ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet2017332-37ometendo-9344Research ArticleНаучные исследованияOriginal studiesЭкспрессия микроРНК, регулирующих костное ремоделирование, в плазме крови у пациентов с акромегалиейExpression of microRNA related to bone remodeling regulation in plasma in patients with acromegalyhttps://orcid.org/0000-0003-1413-1549ГребенниковаТатьяна АлексеевнаGrebennikovaTatiana A.

научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий

MD

Grebennikova@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6674-6441БелаяЖанна ЕвгеньвнаBelayaZhanna E.

д.м.н., главный научный сотрудник

Sc.D.

jannabelaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9762-3383НикитинАлексей ГеоргиевичNikitinAlexey G.

к.м.н.

PhD

avialn@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0946-7331БровкинаОльга ИгоревнаBrovkinaOlga I.

врач

brov.olia@gmail.comСолодовниковАлександр ГеннадьевичSolodovnikovAlexander G.

к.м.н.

PhD

dr.alexander.solodovnikov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0327-4619ДзерановаЛариса КонстантиновнаDzeranovaLarisa K.

д.м.н., главный научный сотрудник

Sc.D.

DzeranovaLK@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877МельниченкоГалина АфанасьевнаMelnichenkoGalina A.

д.м.н., профессор, академик РАН

Sc.D., prof., academician of Russian Academy of Sciences

teofrast2000@mail.ru<p>ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&raquo; Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation<p class="Text05">ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&raquo; Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation<p class="Text05">ФГБУ Научно-клинический центр ФМБА РФ</p>Россия<p>Laboratory of Genetics Federal Research and Clinical Center FMBA&nbsp;</p>Russian Federation<p class="Text05">ФГБУ Научно-клинический центр ФМБА РФ</p>Россия<p>Laboratory of Genetics Federal Research and Clinical Center FMBA</p>Russian Federation<p class="Text05">Уральская государственная медицинская академия</p>Россия<p>Ural State Medical Academy</p>Russian Federation2017131120171433237Copyright &#x00A9; Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Никитин А.Г., Бровкина О.И., Солодовников А.Г., Дзеранова Л.К., Мельниченко Г.А., 20172017Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Никитин А.Г., Бровкина О.И., Солодовников А.Г., Дзеранова Л.К., Мельниченко Г.А.Grebennikova T.A., Belaya Z.E., Nikitin A.G., Brovkina O.I., Solodovnikov A.G., Dzeranova L.K., Melnichenko G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/9344Обоснование

Обоснование. МикроРНК представляют собой малые некодирующие РНК, регулирующие биологические и патологические процессы, включая органогенез, апоптоз, пролиферацию и дифференцировку клеток. Акромегалия вызывает нарушение костного ремоделирования, приводящее к хрупкости скелета. Вместе с тем, патогенетические аспекты данных изменений неизвестны.

Цель

Цель. Изучить экспрессию микроРНК, регулирующих процессы костного ремоделирования, в плазме крови у пациентов с акромегалией.

Методы

Методы. Для проведения исследования взяты образцы плазмы тощаковой крови, замороженные при температуре ≤-80ºC, у лиц с клинически и лабораторно подтвержденной активностью акромегалии, а также у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ). Исследование проведено одномоментно на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ. Для определения экспрессии микроРНК были использованы диагностические наборы: miRNeasy Serum/Plasma Kit, TaqMan Advanced miRNA cDNA Synthesis Kit, TaqMan Advanced miRNA Assays. Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1) определен иммунохемилюминесцентным методом (Liaison).

Результаты

Результаты. В исследование включены 40 человек: 22 пациента с акромегалией и 18 здоровых добровольцев подобранных по полу и возрасту. Медиана возраста пациентов с акромегалией составила 42 года (Q25;Q75 – 37;43) и существенно не отличалась от группы контроля (p=0,205), ИМТ – 28 кг/м2 (24;32) (p=0,253). Медиана ИРФ-1 у пациентов с акромегалией составила 622 нг/мл (515;1000) и была значимо выше, чем в группе контроля (p<0,001). По результатам анализа экспрессии 27 костноспецифических мкРНК в плазме крови в группе пациентов с акромегалией выявлено значимое изменение экспрессии микроРНК-100-5р (p=0,051), микроРНК-550а-5р (p=0,048), микроРНК-7b-5р (p=0,005) и микроРНК-96-5р (p=0,042)

Заключение

Заключение. Выявленные костноспецифические микроРНК могут быть потенциальными биомаркерами изменений состояния скелета у пациентов с акромегалией.

Backgraund

Backgraund. MiсroRNA are small regulatory factors that regulate gene expression by post-transcriptional regulation of mRNA, playing an important role in numerous cellular processes including organogenesis, apoptosis, cell proliferation and differentiation. Acromegaly causes bone fragility, but the pathogenetic mechanism is generally unknown.

Aim

Aim. To evaluate levels of microRNA related to bone remodeling regulation in plasma samples from patients with acromegaly

Materials and methods

Materials and methods. Fasting plasma samples were taken and stored in aliquot at ≤ -80°C from consecutive subjects with clinically evident and biochemically confirmed active acromegaly and healthy volunteers matched by age, sex and body mass index (BMI). miRNeasy Serum/Plasma Kit, TaqMan Advanced miRNA cDNA Synthesis Kit, TaqMan Advanced miRNA Assays were used to assay plasma miRNA expression. Insulin-like growth factor 1 (IGF1) was measured by immunochemiluminescence assay (Liaison).

Results

Results. We enrolled 40 subjects 22 patients suffered from acromegaly and 18 matched healthy controls) matched by sex, age and BMI. The median age of patients with acromegaly was 42 years (Q25;Q75 – 37;43) with no difference among the groups, p=0.205; BMI – 28 (24;32) kg/m2, p=0.253. The median IGF1 in subjects with acromegaly – 622 (514;1000) ng/ml was significantly higher as compared to the control group (p<0.001). Patients with acromegaly had significantly higher expression of microRNA-100-5р (p=0.051), microRNA-550а-5р (p=0.048), microRNA-7b-5р (p=0.005) and microRNA-96-5р (p=0.042) among 27 bone-specific microRNA tested in plasma

Conclusions

Conclusions. This study reveals that several microRNAs, known to regulate bone remodeling can be detected in plasma samples of patients with acromegaly and may be suggested as biomarkers for skeletal involvement in patients with acromegaly.

микроРНКакромегалиявторичный остеопорозmicroRNAacromegalysecondary osteoporosisГрант Российского научного фонда (проект № 15-15-30032).ReferencesПотешкин Ю., Пронин В.С., Мельниченко Г.А., и др. Влияние избытка гормона роста и ИРФ-1 на костно-суставную систему при акромегалии. //Актуальная эндокринология. – 2015. – №. 10. – С. 2. [Poteshkin Yu, Pronin VS, Mel'nichenko GA, et al. Growth hormone and IGF-1 effects on articular and skeletal system in acromegaly. Aktual'naya endokrinologiya. 2015;(10):2. (In Russ)]Потешкин Ю., Пронин В.С., Мельниченко Г.А., и др. Влияние избытка гормона роста и ИРФ-1 на костно-суставную систему при акромегалии. //Актуальная эндокринология. – 2015. – №. 10. – С. 2. [Poteshkin Yu, Pronin VS, Mel'nichenko GA, et al. Growth hormone and IGF-1 effects on articular and skeletal system in acromegaly. Aktual'naya endokrinologiya. 2015;(10):2. (In Russ)]Tritos NA, Klibanski A. Effects of Growth Hormone on Bone. 2016;138:193-211. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.10.008.Tritos NA, Klibanski A. Effects of Growth Hormone on Bone. 2016;138:193-211. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.10.008.Tamada D, Kitamura T, Onodera T, et al. Rapid decline in bone turnover markers but not bone mineral density in acromegalic patients after transsphenoidal surgery. Endocr J. 2014;61(3):231-237. doi: 10.1507/endocrj.EJ13-0387.Tamada D, Kitamura T, Onodera T, et al. Rapid decline in bone turnover markers but not bone mineral density in acromegalic patients after transsphenoidal surgery. Endocr J. 2014;61(3):231-237. doi: 10.1507/endocrj.EJ13-0387.Samelson EJ, Hannan MT, Zhang Y, et al. Incidence and Risk Factors for Vertebral Fracture in Women and Men: 25-Year Follow-Up Results From the Population-Based Framingham Study. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1207-1214. doi: 10.1359/jbmr.060513.Samelson EJ, Hannan MT, Zhang Y, et al. Incidence and Risk Factors for Vertebral Fracture in Women and Men: 25-Year Follow-Up Results From the Population-Based Framingham Study. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1207-1214. doi: 10.1359/jbmr.060513.Kaji H, Sugimoto T, Nakaoka D, et al. Bone metabolism and body composition in Japanese patients with active acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55(2):175-181. doi: 10.1046/j.1365-2265.2001.01280.x.Kaji H, Sugimoto T, Nakaoka D, et al. Bone metabolism and body composition in Japanese patients with active acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55(2):175-181. doi: 10.1046/j.1365-2265.2001.01280.x.Ezzat S, Melmed S, Endres D, et al. Biochemical assessment of bone formation and resorption in acromegaly. J Clin Endocr Metab. 1993;76(6):1452-1457. doi: 10.1210/jcem.76.6.8501150.Ezzat S, Melmed S, Endres D, et al. Biochemical assessment of bone formation and resorption in acromegaly. J Clin Endocr Metab. 1993;76(6):1452-1457. doi: 10.1210/jcem.76.6.8501150.Kayath MJ, Vieira JGH. Osteopenia occurs in a minority of patients with acromegaly and is predominant in the spine. Osteoporos Int. 1997;7(3):226-230. doi: 10.1007/bf01622293.Kayath MJ, Vieira JGH. Osteopenia occurs in a minority of patients with acromegaly and is predominant in the spine. Osteoporos Int. 1997;7(3):226-230. doi: 10.1007/bf01622293.Бровкина О.И., Белая Ж.Е., Гребенникова Т.А., и др. Экспрессия генов, регулирующих остеогенез, в костной ткани пациентов с акромегалией и эндогенным гиперкортицизмом. //Генетика. – 2017. – Т. 53. – № 8. – С. 981-987. [Brovkina OI, Belaya ZhE, Grebennikova TA, et al. Osteogenesis Regulating Genes Expression in Bone Tissue of Patients with Acromegaly and Endogenic Hypercorticism. Genetika. 2017;53(8):981-987 (In Russ)]Бровкина О.И., Белая Ж.Е., Гребенникова Т.А., и др. Экспрессия генов, регулирующих остеогенез, в костной ткани пациентов с акромегалией и эндогенным гиперкортицизмом. //Генетика. – 2017. – Т. 53. – № 8. – С. 981-987. [Brovkina OI, Belaya ZhE, Grebennikova TA, et al. Osteogenesis Regulating Genes Expression in Bone Tissue of Patients with Acromegaly and Endogenic Hypercorticism. Genetika. 2017;53(8):981-987 (In Russ)]Grebennikova TA, Belaya ZE, Rozhinskaya LY, et al. Epigenetic Aspects of Osteoporosis. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2015;70(5):541. doi: 10.15690/vramn.v70.i5.1440.Grebennikova TA, Belaya ZE, Rozhinskaya LY, et al. Epigenetic Aspects of Osteoporosis. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2015;70(5):541. doi: 10.15690/vramn.v70.i5.1440.Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии // Проблемы Эндокринологии. – 2013. – Т. 59. – №6. – C. 4-18. [Dedov II, Molitvoslovova NN, Rozhinskaia LI, Mel'nichenko GA. Russian association of endocrinologists national practice guidelines (clinical signs, diagnosis, differential diagnosis, treatment). Acromegaly. Problems of Endocrinology. 2013;59(6):4-18. (In Russ.)] doi: 10.14341/probl20135964-18]Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии // Проблемы Эндокринологии. – 2013. – Т. 59. – №6. – C. 4-18. [Dedov II, Molitvoslovova NN, Rozhinskaia LI, Mel'nichenko GA. Russian association of endocrinologists national practice guidelines (clinical signs, diagnosis, differential diagnosis, treatment). Acromegaly. Problems of Endocrinology. 2013;59(6):4-18. (In Russ.)] doi: 10.14341/probl20135964-18]Lacey DL, Boyle WJ, Simonet WS, et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG–RANK–RANKL pathway and the development of denosumab. Nature Reviews Drug Discovery. 2012;11(5):401-419. doi: 10.1038/nrd3705.Lacey DL, Boyle WJ, Simonet WS, et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG–RANK–RANKL pathway and the development of denosumab. Nature Reviews Drug Discovery. 2012;11(5):401-419. doi: 10.1038/nrd3705.Semenova EV, Filatov MV. Genetic and epigenetic markers of gliomas. Cell and Tissue Biology. 2013;7(4):303-313. doi: 10.1134/s1990519x13040123.Semenova EV, Filatov MV. Genetic and epigenetic markers of gliomas. Cell and Tissue Biology. 2013;7(4):303-313. doi: 10.1134/s1990519x13040123.Chen J-F, Mandel EM, Thomson JM, et al. The role of microRNA-1 and microRNA-133 in skeletal muscle proliferation and differentiation. Nat Genet. 2005;38(2):228-233. doi: 10.1038/ng1725.Chen J-F, Mandel EM, Thomson JM, et al. The role of microRNA-1 and microRNA-133 in skeletal muscle proliferation and differentiation. Nat Genet. 2005;38(2):228-233. doi: 10.1038/ng1725.Zhang Y, Xie R-l, Gordon J, et al. Control of Mesenchymal Lineage Progression by MicroRNAs Targeting Skeletal Gene Regulators Trps1 and Runx2. J Biol Chem. 2012;287(26):21926-21935. doi: 10.1074/jbc.M112.340398.Zhang Y, Xie R-l, Gordon J, et al. Control of Mesenchymal Lineage Progression by MicroRNAs Targeting Skeletal Gene Regulators Trps1 and Runx2. J Biol Chem. 2012;287(26):21926-21935. doi: 10.1074/jbc.M112.340398.Heilmeier U, Hackl M, Skalicky S, et al. Serum miRNA Signatures Are Indicative of Skeletal Fractures in Postmenopausal Women With and Without Type 2 Diabetes and Influence Osteogenic and Adipogenic Differentiation of Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells In Vitro. J Bone Miner Res. 2016;31(12):2173-2192. doi: 10.1002/jbmr.2897.Heilmeier U, Hackl M, Skalicky S, et al. Serum miRNA Signatures Are Indicative of Skeletal Fractures in Postmenopausal Women With and Without Type 2 Diabetes and Influence Osteogenic and Adipogenic Differentiation of Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells In Vitro. J Bone Miner Res. 2016;31(12):2173-2192. doi: 10.1002/jbmr.2897.Shi X-M, Chen Q, Liu W, et al. Identification and Characterization of MicroRNAs Controlled by the Osteoblast-Specific Transcription Factor Osterix. PLoS One. 2013;8(3):e58104. doi: 10.1371/journal.pone.0058104.Shi X-M, Chen Q, Liu W, et al. Identification and Characterization of MicroRNAs Controlled by the Osteoblast-Specific Transcription Factor Osterix. PLoS One. 2013;8(3):e58104. doi: 10.1371/journal.pone.0058104.Li Z, Hassan MQ, Volinia S, et al. A microRNA signature for a BMP2-induced osteoblast lineage commitment program. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(37):13906-13911. doi: 10.1073/pnas.0804438105.Li Z, Hassan MQ, Volinia S, et al. A microRNA signature for a BMP2-induced osteoblast lineage commitment program. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(37):13906-13911. doi: 10.1073/pnas.0804438105.Fu HL, Pan HX, Zhao B, et al. MicroRNA-100 inhibits bone morphogenetic protein-induced osteoblast differentiation by targeting Smad1. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(18):3911-3919.Fu HL, Pan HX, Zhao B, et al. MicroRNA-100 inhibits bone morphogenetic protein-induced osteoblast differentiation by targeting Smad1. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(18):3911-3919.Yang M, Pan Y, Zhou Y. miR-96 promotes osteogenic differentiation by suppressing HBEGF-EGFR signaling in osteoblastic cells. FEBS Lett. 2014;588(24):4761-4768. doi: 10.1016/j.febslet.2014.11.008.Yang M, Pan Y, Zhou Y. miR-96 promotes osteogenic differentiation by suppressing HBEGF-EGFR signaling in osteoblastic cells. FEBS Lett. 2014;588(24):4761-4768. doi: 10.1016/j.febslet.2014.11.008.Dou C, Zhang C, Kang F, et al. MiR-7b directly targets DC-STAMP causing suppression of NFATc1 and c-Fos signaling during osteoclast fusion and differentiation. Biochim Biophys Acta. 2014;1839(11):1084-1096. doi: 10.1016/j.bbagrm.2014.08.002.Dou C, Zhang C, Kang F, et al. MiR-7b directly targets DC-STAMP causing suppression of NFATc1 and c-Fos signaling during osteoclast fusion and differentiation. Biochim Biophys Acta. 2014;1839(11):1084-1096. doi: 10.1016/j.bbagrm.2014.08.002.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.