пролактин, глюкагоноподобный пептид-1, оксинтомодулин, адипонектин), секреция которых опосредована периферическими часами, в конечном итоге воздействуют на СХЯ, замыкая цепь обратной связи [3, 24–28]. Таким образом, циркадианная система организма представляет собой сеть взаимосвязанных осцилляторов и контуров обратной связи, которые переносят часть выходного сигнала системы осцилляторов в виде нового сигнала на вход в систему (рис. 1).

Рисунок 1. Блоки циркадианной системы и контуры обратной связи.

Блоки циркадианной системы состоят из: автономного 24-часового генератора ритма (осциллятора), представленного супрахиазмальными ядрами и периферическими тканями; zeitgebers (таймеров), которые связывают осциллятор с внешними стимулами (например, светом, временем приема пищи, физической активностью и т.п.); выходного механизма (гуморальная и нервная регуляция), обеспечивающего своевременное планирование физиологических процессов. Гуморальные факторы воздействуют на супрахиазмальные ядра, замыкая цепь обратной связи.

Циркадианные часы состоят из пула белков, генерирующих самоподдерживающиеся осцилляции путем положительной и отрицательной транскрипционно/трансляционной обратной связи. Условно выделяют две транскрипционные петли: основную и вспомогательную [29].

В «основную петлю» входят гены, которые кодируют позитивные (стимулирующие) транскрипционные факторы и содержат в ДНК мотив «спираль-петля-спираль» (helix-loop-helix), участвующий в димеризации белков. К таким факторам относятся гены СIRCADIAN LOCOMOTOR OUTPUT CYCLES KAPUT (CLOCK) или, в периферических клетках, – NEURONAL PERIOD-ARYL HYDROCARBON RECEPTOR NUCLEAR TRANSLOCATOR SINGLE-MINDED PROTEIN 2 (NPAS2) и BRAIN AND MUSCLE ARYL HYDROCARBON RECEPTOR NUCLEAR TRANSLOCATOR-LIKE (BMAL1). Также в «основную петлю» входят гены, которые кодируют факторы обратной транскрипционной связи: периодические гены (от англ. periods) – PERIODS (PERS: PER1, PER2) и криптохромные гены – CRYPTOHROMES (CRYS: CRY1, CRY2).

Гетеродимеры clock/bmal1 (или npas2/bmal1) образуются путем слияния белков clock или npas2 с bmal1 и связываются с E-бокс-последовательностью генов PER1, PER2, CRY1, CRY2, что инициирует их транскрипцию. Образующиеся в результате этого мРНК транслируются в цитоплазме клеток в белки per1, per2, cry1 и cry2.

Замыкают «основную петлю» белки pers и crys. Гетеродимеры per1/cry1 и per2/cry2 транслоцируются обратно в ядро клетки и ингибируют активатор комплекса BMAL1/CLOCK, тем самым подавляя собственную транскрипцию (генов PERS и CRYS). Pers-crys комплексы затем разрушаются казеинкиназой 1 (CK1), супрессия CLOCK (NPAS2)/BMAL1 генов завершается.

Дополнительные цепи обратной связи образуют «вспомогательную петлю» и обеспечивают надежность работы циркадианных часов [30]. Транскрипцию BMAL1 индуцируют ретиноид-связанные орфанные рецепторы α, β, γ (rorα, rorβ, rorγ) и супрессируют ядерные рецепторы rev-erb α и β.

Гетеродимер clock/bmal1 (или npas2/bmal1) связывается с E-бокс-последовательностью генов REV-ERB α и β и RORα, после чего rorα и rev-erb перемещаются в ядро, где конкурируют за связывание с последовательностью ядерного рецептора, которая носит название RORE-последовательности (AAAGTAGGTCA) в промоторной области BMAL1. Rorα, связываясь с последовательностью RORE гена BMAL1, активирует транскрипцию данного гена. Rev-erb конкурирует с rorα за связывание с RORE и подавляет транскрипцию BMAL1. Антагонистические эффекты rorα и rev-erb на транскрипцию BMAL1 генерируют ритмический уровень bmal1 и, таким образом, clock/bmal1. Хотя «вспомогательная петля» несущественна для генерации ритма, она вносит вклад в постоянство циркадианных часов.

Таким образом, за счет двух транскрипционных петель формируется чередование подъемов и спадов продукции циркадианных белков per1 и per2. Уровни положительных и отрицательных элементов находятся в антифазе с периодичностью около 24 ч (рис. 2).

Рисунок 2. Циркадианные часы.

CLOCK – ген сircadian locomotor output cycles kaput; BMAL1 – ген brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like; PER – периодические гены (PERIODS); CRY – криптохромные гены (CRYPTOHROMES); REV-ERB – ядерные рецепторы, ROR – ретиноид-связанные орфанные рецепторы. В циркадианных часах выделяют две транскрипционные петли: «основную» и «вспомогательную». Гены, входящие в «основную транскрипционную петлю», – CLOCK, BMAL1, PER и CRY, – и продукты их транскрипции (clock, bmal1, per, cry) представляют собой саморегулирующуюся основу циркадианных часов. Гетеродимеры clock/bmal1 связываются с E-бокс-последовательностью генов PER и CRY, что инициирует их транскрипцию. Образующиеся в результате этого мРНК транслируются в цитоплазме клеток в белки per и cry. Гетеродимеры per/cry ингибируют активатор комплекса BMAL1/CLOCK, тем самым подавляя собственную транскрипцию. Per-cry комплексы затем разрушаются казеинкиназой 1, супрессия CLOCK/BMAL1 генов завершается.

Гены, входящие во «вспомогательную петлю», – REV-ERB и ROR – обеспечивают надежность работы циркадианных часов. Транскрипцию BMAL1 индуцируют rorα и супрессируют rev-erb α и β. Гетеродимер clock/bmal1 связывается с E-бокс-последовательностью генов REV-ERB и ROR, после чего ror и rev-erb перемещаются в ядро, где конкурируют за связывание с RORE-последовательностью в промоторной области BMAL1. Ror активирует транскрипцию данного гена, rev-erb – подавляет. Антагонистические эффекты rorα и rev-erb на транскрипцию BMAL1 генерируют ритмический уровень clock/bmal1.

Любой физиологический процесс подвержен циркадианным колебаниям, в том числе и обмен веществ. Клетки органов, вовлеченных в переваривание пищи и обмен веществ, как то: пищеварительный тракт, печень, поджелудочная железа, скелетные мышцы и жировая ткань, также характеризуются циркадианным ритмом. В то время как свет является первичным таймером для СХЯ, прием пищи является таковым для периферических органов, вовлеченных в процессы пищеварения и обмена веществ [31].

Гистоны sirtuin-1 (sirt-1) и sirtuin-6 (sirt-6) стимулируют транскрипцию BMAL1 и CLOCK в СХЯ [32] и в периферических тканях [33, 34]. Комплекс clock/bmal1, в свою очередь стимулирует образование никотинамидадениндинуклеотида (НАД/НАД+), активирующего транскрипцию SIRT-1 и SIRT-6. Сlock/bmal1 имеет отрицательную обратную связь с уровнем per-2 и проявляет циркадные осцилляции на уровне мРНК и белка [35, 36]. В соответствии с этим уровень НАД+, а значит, и активность SIRT-1 и SIRT-6, изменяется с 24-часовым периодом. Sirt-1 регулирует гены, вовлеченные в метаболизм белков и ко-факторов, в то время как sirt-6 влияет на гены, контролирующие углеводный и липидный метаболизм.

Была продемонстрирована связь нарушения циркадианного ритма и метаболических нарушений. Так, мутации в генах BMAL1 и CLOCK ведут к различным нарушениям обмена веществ, включающим гиперинсулинемию и сахарный диабет [37], а мутации REV-ERBα приводят к нарушениям липидного и углеводного обмена [38].

Лица, работающие посменно, сталкиваются с конфликтующими таймерами: изменения во времени приема пищи и активности сигнализируют периферическим органам о необходимости синхронизации с иным циркадианным ритмом, а искусственное освещение ночью влияет на ритм СХЯ, как и яркий дневной свет днем. Более того, ротация смен может приводить к тому, что эндогенные циркадианные часы хронически не совпадают с часами активности. Кроме того, периферические биологические часы десинхронизируются в зависимости от того, как конфликтующие друг с другом таймеры воспринимаются разными тканями, – происходит разлад в часовой мастерской. Предполагается, что у работающих посменно циркадианная десинхронизация, инсомния и нарушения поведенческих реакций вызывают хронические заболевания (рис. 3). В том числе длительная работа в ночную смену (>20 лет) ассоциирована с увеличением риска рака молочной железы [39], рака простаты [40, 41] и колоректального рака [42].

При вынужденном смещении суточного ритма вследствие сменного графика работы наблюдаются такие компоненты метаболического синдрома (частично или в сочетании), как инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, дислипидемия, а также артериальная гипертензия, увеличение окружности талии и бедер, избыточная масса тела или ожирение [43–52].

По данным метаанализа Sun M. et al. (2017), включившего 28 исследований, у работающих в ночную смену повышен риск избыточной массы тела или ожирения (ОР 1,23; 95% ДИ 1,17–1,29), что на 29% больше, чем у работающих посменно с ротацией дневных и ночных смен [53]. Этот метаанализ показал, что работа в ночную смену была связана с повышенным риском абдоминального ожирения, и риск был выше у лиц, длительное время работающих в ночную смену.

Lund J. et al. (2001) показали, что у здоровых мужчин и женщин при переходе на работу в ночную смену уже через 7 дней выявляется статистически значимое увеличение уровня инсулина, триглицеридов плазмы крови и снижение толерантности к глюкозе, при возвращении к дневной работе указанные показатели нормализуются в течение 16 дней [43].

В исследовании Leproult R. et al. (2014) проводилось сравнение влияния депривации сна на метаболические показатели у здоровых добровольцев, половина которых испытывала циркадианный сдвиг (сон с 09.00 до 14:00), а другая – нет (сон с 00.30 до 05:30). При этом, несмотря на сопоставимую длительность сна, продолжительность фаз сна и количество употребляемых калорий, снижение чувствительности к инсулину в группе с циркадианным сдвигом было почти вдвое более выражено (-58% vs. -32%, P=0,011) [44].

Как и многие другие показатели, постпрандиальная гликемия регулируется циркадианной системой [53].

СХЯ связаны вегетативными нервными волокнами с органами, участвующими в метаболизме глюкозы, в том числе с печенью, жировой тканью и поджелудочной железой. Исследования показали четкое нейрональное влияние на процессы метаболизма глюкозы в печени [55]. Требуются дальнейшие исследования для уточнения такого влияния в отношении других тканей.

Секреция гормонов, влияющих на гликемию, также контролируется циркадианными часами [3, 47, 55]. Снижение толерантности к глюкозе в вечерние часы является результатом снижения секреции инсулина, а также увеличения резистентности к инсулину периферических тканей и печени [50, 56–58], которые происходят независимо от циклов сон/бодрствование и питание/голодание [58, 59]. Ночью наблюдается повышение уровня гормона роста и лептина и снижение высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Уменьшается и использование глюкозы инсулинозависимыми и инсулинонезависимыми тканями ночью. С другой стороны, уровень глюкокортикоидов повышается во время сна и имеет пик в начале активной фазы у млекопитающих. Усиление потребления глюкозы тканями в ранние утренние часы является физиологическим процессом, который способствует оптимальному пробуждению организма после сна [28].

Адреналин, важный контринсулярный гормон, имеет выраженные эндогенные циркадианные колебания у людей с широким пиком в середине биологических суток [45], однако его роль в снижении толерантности к глюкозе вечером и в ночные часы еще не до конца изучена.

Периферические циркадианные часы осуществляют контроль метаболизма глюкозы опосредованно через экспрессию тканеспецифических циркадианных генов.

Анорексигенные гормоны, включающие глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), пептид YY и амилин, глюкагон и инсулин, и орексигенный гормон грелин имеют циркадианные колебания. Эти гормоны играют основополагающую роль в регуляции опорожнения желудка и метаболизма глюкозы. Ночью эвакуация содержимого из желудка замедляется [47, 55].

В серии экспериментов in vitro и in vivo выявлен четкий циркадианный ритм высвобождении ГПП-1 из L-клеток кишечника у крыс и человека [60–62]. У грызунов наблюдается явная циркадианная ритмичность секреции ГПП-1, совпадающая по фазе с секрецией инсулина, с пиковыми ответами, возникающими после ограничения питания [61]. Животные модели, имитирующие работу в ночную смену, показывают смещение пика ГПП-1 и нарушение взаимосвязи между концентрациями ГПП-1, инсулина и глюкозы [61]. Кроме того, постоянная световая экспозиция и диета с высоким содержанием жиров и быстроусвояемых углеводов расстраивают нормальную ритмическую картину секреции ГПП-1 и инсулина и нарушают толерантность к глюкозе [60, 61].

У людей также наблюдаются ритмические закономерности в базальных и постпрандиальных уровнях ГПП-1 и концентрациях инсулина [62]. В отличие от грызунов, у людей ритм секреции ГПП-1 и инсулина имеет пики в разное время: ГПП-1 в 23:00, тогда как инсулин в 11:00 [62]. Исследование показало, что экспозиция света до 22 ч в сутки сглаживает пики секреции ГПП-1 и инсулина, одновременно увеличивая резистентность к последнему. В совокупности полученные данные как у грызунов, так и у людей демонстрируют функциональную роль ГПП-1 в периферических метаболических циркадианных часах и дают возможность предполагать, что изменение высвобождения ГПП-1 может быть одним из механизмов метаболических нарушений, возникающих при работе в ночную смену.

Suwazono Y. et al. по результатам 14-летнего когортного исследования показали значимое увеличение уровня гликированного гемоглобина и риска развития сахарного диабета 2 типа у работающих посменно [63].

Исследования у животных и человека показали, что циркадианный сдвиг сопровождается уменьшением содержания лептина и возрастанием уровня грелина. При вынужденном смещении суточного ритма у взрослых (средний возраст 25,5 лет; ИМТ 25,1 кг/м2) исследователи наблюдали снижение уровня лептина, повышение постпрандиальной гликемии, инсулина, артериального давления и изменение ритма секреции кортизола с более высокими пиками перед сном и после пробуждения [64–66]. Струева Н.В. и соавт. (2014), напротив, продемонстрировали, что у пациентов с ожирением и инсомнией наблюдается статистически значимое повышение уровня лептина в сыворотке крови (p=0,04) [67]. Противоречивые данные свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований в данной области.

Показано, что при увеличении продолжительности циркадианного цикла на 6 ч резко уменьшается амплитуда суточных колебаний уровня кортизола и увеличивается уровень инсулина в крови. В то время как при сокращении продолжительности циркадианного цикла на 6 ч наблюдаются гипергликемия и снижение уровня ГПП-1 [68].

Также было выявлено, что циркадианный сдвиг способствует повышению артериального давления (особенно во время сна) и маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6, резистина и фактора некроза опухоли α), меняет ритм секреции кортизола и уменьшает вариабельность ЧСС и чувствительность к инсулину у здоровых взрослых [45–47].

Остается открытым вопрос о роли орексина, в норме регулирующего как процесс сна, так и аппетит, в развитии метаболических нарушений у работающих посменно [65, 66]. По данным Струевой Н.В. и соавт. (2014), у больных ожирением с инсомнией (n=17) и без нее (n=12) уровни орексина А в плазме крови статистически значимо не отличались [67].

Также продемонстрировано, что сменная работа не просто увеличивает риск развития ожирения [69, 70], но и является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [71, 72] и сахарного диабета 2 типа [70, 73].

В работе Morris C.J. et al. (2016) была опровергнута более ранняя гипотеза Morgan L. et al. (2003) о том, что хроническое нарушение циркадианного ритма и сна при работе в ночную смену является механизмом адаптации, смягчающим неблагоприятные последствия нарушений метаболизма [74]. Morris C.J. et al. (2016) показали, что работающие посменно в течение длительного времени все так же подвержены пагубным последствиям нарушений циркадианного ритма [50]. Нарушения эндокринных циркадианных ритмов сохраняются у лиц, которые работали в ночную смену более 2 лет [44].

В рамках проведенных исследований не всегда возможно полностью разграничить влияние циркадианных нарушений и поведенческих нарушений на метаболические показатели у лиц со сменным графиком работы.

Метаанализ Bonhham et al. (2016) показал, что суточная калорийность рациона у работающих по сменному графику и работающих по стандартному графику не отличается. Однако у лиц со сменной работой наблюдается перераспределение потребления энергии в течение 24-часового цикла с увеличением частоты перекусов и смещением их на ночные часы, наряду с частыми пропусками завтраков и/или обедов [75].

Ночные перекусы могут играть значимую роль в прибавке массы тела и развитии метаболического синдрома. Согласно последним данным, респонденты отмечают наибольшее чувство голода по визуальной аналоговой шкале около 20:00 ч и наименьшее в 07:50 ч, что может являться физиологическим стимулом для подготовки к ночному голоданию [76]. Однако в условиях современного малоподвижного образа жизни прием пищи в ночные часы может быть связан с нежелательной прибавкой веса, потребление большого количества калорий после 20:00 ассоциировано с увеличением ИМТ [77].

Также было показано, что рацион работающих посменно содержит больше насыщенных жиров и рафинированных углеводов, для них характерно использование сахара и кофеина для повышения бодрости в ночные часы [75].

Работающие посменно отмечают меньшее удовольствие от приема пищи и существенные трудности в поддержании «здорового питания» [78].

На данный момент достоверных различий в суммарном уровне физической активности людей, работающих посменно, по сравнению с лицами, работающими по стандартному графику, не выявлено [79].

Циркадианная система, управляющая поведением и физиологией человека в зависимости от времени суток, организована по иерархическому принципу во главе с центральными часами в СХЯ, работа которых регулируется светом. Внутренние циркадианные часы имеются и в периферических тканях. Прием пищи является первичным таймером для органов, вовлеченных в процессы пищеварения и регуляции энергообмена.

В современном обществе нарушения циркадианного ритма и сна крайне распространены. Появляется все больше доказательств влияния данных нарушений на метаболизм и характер питания, что подчеркивает важность нормализации циркадианных ритмов, оптимизации графиков посменной работы, устранений нарушений сна.

Необходимо создание комплексных стратегий нивелирования негативного влияния сменной работы на метаболическое здоровье. Инновационная, основанная на доказательной медицине профилактика циркадианных нарушений должна не только разрабатываться органами здравоохранения, но и внедряться в практику организациями, где необходима сменная работа. Для уточнения механизмов, реализующих влияние сменного графика работы на метаболическое здоровье, требуется проведение дальнейших исследований.

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.