ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet9758ometendo-9758Research ArticleОригинальные исследованияOriginal paperПолиморфизм гена витамин D-связывающего белка у пациентов – жителей калининградской области с острым коронарным синдромомVitamin D binding protein polymorphysm in patients with acute coronary syndrome in kaliningrad regionhttps://orcid.org/0000-0002-9651-0018БогачевРоберт СтефановичBogachevRobert S.

д.м.н., профессор

MD, PhD, professor

robcm@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8218-1364КозелАнастасия ЮрьевнаKozelAnastasia Y.

Студент

student

07.06.anastasia@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5231-6910ЛитвиноваЛариса СергеевнаLitvinovaLarisa S.

Д.м.н., кафедра фундаментальной медицины

MD, PhD

larisalitvinova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5070-5955МихайловаЛариса ВикторовнаMikhailovaLarisa V.

К.м.н., доцент кафедры терапии

MD, PhD, associate professor

mihalysa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6160-7138ШитоваЕлена СергеевнаShytovaElena S.

К.м.н., ассистент кафедры терапии

MD, PhD

Helenatrif@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1377-3366АнкудовичВиталий БолеславовичAnkudоvichVitaly B.

Студент

student

vitaliyankudovich@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6794-0780МордвинцевВладислав ВалерьевичMordvintsevVladislav V.

Студент

student

umhic@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4932-4255ДобрынинаУльяна АндреевнаDobryninaUlyana A.

Студент

student

Dobrynina999@gmail.comФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта»РоссияImmanuel Kant Baltic Federal UniversityRussian Federation2019211220191638187Copyright © Богачев Р.С., Козел А.Ю., Литвинова Л.С., Михайлова Л.В., Шитова Е.С., Анкудович В.Б., Мордвинцев В.В., Добрынина У.А., 20192019Богачев Р.С., Козел А.Ю., Литвинова Л.С., Михайлова Л.В., Шитова Е.С., Анкудович В.Б., Мордвинцев В.В., Добрынина У.А.Bogachev R.S., Kozel A.Y., Litvinova L.S., Mikhailova L.V., Shytova E.S., Ankudоvich V.B., Mordvintsev V.V., Dobrynina U.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/9758Обоснование

Обоснование. Витамин D-связывающий белок является основным переносчиком витамина D в крови, а также оказывает влияние на макрофагальное звено иммунитета. Доказана роль витамина D и макрофагов в патогенезе атеросклероза, но данных по витамин D-связывающему белку в этом отношении недостаточно.

Цель

Цель. Исследовать полиморфизм витамин D-связывающего белка у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без сахарного диабета и определить взаимосвязь между аллелем витамин D-связывающего белка и особенностями ОКС у данной группы больных.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование является одномоментным обсервационным. Объект исследования – больные с ОКС. Критерии исключения – сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования. Исследование проводилось в течение 5 мес, с ноября 2017 г. по март 2018 г. В исследование включены 50 пациентов, поступивших экстренно в стационар с диагнозом ОКС, из них 36 мужчин, 14 женщин. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование 60 (55;66) лет. Всем обследованным была проведена оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, общий и биохимический анализ крови, тропонины, коронарография, эхокардиография. Оценка распространенности полиморфизмов витамина D у данной группы пациентов с ОКС проводилась с помощью секвенирования по Сенгеру гена витамин D-связывающего белка. Для всех пациентов проводилось генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов VDBP SNPs p.T436K (rs4588) и p.D432E (rs7041).

Результаты

Результаты. Всего полиморфизм генов был выявлен у 43 из 50 (86%) пациентов, включенных в исследование. Вариант аллеля Gc1s/2 (rs7041G-rs4588A) был найден у 7 (14%) пациентов, Gc2 (rs7041T-rs4588A) – 9 (18%) пациентов, Gc1s (rs7041G-rs4588C) – 20 (40%) пациентов, Gc1f (rs7041T-rs4588C) – соответственно у 14 (28%). По данным коронарографии: поражение коронарной артерии со стенозом более 50% просвета сосуда было выявлено у 16 пациентов; стеноз более 90% просвета коронарного сосуда диагностирован у 8 пациентов, тотальная окклюзия коронарного сосуда – у 4 пациентов.

Заключение

Заключение. Среди группы пациентов с ОКС встречаемость полиморфизма генов rs4588, и rs7041 была высокой и составила в нашем исследовании до 86%. При распределении пациентов по группам в соответствии с выявленным вариантом аллеля гена VDBP выявлено, что особенностью группы пациентов с вариантом аллеля VDBP Gc2 являлась относительно высокая частота повторных инфарктов миокарда и тотальной окклюзии коронарных артерий, а также тенденция к более низкому уровню витамина D3 (25(OH)D) в сыворотке крови.

BACKGROUND

BACKGROUND: Vitamin D binding protein is a main vitamin D carrier in serum. It also has an impact on macrophagial function. Role of vitamin D and macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis is scientifically proven but there is lack of data on vitamin D binding protein in this regard.

AIMS

AIMS: To evaluate the vitamin D binding protein polymorphism in patients with acute coronary syndrome without diabetes mellitus, autoimmune diseases and malignant tumors. Determine correlation, if there is, between vitamin D binding protein allele and features of acute coronary syndrome among this patient group.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: It is a cross-sectional observational study. Study subjects are patients with acute coronary syndrome. Exclusion criteria are the presence of diabetes mellitus, autoimmune diseases and malignant tumors. In all participants were evaluated: predisposing factors for heart diseases, CBC, biochemical blood test, troponin, coronarography, echocardiography. The study lasted for 5 months from November 2017 until March 2018. Primary end point – assessment of vitamin D binding protein polymorphysm in this group of patients with acute coronary syndrome by means of vitamin D binding protein gene sequencing. 50 patients were enrolled into this study who were urgently admitted to hospital and diagnosed with acute coronary syndrome. Among them – 36 males and 14 females. Mean age was 60 (55;66) years. All participants were sequenced for single nucleotide polymorphysm in VDBP p.T436K (rs4588) and P.432E (rs7041).

RESULTS

RESULTS: Gene polymorphysms of interest were found in 43 patients among 50 enrolled. Haplotype Gc1s/2 (rs7041G-rs4588A) was found in 7 (14%) patients, Gc2 (rs7041T-rs4588A) — in 9 (18%) patients, Gc1s (rs7041G-rs4588C) – in 20 (40%) patients, Gc1f (rs7041T-rs4588C) in 14 (28%). Coronarography showed that coronary artery occlusions obstructing more than 50% of vessel lumen was found in 16 patients; obstruction greater than 90% was seen in 8 patients; total occlusion – in 4 patients.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: In patient group with acute coronary syndrome prevalence of vitamin D binding protein gene polymorphysm was high – in 86% of participants. The features of Gc2 haplotype were higher frequency of recurrent myocardial infarction and total coronary artery occlusion, as well as tendency to decreased serum vitamin D3 (25(OH)D) levels.

витамин D-связывающий белокострый коронарный синдромполиморфизм витамин D-связывающего белкавитамин Dатеросклерозартериальная гипертензияvitamin D binding proteinacute coronary syndromevitamin D binding protein polymorphysmvitamin DatherosclerosisИсследование выполнено при поддержке программы 5–100 «Проект повышения конкурентоспособности ведущих российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров» на базе ФГАОУ «БФУ им. И Канта».The study was supported by the 5–100 program “The Project to Improve the Competitiveness of Leading Russian Universities Among the World's Leading Scientific and Educational Centers” on the basis of the Federal State Autonomous Educational Institution “BFU And Kant. "ReferencesHutchinson MS, Grimnes G, Joakimsen RM, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D levels are associated with increased all-cause mortality risk in a general population: the Tromsø study. Eur J Endocrinol. 2010;162(5):935-942. DOI:10.1530/EJE-09-1041Hutchinson MS, Grimnes G, Joakimsen RM, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D levels are associated with increased all-cause mortality risk in a general population: the Tromsø study. Eur J Endocrinol. 2010;162(5):935-942. DOI:10.1530/EJE-09-1041Liu L, Chen M, Hankins SR, et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration and Mortality from Heart Failure and Cardiovascular Disease, and Premature Mortality from All-Cause in United States Adults. Am J Cardiol. 2012;110(6):834-839. DOI:10.1016/j.amjcard.2012.05.013Liu L, Chen M, Hankins SR, et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration and Mortality from Heart Failure and Cardiovascular Disease, and Premature Mortality from All-Cause in United States Adults. Am J Cardiol. 2012;110(6):834-839. DOI:10.1016/j.amjcard.2012.05.013de Boer IH. Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration and Risk for Major Clinical Disease Events in a Community-Based Population of Older Adults. Ann Intern Med. 2012;156(9):627. DOI:10.7326/0003-4819-156-9-201205010-00004de Boer IH. Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration and Risk for Major Clinical Disease Events in a Community-Based Population of Older Adults. Ann Intern Med. 2012;156(9):627. DOI:10.7326/0003-4819-156-9-201205010-00004Kestenbaum B, Katz R, de Boer I, et al. Vitamin D, Parathyroid Hormone, and Cardiovascular Events Among Older Adults. J Am Coll Cardiol. 2011;58(14):1433-1441. DOI:10.1016/j.jacc.2011.03.069Kestenbaum B, Katz R, de Boer I, et al. Vitamin D, Parathyroid Hormone, and Cardiovascular Events Among Older Adults. J Am Coll Cardiol. 2011;58(14):1433-1441. DOI:10.1016/j.jacc.2011.03.069Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-Hydroxyvitamin D Levels and the Risk of Mortality in the General Population. Arch Intern Med. 2008;168(15):1629-1637. DOI:10.1001/archinte.168.15.1629Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-Hydroxyvitamin D Levels and the Risk of Mortality in the General Population. Arch Intern Med. 2008;168(15):1629-1637. DOI:10.1001/archinte.168.15.1629Dobnig H. Independent Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and 1,25-Dihydroxyvitamin D Levels With All-Cause and Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med. 2008;168(12):1340-1349. DOI:10.1001/archinte.168.12.1340Dobnig H. Independent Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and 1,25-Dihydroxyvitamin D Levels With All-Cause and Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med. 2008;168(12):1340-1349. DOI:10.1001/archinte.168.12.1340Robinson-Cohen C, Hoofnagle AN, Ix JH, et al. Racial Differences in the Association of Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration With Coronary Heart Disease Events. JAMA. 2013;310(2):179. DOI:10.1001/jama.2013.7228Robinson-Cohen C, Hoofnagle AN, Ix JH, et al. Racial Differences in the Association of Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration With Coronary Heart Disease Events. JAMA. 2013;310(2):179. DOI:10.1001/jama.2013.7228Geovanini GR, Libby P. Atherosclerosis and inflammation: overview and updates. Clin Sci. 2018;132(12):1243-1252. DOI:10.1042/CS20180306Geovanini GR, Libby P. Atherosclerosis and inflammation: overview and updates. Clin Sci. 2018;132(12):1243-1252. DOI:10.1042/CS20180306Agrawal D, Yin K. Vitamin D and inflammatory diseases. J Inflamm Res. May 2014:69. DOI:10.2147/JIR.S63898Agrawal D, Yin K. Vitamin D and inflammatory diseases. J Inflamm Res. May 2014:69. DOI:10.2147/JIR.S63898Kassi E, Adamopoulos C, Basdra EK, Papavassiliou AG. Role of Vitamin D in Atherosclerosis. Circulation. 2013;128(23):2517-2531. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002654Kassi E, Adamopoulos C, Basdra EK, Papavassiliou AG. Role of Vitamin D in Atherosclerosis. Circulation. 2013;128(23):2517-2531. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002654Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem. 2003;88(2):327-331. DOI:10.1002/jcb.10343Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem. 2003;88(2):327-331. DOI:10.1002/jcb.10343Bikle DD, Siiteri PK, Ryzen E, et al. Serum Protein Binding of 1,25-Dihydroxyvitamin D: A Reevaluation by Direct Measurement of Free Metabolite Levels*. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61(5):969-975. DOI:10.1210/jcem-61-5-969Bikle DD, Siiteri PK, Ryzen E, et al. Serum Protein Binding of 1,25-Dihydroxyvitamin D: A Reevaluation by Direct Measurement of Free Metabolite Levels*. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61(5):969-975. DOI:10.1210/jcem-61-5-969Safadi FF, Thornton P, Magiera H, et al. Osteopathy and resistance to vitamin D toxicity in mice null for vitamin D binding protein. J Clin Invest. 1999;103(2):239-251. DOI:10.1172/JCI5244Safadi FF, Thornton P, Magiera H, et al. Osteopathy and resistance to vitamin D toxicity in mice null for vitamin D binding protein. J Clin Invest. 1999;103(2):239-251. DOI:10.1172/JCI5244Bikle DD, Gee E. Free, and Not Total, 1,25-Dihydroxyvitamin D Regulates 25-Hydroxyvitamin D Metabolism by Keratinocytes. Endocrinology. 1989;124(2):649-654. DOI:10.1210/endo-124-2-649Bikle DD, Gee E. Free, and Not Total, 1,25-Dihydroxyvitamin D Regulates 25-Hydroxyvitamin D Metabolism by Keratinocytes. Endocrinology. 1989;124(2):649-654. DOI:10.1210/endo-124-2-649Mc Leod JF, Kowalski MA, Haddad JG. Interactions among serum vitamin D binding protein, monomeric actin, profilin, and profilactin. J Biol Chem. 1989;264(2):1260-1267. PMID: 2910852Mc Leod JF, Kowalski MA, Haddad JG. Interactions among serum vitamin D binding protein, monomeric actin, profilin, and profilactin. J Biol Chem. 1989;264(2):1260-1267. PMID: 2910852Williams MH, Van Alstyne EL, Galbraith RM. Evidence of a novel association of unsaturated fatty acids with Gc (Vitamin D-binding protein). Biochem Biophys Res Commun. 1988;153(3):1019-1024. DOI:10.1016/S0006-291X(88)81330-5Williams MH, Van Alstyne EL, Galbraith RM. Evidence of a novel association of unsaturated fatty acids with Gc (Vitamin D-binding protein). Biochem Biophys Res Commun. 1988;153(3):1019-1024. DOI:10.1016/S0006-291X(88)81330-5Nagasawa H, Uto Y, Sasaki H, et al. Gc protein (vitamin D-binding protein): Gc genotyping and GcMAF precursor activity. Anticancer Res. 2005;25(6A):3689-3695. PMID: 16302727Nagasawa H, Uto Y, Sasaki H, et al. Gc protein (vitamin D-binding protein): Gc genotyping and GcMAF precursor activity. Anticancer Res. 2005;25(6A):3689-3695. PMID: 16302727Wood AM, Bassford C, Webster D, et al. Vitamin D-binding protein contributes to COPD by activation of alveolar macrophages. Thorax. 2011;66(3):205-210. DOI:10.1136/thx.2010.140921Wood AM, Bassford C, Webster D, et al. Vitamin D-binding protein contributes to COPD by activation of alveolar macrophages. Thorax. 2011;66(3):205-210. DOI:10.1136/thx.2010.140921Martineau AR, Leandro ACCS, Anderson ST, et al. Association between Gc genotype and susceptibility to TB is dependent on vitamin D status. Eur Respir J. 2010;35(5):1106-1112. DOI:10.1183/09031936.00087009Martineau AR, Leandro ACCS, Anderson ST, et al. Association between Gc genotype and susceptibility to TB is dependent on vitamin D status. Eur Respir J. 2010;35(5):1106-1112. DOI:10.1183/09031936.00087009Cleve H, Constans J. The Mutants of the Vitamin-D-Binding Protein: More than 120 Variants of the GC/DBP System. Vox Sang. 1988;54(4):215-225. DOI:10.1111/j.1423-0410.1988.tb03908.xCleve H, Constans J. The Mutants of the Vitamin-D-Binding Protein: More than 120 Variants of the GC/DBP System. Vox Sang. 1988;54(4):215-225. DOI:10.1111/j.1423-0410.1988.tb03908.xArnaud J, Constans J. Affinity differences for vitamin D metabolites associated with the genetic isoforms of the human serum carrier protein (DBP). Hum Genet. 1993;92(2). DOI:10.1007/BF00219689Arnaud J, Constans J. Affinity differences for vitamin D metabolites associated with the genetic isoforms of the human serum carrier protein (DBP). Hum Genet. 1993;92(2). DOI:10.1007/BF00219689Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы Эндокринологии. - 2016. - Т. 62. - №4. - C. 60-84. [Pigarova EA, Rozhinskaya LY, Belaya JE, et al. Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Problems of Endocrinology. 2016.62(4):60-84. DOI:10.14341/probl201662460-84Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы Эндокринологии. - 2016. - Т. 62. - №4. - C. 60-84. [Pigarova EA, Rozhinskaya LY, Belaya JE, et al. Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Problems of Endocrinology. 2016.62(4):60-84. DOI:10.14341/probl201662460-84Serce Pehlevan O, Karatekin G, Koksal V, et al. Association of vitamin D binding protein polymorphisms with bronchopulmonary dysplasia: a case–control study of gc globulin and bronchopulmonary dysplasia. J Perinatol. 2015;35(9):763-767. DOI:10.1038/jp.2015.58Serce Pehlevan O, Karatekin G, Koksal V, et al. Association of vitamin D binding protein polymorphisms with bronchopulmonary dysplasia: a case–control study of gc globulin and bronchopulmonary dysplasia. J Perinatol. 2015;35(9):763-767. DOI:10.1038/jp.2015.58Ishii T, Keicho N, Teramoto S, et al. Association of Gc-globulin variation with susceptibility to COPD and diffuse panbronchiolitis. Eur Respir J. 2001;18(5):753-757. DOI:10.1183/09031936.01.00094401Ishii T, Keicho N, Teramoto S, et al. Association of Gc-globulin variation with susceptibility to COPD and diffuse panbronchiolitis. Eur Respir J. 2001;18(5):753-757. DOI:10.1183/09031936.01.00094401Santos BR, Lecke SB, Spritzer PM. Genetic variant in vitamin D-binding protein is associated with metabolic syndrome and lower 25-hydroxyvitamin D levels in polycystic ovary syndrome: A cross-sectional study. PLoS One. 2017;12(3):e0173695. DOI:10.1371/journal.pone.0173695Santos BR, Lecke SB, Spritzer PM. Genetic variant in vitamin D-binding protein is associated with metabolic syndrome and lower 25-hydroxyvitamin D levels in polycystic ovary syndrome: A cross-sectional study. PLoS One. 2017;12(3):e0173695. DOI:10.1371/journal.pone.0173695Daffara V, Verdoia M, Rolla R, et al. Impact of polymorphism rs7041 and rs4588 of Vitamin D Binding Protein on the extent of coronary artery disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017;27(9):775-783. DOI:10.1016/j.numecd.2017.06.002Daffara V, Verdoia M, Rolla R, et al. Impact of polymorphism rs7041 and rs4588 of Vitamin D Binding Protein on the extent of coronary artery disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017;27(9):775-783. DOI:10.1016/j.numecd.2017.06.002Skaaby T, Thuesen BH, Linneberg A. Vitamin D, Cardiovascular Disease and Risk Factors. In: Pharmacopsychiatry. Vol 52. Drug Discovery. Cambridge: Royal Society of Chemistry; 2017:221-230. DOI:10.1007/978-3-319-56017-5_18Skaaby T, Thuesen BH, Linneberg A. Vitamin D, Cardiovascular Disease and Risk Factors. In: Pharmacopsychiatry. Vol 52. Drug Discovery. Cambridge: Royal Society of Chemistry; 2017:221-230. DOI:10.1007/978-3-319-56017-5_18Holmberg S, Rignell-Hydbom A, H Lindh C, et al. High levels of vitamin D associated with less ischemic heart disease – a nested case-control study among rural men in Sweden. Ann Agric Environ Med. 2017;24(2):288-293. DOI:10.5604/12321966.1235176Holmberg S, Rignell-Hydbom A, H Lindh C, et al. High levels of vitamin D associated with less ischemic heart disease – a nested case-control study among rural men in Sweden. Ann Agric Environ Med. 2017;24(2):288-293. DOI:10.5604/12321966.1235176Welles CC, Whooley MA, Karumanchi SA, et al. Vitamin D Deficiency and Cardiovascular Events in Patients With Coronary Heart Disease: Data From the Heart and Soul Study. Am J Epidemiol. 2014;179(11):1279-1287. DOI:10.1093/aje/kwu059Welles CC, Whooley MA, Karumanchi SA, et al. Vitamin D Deficiency and Cardiovascular Events in Patients With Coronary Heart Disease: Data From the Heart and Soul Study. Am J Epidemiol. 2014;179(11):1279-1287. DOI:10.1093/aje/kwu059Zhou J-C, Zhu Y, Gong C, et al. The GC2 haplotype of the vitamin D binding protein is a risk factor for a low plasma 25-hydroxyvitamin D concentration in a Han Chinese population. Nutr Metab (Lond). 2019;16(1):5. DOI:10.1186/s12986-019-0332-0Zhou J-C, Zhu Y, Gong C, et al. The GC2 haplotype of the vitamin D binding protein is a risk factor for a low plasma 25-hydroxyvitamin D concentration in a Han Chinese population. Nutr Metab (Lond). 2019;16(1):5. DOI:10.1186/s12986-019-0332-0

The authors declare that there are no conflicts of interest present.