ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet9831ometendo-9831Research ArticleОригинальные исследованияOriginal paperЗначение циркулирующих прогениторных клеток с остеогенной активностью в развитии атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типаThe significance of circulating progenitor cells with osteogenic activity in the of atherosclerosis development in patients with type 2 diabetes mellitushttps://orcid.org/0000-0003-1495-5847МичуроваМарина СергеевнаMichurovaMarina S.

Научный сотрудник отделения кардиологии, эндоваскулярной и сосудистой хирургии

MD, research associate of the Department of cardiology, endovascular and vascular surgery

m.michurova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5573-0754КалашниковВиктор ЮрьевичKalashnikovVictor Yu.

д.м.н, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий отделом кардиологии и сосудистой хирургии

MD, ScD, professor, corresponding member of the Russian Academy of Sciences, head of the Department of cardiology, endovascular and vascular surgery

victor9368@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3885-8988СмирноваОльга МихайловнаSmirnovaOlga M.

д.м.н, профессор, главный научный сотрудник отдела кардиологии и сосудистой хиургии

MD, ScD, professor, leading research associate of Department of the Department of cardiology, endovascular and vascular surgery

dr_smr@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4238-0390СтепановаСветлана МихайловнаStepanovaSvetlana M.

внешний совместитель

MD

cveta2002@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3179-8599ЗахаровАлександр СергеевичZakharovAlexander S.

рентгенэндоваскулярный хирург отдела кардиологии и сосудистой хирургии

MD, Department of the Department of cardiology, endovascular and vascular surgery

zakharovas@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3893-9972ШестаковаМарина ВладимировнаShestakovaMarina V.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор Института диабета; Профессор кафедры эндокринологии №1

MD, ScD, professor, academician of the Russian Academy of Sciences, director of the Diabetes Institute; Professor of Department of Endocrinology №1

nephro@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8175-7886ДедовИван ИвановичDedovIvan I.

Директор Центра, Член Президиума РАН, академик, доктор медицинских наук, профессор, Президент Российской ассоциации эндокринологов, главный внештатный специалист-эксперт эндокринолог Министерства здравоохранения России; Профессор кафедры эндокринологии №1 

MD, ScD, professor, academician of the Russian Academy of Sciences, president of the Russian Association of Endocrinologists, Chief Freelance specialist-expert endocrinologist of the Health Ministry of Russia, President of the Endocrinology Research centre; Professor of Department of Endocrinology №1

dedov@endocrincentr.ru<p>ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&raquo; Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation<p>ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&raquo; Минздрава России; ФГАОУ ВО &laquo;Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова&raquo; Министерства здравоохранения Российской Федерации</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)</p>Russian Federation2019200620191616269Copyright &#x00A9; Мичурова М.С., Калашников В.Ю., Смирнова О.М., Степанова С.М., Захаров А.С., Шестакова М.В., Дедов И.И., 20192019Мичурова М.С., Калашников В.Ю., Смирнова О.М., Степанова С.М., Захаров А.С., Шестакова М.В., Дедов И.И.Michurova M.S., Kalashnikov V.Y., Smirnova O.M., Stepanova S.M., Zakharov A.S., Shestakova M.V., Dedov I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/9831Обоснование

Обоснование. В настоящее время активно изучается клеточноопосредованный путь развития сосудистой кальцификации (СК) и взаимосвязь процессов атеросклероза и СК. В некоторых исследованиях показана взаимосвязь циркулирующих остеогенных прогениторных клеток с развитием СК и прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), однако не ясна их роль в развитии ССЗ у больных cахарным диабетом 2 типа (СД2).

Цель

Цель. Изучить содержание циркулирующих эндотелиальных (CD34+VEGFR2+) и остеогенных (CD34+OCN+) прогениторных клеток у больных ССЗ и СД2.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены пациенты с ССЗ (ишемическая болезнь сердца (ИБС) и/или ишемия, угрожающая нижней конечности) с СД2 и без нарушения углеводного обмена. Были сформированы две группы пациентов, первую группу составили лица с ССЗ и СД2, вторую – с ССЗ без нарушения углеводного обмена. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), статусу курения, показателям липидного обмена, функции почек, ССЗ, проведению реваскуляризации миокарда и нижних конечностей. Пациентам проводился забор периферической венозной крови натощак для определения содержания CD34+OCN+ и CD34+VEGFR2+ прогениторных клеток методом проточной цитометрии. Анализировали 300–500 тысяч событий (клеток) для каждого образца.

Результаты

Результаты. Всего в исследование был включен 71 пациент (из них 38 женщин, средний возраст 67 лет [62;74]). В 1-ю группу было включено 46 больных (28 женщин), во вторую – 25 (10 женщин). У пациентов с ССЗ и СД2 содержание циркулирующих остеогенных прогениторных клеток статистически было выше, чем эндотелиальных прогениторных клеток (29,7% [26,2;36,1] и 11,8% [9,57;17,2] соответственно, p<0,001). В 1-й группе содержание остеогенных прогениторных клеток было выше, чем во 2-й группе (29,7 [26,2;36,1] и 25,6 [17,3;30,7] соответственно; p=0,035). У больных СД2 и ССЗ выявлена положительная корреляционная связь количества CD34+остеокальцин+-клеток с уровнем липопротеинов низкой плотности (r=0,4; р=0,032) и общего холестерина (r=0,27; р=0,05). В 1-й группе пациентов была выявлена положительная корреляция содержания остеогенных прогениторных клеток и индекса SYNTAX Score (r=0,50, p=0,021). У пациентов с ССЗ и СД2 была выявлена положительная корреляция CD34+OCN+-клеток с индексом коронарного кальция (r=0,49, p=0,034).

Заключение

Заключение. Полученные результаты могут свидетельствовать об активном участии остеогенных прогениторных клеток в развитии атеросклеротической кальцификации сосудистой стенки.

BACKGROUND

BACKGROUND: There is an interaction between cell-mediated pathway of the vessel calcification and atherosclerosis processes. In some studies the relation beeen circulating osteogenic progenitor cells and cardiovascular diseases was shown. Though its role in the development of cerebrovascular diseases (CVD) in Type 2 diabetes mellitus (T2DM) remains unknown.

AIM

AIM: To study the level of circulating endothelial (CD34 + VEGFR2 +) and osteogenic (CD34 + OCN +) progenitor cells in patients with CVD and T2DM.

METHODS

METHODS: We observed patients with CVD (coronary artery disease and / or chronic limb threatening ischemia) with T2DM and without T2DM. Patients with CVD and T2DM were included in group 1 patients with CVD and without T2D were included in group 2. The level of CD34 + VEGFR2 cells and CD34 + OCN+ cells was determined by flow cytometry.There were no differences in the age, gender, lipid profile, body mass index, creatinine clearance, myocardial revascularization and lower limb revascularization between the 2 groups.The level of CD34 + VEGFR2 cells and CD34 + OCN+ cells was determined by flow cytometry. The number of cells was determined by a percentage of the number of CD34+ cells.

RESULTS

RESULTS: We observed 71 patients (38 women, mean age 67 years [62, 74]). Forty six patients were included in group 1 (28 women, mean age 68 years [63;75], 25 patients (10 women, 66 years [55;72]) were included in group 2. We found that in patients with CVD and T2DM demonstrated higher amounts of CD34+OCN+ cells than CD34+VEGFR2+ cells. (29.7% [26.2;36.1] and 11.8% [9.57;17.2], p<0.001). In the 1st group observed higher amounts of CD34+OCN+ cells, than in the 2d group (29.7 [26.2;36.1] и 25.6 [17.3;30.7] соответственно; p=0.035). Positive correlation was established between amount of CD34+OCN+ cells and atherogenic lipid fraction, LDL (r=0.4; р=0.032) and total cholesterol (r=0.27; р=0.05) in patients of group 1.While SYNTAX score tertiles and amount of CD34+OCN+ cells (r = 0.50, p=0.021) were the positive correlation. Between coronary artery calcium score and amount of CD34+OCN+ cells (r = 0.49, p=0.034) was the positive correlation.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: Acquired results may indicate the active role of CD34+OCN+ endothelial progenitor cells in atherosclerosis and vascular calcification in patients with T2DM.

сахарный диабетатеросклерозсердечно-сосудистые заболеванияэндотелиальные прогениторные клеткиостеокальцинишемическая болезнь сердцазаболевания периферических артерийdiabetesatherosclerosiscardiovascular diseasesendothelial progenitor cellsosteocalcincoronary artery diseaseperipheral artery diseaseМинистерство Здравоохранения РФ.ReferencesLow Wang CC, Hess CN, Hiatt WR, Goldfine AB. Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus. Circulation. 2016;133(24):2459-2502. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022194Low Wang CC, Hess CN, Hiatt WR, Goldfine AB. Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus. Circulation. 2016;133(24):2459-2502. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022194Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Vascular Calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(7):1161-1170. doi: 10.1161/01.ATV.0000133194.94939.42Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Vascular Calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(7):1161-1170. doi: 10.1161/01.ATV.0000133194.94939.42Lanzer P, Boehm M, Sorribas V, et al. Medial vascular calcification revisited: review and perspectives. Eur Heart J. 2014;35(23):1515-1525. doi: 10.1093/eurheartj/ehu163Lanzer P, Boehm M, Sorribas V, et al. Medial vascular calcification revisited: review and perspectives. Eur Heart J. 2014;35(23):1515-1525. doi: 10.1093/eurheartj/ehu163Eghbali-Fatourechi GZ, Lamsam J, Fraser D, Nagel D, Riggs BL, Khosla S. Circulating Osteoblast-Lineage Cells in Humans. N Engl J Med. 2005;352(19):1959-1966. doi: 10.1056/NEJMoa044264Eghbali-Fatourechi GZ, Lamsam J, Fraser D, Nagel D, Riggs BL, Khosla S. Circulating Osteoblast-Lineage Cells in Humans. N Engl J Med. 2005;352(19):1959-1966. doi: 10.1056/NEJMoa044264Fadini GP, Albiero M, Menegazzo L, et al. Widespread Increase in Myeloid Calcifying Cells Contributes to Ectopic Vascular Calcification in Type 2 Diabetes. Circ Res. 2011;108(9):1112-1121. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.234088Fadini GP, Albiero M, Menegazzo L, et al. Widespread Increase in Myeloid Calcifying Cells Contributes to Ectopic Vascular Calcification in Type 2 Diabetes. Circ Res. 2011;108(9):1112-1121. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.234088Egan KP, Kim J-H, Mohler ER, Pignolo RJ. Role for Circulating Osteogenic Precursor Cells in Aortic Valvular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(12):2965-2971. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.234724Egan KP, Kim J-H, Mohler ER, Pignolo RJ. Role for Circulating Osteogenic Precursor Cells in Aortic Valvular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(12):2965-2971. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.234724Wylie-Sears J, Aikawa E, Levine RA, Yang J-H, Bischoff J. Mitral Valve Endothelial Cells With Osteogenic Differentiation Potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(3):598-607. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.216184Wylie-Sears J, Aikawa E, Levine RA, Yang J-H, Bischoff J. Mitral Valve Endothelial Cells With Osteogenic Differentiation Potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(3):598-607. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.216184Gössl M, Mödder UI, Atkinson EJ, Lerman A, Khosla S. Osteocalcin Expression by Circulating Endothelial Progenitor Cells in Patients With Coronary Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2008;52(16):1314-1325. doi: 10.1016/j.jacc.2008.07.019Gössl M, Mödder UI, Atkinson EJ, Lerman A, Khosla S. Osteocalcin Expression by Circulating Endothelial Progenitor Cells in Patients With Coronary Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2008;52(16):1314-1325. doi: 10.1016/j.jacc.2008.07.019Fadini GP. A reappraisal of the role of circulating (progenitor) cells in the pathobiology of diabetic complications. Diabetologia. 2014;57(1):4-15. doi: 10.1007/s00125-013-3087-6Fadini GP. A reappraisal of the role of circulating (progenitor) cells in the pathobiology of diabetic complications. Diabetologia. 2014;57(1):4-15. doi: 10.1007/s00125-013-3087-6Han Y, Hsieh FH. Osteogenic Differentiation of Late-Outgrowth CD45-Negative Endothelial Progenitor Cells. J Vasc Res. 2014;51(5):369-375. doi: 10.1159/000368929Han Y, Hsieh FH. Osteogenic Differentiation of Late-Outgrowth CD45-Negative Endothelial Progenitor Cells. J Vasc Res. 2014;51(5):369-375. doi: 10.1159/000368929Lee J-H, Hah Y-S, Cho H-Y, et al. Human Umbilical Cord Blood-Derived CD34-Positive Endothelial Progenitor Cells Stimulate Osteoblastic Differentiation of Cultured Human Periosteal-Derived Osteoblasts. Tissue Eng Part A. 2014;20(5-6):940-953. doi: 10.1089/ten.tea.2013.0329Lee J-H, Hah Y-S, Cho H-Y, et al. Human Umbilical Cord Blood-Derived CD34-Positive Endothelial Progenitor Cells Stimulate Osteoblastic Differentiation of Cultured Human Periosteal-Derived Osteoblasts. Tissue Eng Part A. 2014;20(5-6):940-953. doi: 10.1089/ten.tea.2013.0329Criqui MH, Denenberg JO, Ix JH, et al. Calcium Density of Coronary Artery Plaque and Risk of Incident Cardiovascular Events. JAMA. 2014;311(3):271-278. doi: 10.1001/jama.2013.282535Criqui MH, Denenberg JO, Ix JH, et al. Calcium Density of Coronary Artery Plaque and Risk of Incident Cardiovascular Events. JAMA. 2014;311(3):271-278. doi: 10.1001/jama.2013.282535Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск // Сахарный диабет. – 2017. – Т.20. – №1S. – C.1-121. Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (InRuss.)] doi: 10.14341/DM20171S8Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск // Сахарный диабет. – 2017. – Т.20. – №1S. – C.1-121. Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (InRuss.)] doi: 10.14341/DM20171S8Farooq V, Head SJ, Kappetein AP, Serruys PW. Widening clinical applications of the SYNTAX Score. Heart. 2014;100(4):276-287. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304273Farooq V, Head SJ, Kappetein AP, Serruys PW. Widening clinical applications of the SYNTAX Score. Heart. 2014;100(4):276-287. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304273Rusnak J, Behnes M, Henzler T, et al. Comparative analysis of high-sensitivity cardiac troponin I and T for their association with coronary computed tomography-assessed calcium scoring represented by the Agatston score. Eur J Med Res. 2017;22(1):47. doi: 10.1186/s40001-017-0290-9Rusnak J, Behnes M, Henzler T, et al. Comparative analysis of high-sensitivity cardiac troponin I and T for their association with coronary computed tomography-assessed calcium scoring represented by the Agatston score. Eur J Med Res. 2017;22(1):47. doi: 10.1186/s40001-017-0290-9Shaw LJ, Giambrone AE, Blaha MJ, et al. Long-Term Prognosis After Coronary Artery Calcification Testing in Asymptomatic Patients. Ann Intern Med. 2015;163(1):14-21. doi: 10.7326/M14-0612Shaw LJ, Giambrone AE, Blaha MJ, et al. Long-Term Prognosis After Coronary Artery Calcification Testing in Asymptomatic Patients. Ann Intern Med. 2015;163(1):14-21. doi: 10.7326/M14-0612Fadini GP, Albiero M, Menegazzo L, et al. Procalcific Phenotypic Drift of Circulating Progenitor Cells in Type 2 Diabetes with Coronary Artery Disease. Exp Diabetes Res. 2012;2012:1-7. doi: 10.1155/2012/921685Fadini GP, Albiero M, Menegazzo L, et al. Procalcific Phenotypic Drift of Circulating Progenitor Cells in Type 2 Diabetes with Coronary Artery Disease. Exp Diabetes Res. 2012;2012:1-7. doi: 10.1155/2012/921685Aikawa E, Nahrendorf M, Figueiredo J-L, et al. Osteogenesis Associates With Inflammation in Early-Stage Atherosclerosis Evaluated by Molecular Imaging In Vivo. Circulation. 2007;116(24):2841-2850. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.732867Aikawa E, Nahrendorf M, Figueiredo J-L, et al. Osteogenesis Associates With Inflammation in Early-Stage Atherosclerosis Evaluated by Molecular Imaging In Vivo. Circulation. 2007;116(24):2841-2850. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.732867Sage AP, Tintut Y, Demer LL. Regulatory mechanisms in vascular calcification. Nat Rev Cardiol. 2010;7(9):528-536. doi: 10.1038/nrcardio.2010.115Sage AP, Tintut Y, Demer LL. Regulatory mechanisms in vascular calcification. Nat Rev Cardiol. 2010;7(9):528-536. doi: 10.1038/nrcardio.2010.115Kelly-Arnold A, Maldonado N, Laudier D, et al. Revised microcalcification hypothesis for fibrous cap rupture in human coronary arteries. Proc Natl Acad Sci. 2013;110(26):10741-10746. doi: 10.1073/pnas.1308814110Kelly-Arnold A, Maldonado N, Laudier D, et al. Revised microcalcification hypothesis for fibrous cap rupture in human coronary arteries. Proc Natl Acad Sci. 2013;110(26):10741-10746. doi: 10.1073/pnas.1308814110Vengrenyuk Y, Carlier S, Xanthos S, et al. A hypothesis for vulnerable plaque rupture due to stress-induced debonding around cellular microcalcifications in thin fibrous caps. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(40):14678-14683. doi: 10.1073/pnas.0606310103Vengrenyuk Y, Carlier S, Xanthos S, et al. A hypothesis for vulnerable plaque rupture due to stress-induced debonding around cellular microcalcifications in thin fibrous caps. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(40):14678-14683. doi: 10.1073/pnas.0606310103Игнатьев И.М., Челышев Ю.А., Заночкин А.В., и др. Кальцификация атеросклеротических бляшек и оценка их стабильности // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2017. – Т.23. – №1. – C.13-20. [Ignatiev I.M., Chelyshev Yu.A., Zanochkin A.V., et al. Calcification of atherosclerotic plaques and assessment of their stability. Angiologiâ i sosudistaâ hirurgiâ. 2017;23(1):13-20. (In Russ.)]Игнатьев И.М., Челышев Ю.А., Заночкин А.В., и др. Кальцификация атеросклеротических бляшек и оценка их стабильности // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2017. – Т.23. – №1. – C.13-20. [Ignatiev I.M., Chelyshev Yu.A., Zanochkin A.V., et al. Calcification of atherosclerotic plaques and assessment of their stability. Angiologiâ i sosudistaâ hirurgiâ. 2017;23(1):13-20. (In Russ.)]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.