ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet9447ometendo-9447Research ArticleОригинальные исследованияOriginal paperНовые биомаркеры регуляции костного ремоделирования при акромегалии и эндогенном гиперкортицизмеNew biomarkers of bone remodelling regulation in patients with acromegaly and endogenous hypercortisolismhttps://orcid.org/0000-0001-9074-2291ЦориевТимур ТамерлановичTsorievTimur T.

аспирант

MD, postgraduate student

timur.tsoriev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6674-6441БелаяЖанна ЕвгеньевнаBelayaZhanna E.

д.м.н.

Sc.D

jannabelaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7041-0732РожинскаяЛюдмила ЯковлевнаRozhinskayaLyudmila Y.

д.м.н., профессор

Sc.D., Professor

rozhinskaya@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877МельниченкоГалина АфанасьевнаMel’nichenkoGalina A.

д.м.н., профессор, академик РАН

Sc.D., Professor, Academician of the RAS

teofrast2000@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3259-4443ИльинАлександр ВикторовичIlyinAleksandr V.

Заведующий клинико-диагностической лабораторией

MD

alexilin2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8303-3825НиканкинаЛариса ВячеславовнаNikankinaLarisa V.

к.м.н.

PhD

larisanikan@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8175-7886ДедовИван ИвановичDedovIvan I.

д.м.н., профессор, академик РАН

, Sc.D., Professor, Academician of the RAS

dedov@endocrincentr.ru<p>ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&raquo; Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation2018231120181533341Copyright &#x00A9; Цориев Т.Т., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., Ильин А.В., Никанкина Л.В., Дедов И.И., 20182018Цориев Т.Т., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., Ильин А.В., Никанкина Л.В., Дедов И.И.Tsoriev T.T., Belaya Z.E., Rozhinskaya L.Y., Mel’nichenko G.A., Ilyin A.V., Nikankina L.V., Dedov I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/9447Обоснование

Обоснование. Костная ткань – это неклассический эндокринный орган, продуцирующий по меньшей мере два соединения с гормональной активностью: фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23) и декарбоксилированный остеокальцин. Помимо этого, последние исследования показывают, что специфические белки, вовлеченные в паракринную регуляцию костного ремоделирования, могут быть измерены в образцах сыворотки периферической крови и служить в качестве дополнительных биомаркеров костного обмена.

Цель

Цель. Оценить сывороточные уровни биомаркеров, связанных с эндокринной и паракринной функцией костной ткани, у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга (БИК) и акромегалией.

Методы

Методы. Исследование проведено одномоментно по типу «случай-контроль». В исследование были включены пациенты с установленной активностью БИК и акромегалии, а также здоровые добровольцы, подобранные по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ). Образцы сывороток крови взяты утром (8–10 ч) натощак и заморожены при температуре -40°C. Для определения уровня исследуемых маркеров (ФРФ23, кофактор (ко-рецептор) Клото, катепсин К, склеростин, P1NP) использованы коммерчески доступные наборы для иммуноферментного анализа. Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови определялся иммунохемилюминесцентным методом, свободный кортизол в вечерней (23:00) слюне – электрохемилюминесцентным методом. Для оценки различий между группами применялись непараметрические варианты дисперсионного анализа – тест Краскела-Уоллиса и критерий Манна-Уитни.

Результаты

Результаты. В исследование включены 78 человек (средний возраст 37,60 лет, 95% ДИ 34,75–40,46): 29 пациентов с БИК (группа 1), 22 – с акромегалией (группа 2) и 27 условно здоровых лиц (группа 3), подобранные по полу, возрасту и ИМТ (p=0,432, 0,373 и 0,725 между группами соответственно). Среднее значение свободного кортизола в вечерней слюне у пациентов с БИК и средний уровень ИФР-1 у пациентов с акромегалией были значимо выше, нежели в других группах (p=0,004 и p<0,001 соответственно). У пациентов с акромегалией наблюдалось статистически значимое повышение ФРФ23 в сравнении с контрольной группой (1,13 (0,78;1,49) против 0,78 (0,54;1,09)) и фосфора (1,38 (1,24;1,52) против 1,16 (1,12;1,29)) (p=0,010 и p<0,001 соответственно) наряду с увеличением уровней маркеров костного ремоделирования. У пациентов с БИК были подавлены маркеры костеобразования, однако различий в показателях других биомаркеров обнаружено не было.

Заключение

Заключение. Акромегалия приводит к гиперфосфатемии и повышению ФРФ23, что наиболее вероятно объясняется развитием резистентности к ФРФ23, а также к интенсификации костного ремоделирования. При БИК подавлена выработка другого костного гормона, остеокальцина, одновременно со снижением P1NP, что отражает угнетение костеобразования.

Background

Background: Bone tissue is a non-classical endocrine organ, which produces at least two hormones: fibroblast growth factor 23 (FGF-23) and decarboxylated osteocalcin (OC). In addition to this, recent studies demonstrate that specific proteins involved in the paracrine regulation of bone remodelling can be measured in peripheral serum samples and may serve as additional biomarkers of bone metabolism.

Aims

Aims: to evaluate the serum levels of biomarkers related to endocrine and paracrine function of bone tissue in patients with Cushing’s disease (CD) and acromegaly.

Materials and methods

Materials and methods: The study was conducted according to the cross-sectional case-control type. Fasting serum samples were taken between 8–10 a.m. from patients with CD, acromegaly and age-, sex- and BMI-matched healthy volunteers and stored at -40° C. Commercially available kits for enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) were used to determine the serum levels of FGF-23, co-factor (co-receptor) Klotho, cathepsin K, sclerostin, P1NP. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) was measured by the immunochemiluminescence assay, late-night (11 p.m.) salivary cortisol (LNSC) was evaluated using the electrochemiluminescence method. Non-parametric tests (the Kruskal-Wallis test and the Mann-Whitney test) were used to assess the differences between the groups of patients.

Results

Results: The study includes 78 patients, (37.6 years old, 95% CI 34.75–40.46): 29 patients with CD (group 1), 22 – with acromegaly (group 2), and 27 healthy individuals (group 3), matched by sex, age and BMI (p = 0.432, 0.373 and 0.725 between groups, respectively). LNSC in patients with CD and IGF-1 in patients with acromegaly were significantly higher compared to the control group (p = 0.004 and p <0.001, respectively). In patients with acromegaly, a statistically significant increase in FGF-23 (1.13 (0.78;1.49) vs 0.78 (0.54;1.09)) and phosphorus (1.38 (1.24;1.52) vs 1.16 (1.12;1.29)) (p = 0.01 and p <0.001, respectively) was observed along with increased levels of bone remodelling markers. In patients with CD, bone formation markers were suppressed, but differences in the levels of other biomarkers could not be identified.

Conclusions

Conclusions: Acromegaly leads to hyperphosphatemia and increase in FGF-23, which is most likely due to the development of resistance to FGF-23, and the intensification of bone remodelling. With CD, another bone hormone, osteocalcin, is suppressed along with the suppression of P1NP.

маркеры костного обменагиперфосфатемияфактор роста фибробластов-23болезнь Иценко−Кушингаакромегалияbone turnover (markers)hyperphosphatemiafibroblast growth factor-23 (fgf-23)cushing’s diseaseacromegalyReferencesGuntur AR, Rosen CJ. Bone as an endocrine organ. Endocr Pract. 2012;18(5):758-762. doi: 10.4158/EP12141.RA.Guntur AR, Rosen CJ. Bone as an endocrine organ. Endocr Pract. 2012;18(5):758-762. doi: 10.4158/EP12141.RA.Schwetz V, Pieber T, Obermayer-Pietsch B. The endocrine role of the skeleton: background and clinical evidence. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):959-967. doi: 10.1530/EJE-12-0030.Schwetz V, Pieber T, Obermayer-Pietsch B. The endocrine role of the skeleton: background and clinical evidence. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):959-967. doi: 10.1530/EJE-12-0030.Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т., и др. Эндокринная функция костной ткани. // Остеопороз и остеопатии. – 2015. – № 1. – С. 28-37. [Grebennikova TA, Belaya ZE, Tsoriev TT, et al. The endocrine function of the bone tissue. Osteoporoz i osteopatii. 2015;(1):28-37. (In Russ.)]Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т., и др. Эндокринная функция костной ткани. // Остеопороз и остеопатии. – 2015. – № 1. – С. 28-37. [Grebennikova TA, Belaya ZE, Tsoriev TT, et al. The endocrine function of the bone tissue. Osteoporoz i osteopatii. 2015;(1):28-37. (In Russ.)]Gattineni J, Bates C, Twombley K, et al. FGF23 decreases renal NaPi-2a and NaPi-2c expression and induces hypophosphatemia in vivo predominantly via FGF receptor 1. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(2):F282-291. doi: 10.1152/ajprenal.90742.2008.Gattineni J, Bates C, Twombley K, et al. FGF23 decreases renal NaPi-2a and NaPi-2c expression and induces hypophosphatemia in vivo predominantly via FGF receptor 1. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(2):F282-291. doi: 10.1152/ajprenal.90742.2008.Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004;19(3):429-435. doi: 10.1359/JBMR.0301264.Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004;19(3):429-435. doi: 10.1359/JBMR.0301264.Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006;444(7120):770-774. doi: 10.1038/nature05315.Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006;444(7120):770-774. doi: 10.1038/nature05315.Nabeshima Y, Imura H. α-Klotho: a regulator that integrates calcium homeostasis. Am J Nephrol. 2008;28(3):455-464. doi: 10.1159/000112824.Nabeshima Y, Imura H. α-Klotho: a regulator that integrates calcium homeostasis. Am J Nephrol. 2008;28(3):455-464. doi: 10.1159/000112824.Chapurlat RD. Treatment of postmenopausal osteoporosis with odanacatib. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(4):559-564. doi: 10.1517/14656566.2014.881470.Chapurlat RD. Treatment of postmenopausal osteoporosis with odanacatib. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(4):559-564. doi: 10.1517/14656566.2014.881470.Цориев Т.Т., Гребенникова Т.А., Ильин А.В., и др. Уровень катепсина K у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга как новый маркер активности остеокластов. В: Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра: Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов; март 2-5, 2016. Москва, Россия. М.: 2016. – С. 348. [Tsoriev TT, Grebennikova TA, Ilyin AV, et al. Uroven’ katepsina K u patsientov s boleznyu Itsenko-Kushinga kak novyy markyor aktivnosti osteoklastov. In: Dostizheniya personalizirovannoy meditsiny segodnya – rezul’tat prakticheskogo zdravookhraneniya zavtra: VII Russian Congress of Endocrinologists Abstract Book; 2016 Mar 2-5. Moscow, Russia. Moscow; 2016. p. 348. (In Russ.)]Цориев Т.Т., Гребенникова Т.А., Ильин А.В., и др. Уровень катепсина K у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга как новый маркер активности остеокластов. В: Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра: Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов; март 2-5, 2016. Москва, Россия. М.: 2016. – С. 348. [Tsoriev TT, Grebennikova TA, Ilyin AV, et al. Uroven’ katepsina K u patsientov s boleznyu Itsenko-Kushinga kak novyy markyor aktivnosti osteoklastov. In: Dostizheniya personalizirovannoy meditsiny segodnya – rezul’tat prakticheskogo zdravookhraneniya zavtra: VII Russian Congress of Endocrinologists Abstract Book; 2016 Mar 2-5. Moscow, Russia. Moscow; 2016. p. 348. (In Russ.)]Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest. 2006;116(5):1202-1209. doi: 10.1172/JCI28551.Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest. 2006;116(5):1202-1209. doi: 10.1172/JCI28551.Glass DA II, Bialek P, Ahn JD, et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell. 2005;8(5):751-764. doi: 10.1016/j.devcel.2005.02.017.Glass DA II, Bialek P, Ahn JD, et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell. 2005;8(5):751-764. doi: 10.1016/j.devcel.2005.02.017.Драгунова Н.В., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Состояние костно-мышечной системы при эндогенном гиперкортицизме. // Остеопороз и остеопатии. – 2012. – № 3. – С. 18-24. [Dragunova NV, Belaya ZE, Rozhinskaya LY. Musculoskeletal system in the endogenous hypercortisolism. Osteoporoz i osteopatii. 2012;(3):18-24. (In Russ.)]Драгунова Н.В., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Состояние костно-мышечной системы при эндогенном гиперкортицизме. // Остеопороз и остеопатии. – 2012. – № 3. – С. 18-24. [Dragunova NV, Belaya ZE, Rozhinskaya LY. Musculoskeletal system in the endogenous hypercortisolism. Osteoporoz i osteopatii. 2012;(3):18-24. (In Russ.)]Потешкин Ю.Е., Пронин В.С., Мельниченко Г.А., и др. Влияние избытка гормона роста и ИФР-1 на костно-суставную систему при акромегалии. // Актуальная эндокринология. – 2015. [Poteshkin YE, Pronin VS, Mel’nichenko GA, et al. Growth hormone and IGF-1 effects on articular and skeletal system in acromegaly. Aktual’naya Endokrinologiya (Relev Endocrinol). 2015. (In Russ.)] doi: 10.18508/endo3539. Доступно по: http://actendocrinology.ru/archives/3539. Ссылка активна на 04.11.2017.Потешкин Ю.Е., Пронин В.С., Мельниченко Г.А., и др. Влияние избытка гормона роста и ИФР-1 на костно-суставную систему при акромегалии. // Актуальная эндокринология. – 2015. [Poteshkin YE, Pronin VS, Mel’nichenko GA, et al. Growth hormone and IGF-1 effects on articular and skeletal system in acromegaly. Aktual’naya Endokrinologiya (Relev Endocrinol). 2015. (In Russ.)] doi: 10.18508/endo3539. Доступно по: http://actendocrinology.ru/archives/3539. Ссылка активна на 04.11.2017.Bianda T, Hussain MA, Glatz Y, et al. Effects of short-term insulin-like growth factor-I or growth hormone treatment on bone turnover, renal phosphate reabsorption and 1,25 dihydroxyvitamin D3 production in healthy man. J Intern Med. 1997;241(2):143-150. doi: 10.1046/j.1365-2796.1997.94101000.x.Bianda T, Hussain MA, Glatz Y, et al. Effects of short-term insulin-like growth factor-I or growth hormone treatment on bone turnover, renal phosphate reabsorption and 1,25 dihydroxyvitamin D3 production in healthy man. J Intern Med. 1997;241(2):143-150. doi: 10.1046/j.1365-2796.1997.94101000.x.Sze L, Bernays RL, Zwimpfer C, et al. Excessively high soluble Klotho in patients with acromegaly. J Intern Med. 2012;272(1):93-97. doi: 10.1111/j.1365-2796.2012.02542.x.Sze L, Bernays RL, Zwimpfer C, et al. Excessively high soluble Klotho in patients with acromegaly. J Intern Med. 2012;272(1):93-97. doi: 10.1111/j.1365-2796.2012.02542.x.Neidert MC, Sze L, Zwimpfer C, et al. Soluble α-Klotho: a novel serum biomarker for the activity of GH-producing pituitary adenomas. Eur J Endocrinol. 2013;168(4):575-583. doi: 10.1530/EJE-12-1045.Neidert MC, Sze L, Zwimpfer C, et al. Soluble α-Klotho: a novel serum biomarker for the activity of GH-producing pituitary adenomas. Eur J Endocrinol. 2013;168(4):575-583. doi: 10.1530/EJE-12-1045.Ito N, Fukumoto S, Taguchi M, et al. Fibroblast growth factor (FGF)23 in patients with acromegaly. Endocr J. 2007;54(3):481-484. doi: 10.1507/endocrj.K06-217.Ito N, Fukumoto S, Taguchi M, et al. Fibroblast growth factor (FGF)23 in patients with acromegaly. Endocr J. 2007;54(3):481-484. doi: 10.1507/endocrj.K06-217.Schmid C, Neidert MC, Tschopp O, et al. Growth hormone and Klotho. J Endocrinol. 2013;219(2):R37-57. doi: 10.1530/JOE-13-0285.Schmid C, Neidert MC, Tschopp O, et al. Growth hormone and Klotho. J Endocrinol. 2013;219(2):R37-57. doi: 10.1530/JOE-13-0285.Lau WL, Leaf EM, Hu MC, et al. Vitamin D receptor agonists increase Klotho and osteopontin while decreasing aortic calcification in mice with chronic kidney disease fed a high phosphate diet. Kidney Int. 2012;82(12):1261-1270. doi: 10.1038/ki.2012.322.Lau WL, Leaf EM, Hu MC, et al. Vitamin D receptor agonists increase Klotho and osteopontin while decreasing aortic calcification in mice with chronic kidney disease fed a high phosphate diet. Kidney Int. 2012;82(12):1261-1270. doi: 10.1038/ki.2012.322.Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Melnichenko GA, et al. Serum extracellular secreted antagonists of the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway in patients with Cushing's syndrome. Osteoporos Int. 2013;24(8):2191-2199. doi: 10.1007/s00198-013-2268-y.Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Melnichenko GA, et al. Serum extracellular secreted antagonists of the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway in patients with Cushing's syndrome. Osteoporos Int. 2013;24(8):2191-2199. doi: 10.1007/s00198-013-2268-y.van Lierop AH, van der Eerden AW, Hamdy NA, et al. Circulating sclerostin levels are decreased in patients with endogenous hypercortisolism and increase after treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(10):E1953-1957. doi: 10.1210/jc.2012-2218.van Lierop AH, van der Eerden AW, Hamdy NA, et al. Circulating sclerostin levels are decreased in patients with endogenous hypercortisolism and increase after treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(10):E1953-1957. doi: 10.1210/jc.2012-2218.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.