References

ometendo

Ожирение и метаболизм

Obesity and metabolism

2071-87132306-5524

Endocrinology Research Centre

10.14341/2071-8713-5190

ometendo-5190

Research Article

Статьи

Articles

Потенциальные возможности метформина в профилактике и лечении онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа

Potentsial'nye vozmozhnosti metformina v profilaktike i lechenii onkologicheskikh zabolevaniy u bol'nykh sakharnym diabetom 2 tipa

Dedov

I I

dedov@endocrincentr.ru

Butrova

S A

butrova42@mail.ru

Berkovskaya

M A

abaita@rambler.ru

2011

15032011

№1 (2011)

4049

2011

Dedov I.I., Butrova S.A., Berkovskaya M.A.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/5190

Сахарный диабет ассоциирован с повышенным риском развития онкологических заболеваний некоторых локализаций и умеренным увеличением онкологической смертности. Ведущая патогенетическая роль во взаимосвязи сахарного диабета и злокачественных заболеваний принадлежит хронической гиперинсулинемии, опосредуемой целым рядом молекулярных механизмов, подробно описанных в обзоре. Препараты, улучшающие чувствительность к инсулину и снижающие гиперинсулинемию (в первую очередь, метформин), обладают антиканцерогенным эффектом. Помимо опосредованного влиянием на инсулинорезистентность противоопухолевого действия, метформин способен напрямую подавлять рост и пролиферацию раковых клеток через стимуляцию АМФ киназы (АМРК). Антипролиферативный эффект метформина в отношении рака молочной железы и яичников подтвержден в целом ряде экспериментальных и клинических исследований. Показано, что присутствие/отсутствие определенных молекулярных признаков опухоли (например, повышенная экспрессия HER2 и/или активация p70S6K1) может определять терапевтический эффект метформина при лечении рака молочной железы. Для уточнения механизмов действия и эффектов метформина в онкологической практике проводится и/или планируется ряд исследований, в первую очередь, при всех подтипах рака молочной железы. Подтверждение противоопухолевой эффективности метформина будет способствовать расширению сферы его применения в практической медицине и, в частности, в клинической онкологии.

Diabetes mellitus is associated with increased risk of several types of cancer, and also with increased cancer mortality. Chronic hyperinsulinemia plays the main pathogenetic role in this association, which is mediated by a number of molecular mechanisms, described in this issue. Drugs that increase insulin sensitivity and reduce hyperinsulinemia (metformin in the first place) display anticancer effect. Aside from the anticancer effect, mediated by reduction of insulin resistance, metformin may directly suppress cancer cells growth and proliferation via stimulation of AMP kinase (AMPK). Antiproliferative action of metformin in breast and ovarian cancer is confirmed in a number of experimental and clinical trials. Its found out that therapeutic effect of metformin in treatment of breast cancer depends on the presence/absence of some molecular features of the tumor (for example, increased expression of HER2 and/or activation of p70S6K1). In order to specify mechanisms of action and effects of metformin in oncological practice several trials are being conducted or planned, most of all, in all subtypes of breast cancer. Confirmation of the anticancer effectiveness of metformin will promote an expansion of its use in clinical practice and in clinical oncology, particularly.

сахарный диабетракгиперинсулинемияметформин

diabetes mellituscancerhyperinsulinemiametformin

References1

Бернштейн Л.М. Ожирение и онкологические заболевания: старая проблема в новом свете // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 1(6). - С. 42-47.

Adami H.O., Trichopoulos D. Obesity and mortality from cancer // New England Journal of Medicine. - 2003. - № 348. - Р. 1623-1624.

Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Kovalenko I.G., Poroshina T.E., Semenchenko A.V., Provinciali M., Re F., Franceschi C. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice // Exp Gerontol. - 2005. - № 40(8-9). - Р. 685-693.

Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Tyndyk M.L., Yurova M.V., Kovalenko I.G., Poroshina T.E., Semenchenko A.V. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice // Cell Cycle. - 2008. - № 7(17): 2769-2773.

Barone B.B., Yeh H.C., Snyder C.F., Peairs K.S., Stein K.B., Derr R.L., Wolff A.C., Brancati F.L. Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // JAMA. - 2008. - № 300(23). - Р. 2754-64.

Ben Sahra I., Laurent K., Loubat A., Giorgetti-Peraldi S., Colosetti P., Auberger P., Tanti J.F., Le Marchand-Brustel Y., Bost F. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level // Oncogene. - 2008. - № 27(25). - Р. 3576-3786.

Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., Johnson J.A. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin // Diabetes Care. - 2006. - № 29(2). - Р. 254-258.

Cazzaniga M., Bonanni B., Guerrieri-Gonzaga A., Decensi A. Is it time to test metformin in breast cancer clinical trials? // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2009. - № 18(3). - Р. 701-705.

Chong C.R., Chabner B.A. Mysterious Metformin // The Oncologist. - 2009. - № 14. - Р. 1178-1181.

Cleary M.P., Grossmann M. E. Minireview: obesity and breast cancer: the estrogen connection // Endocrinology. - 2009. - № 150. - Р. 2537-2542.

Cleary M.P., Ray A., Rogozina O.P., Dogan S., Grossmann M.E. Targeting the adiponectin: leptin ratio for postmenopausal breast cancer prevention // Frontiers in Bioscience. - 2009. - № 1. - Р. 329-357.

Coughlin S.S., Calle E.E., Teras L.R., Petrelli J., Thun M.J. Diabetes mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults // Am J Epidemiol. - 2004. - № 159(12). - Р. 1160-1167.

De Meyts P., Christoffersen C.T., Urso B., Wallach B., Gronskov K., Yakushiji F., Shymko R.M. Role of the time factor in signaling specificity: application tomitogenic and metabolic signaling by the insulin and insulin-like growth factor-I receptor tyrosine kinases // Metabolism. - 1995. - № 44. - Р. 2-11.

El-Serag H.B., Hampel H., Javadi F. The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2006. - № 4. - Р. 369-680.

Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients // BMJ. - 2005. - № 330(7503). - Р. 1304-1305.

Everhart J., Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis // JAMA. - 1995. - № 273(20). - Р. 1605-1609.

Folsom A.R., Anderson K.E., Sweeney C., Jacobs D.R.Jr. Diabetes as a risk factor for death following endometrial cancer // Gynecologic Oncology. - 2004. - № 94. - Р. 740-745.

Gapstur S.M., Gann P.H., Lowe W., Liu K., Colangelo L., Dyer A. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality // Journal of the American Medical Association. - 2000. - № 283. - Р. 2552-2558.

Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C., Bergenstal R.M., Gapstur S.M., Habel L.A., Pollak M., Regensteiner J.G., Yee D. Diabetes and cancer: a consensus report // Diabetes Care. - 2010. - № 33(7). - Р. 1674-85.

Gonzalez-Angulo A.M, Meric-Bernstam F. Metformin: a therapeutic opportunity in breast cancer // Clin Cancer Res. - 2010. - № 16(6). - Р. 1695-1700.

Gotlieb W.H., Saumet J., Beauchamp M.C., Gu J., Lau S., Pollak M.N., Bruchim I. In vitro metformin anti-neoplastic activity in epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol. - 2008. - № 110(2). - Р. 246-250.

Hirsch H.A., Iliopoulos D., Tsichlis P.N., Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission // Cancer Res. - 2009. - № 69(19). - Р. 7507-7511.

Hjalgrim H., Frisch M., Ekbom A., Kyvik K.O., Melbye M., Green A. Cancer and diabetes - follow-up study of two population-based cohorts of diabetic patients // J Intern Med. - 1997. - № 241(6). - Р. 471-475.

Jiralerspong S., Giordano S.H., Meric-Bernstam F., Barnett C.M., Kau S., Hung M.C., Hortobagyi G.N., Gonzalez-Angulo A.M. The effects of metformin on pathologic complete response (pCR) rates in diabetic breast cancer (BC) patients receiving neoadjuvant systemic therapy (NST) // ASCO Annual Meeting. - 2008. - № 528.

Jiralerspong S., Gonzalez-Angulo A.M., Hung M.C. Expanding the arsenal: metformin for the treatment of triple-negative breast cancer? // Cell Cycle. - 2009; 8(17). - Р. 2681.

Landman G.W., Kleefstra N., van Hateren K.J., Groenier K.H., Gans R.O., Bilo H.J. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16 // Diabetes Care. - 2010. - № 33(2). - Р. 322-326.

Larsson S.C., Mantzoros C.S., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis // International Journal of Cancer. - 2007. - № 121. - Р. 856-862.

Larsson S.C., Orsini N., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis // Journal of the National Cancer Institute. - 2005. - № 97. - Р. 1679-1687.

Lipscombe L.L., Goodwin P.J., Zinman B., McLaughlin J.R., Hux J.E. The impact of diabetes on survival following breast cancer // Breast Cancer Research and Treatment. - 2008. - № 109. - Р. 389-395.

Liu B., Fan Z., Edgerton S.M., Deng X.S., Alimova I.N., Lind S.E., Thor A.D. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells // Cell Cycle. - 2009. - № 8(13). - Р. 2031- 2040.

Macciò A., Madeddu C., Mantovani G. Adipose tissue as target organ in the treatment of hormone-dependent breast cancer: new therapeutic perspectives // Obes Rev. - 2009. - № 10(6). - Р. 660-670.

Meyerhardt J.A., Catalano P.J., Haller D.G., Mayer R.J., Macdonald J.S., Benson A.B. III, Fuchs C.S. Impact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2003. - № 21. - Р. 433-440.

Michels K.B., Solomon C.G., Hu F.B., Rosner B.A., Hankinson S.E., Colditz G.A., Manson J.E.; Nurses' Health Study. Type 2 diabetes and subsequent incidence of breast cancer in the Nurses' Health Study // Diabetes Care. - 2003. - № 26(6). - Р. 1752-1758.

Muti P., Berrino F., Krogh V., Villarini A., Barba M., Strano S., Blandino G. Metformin, diet and breast cancer: an avenue for chemoprevention. Letter to the Editor // Cell Cycle. - 2009. - № 8(16). - Р. 2661.

Rose D.P., Gilhooly E.M., Nixon D.W. Adverse effects of obesity on breast cancer prognosis, and the biological actions of leptin // Int J Oncol. - 2002. - № 21. - Р. 1285-92.

Shackelford D.B., Shaw R.G. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression // Nat Rev cancer. - 2009. - № 9(8). - Р. 563-75.

Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Menendez J.A. The antidiabetic drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma cells // Cell Cycle. - 2009. - № 8(1). - Р. 88-96.

Vigneri P., Frasca F., Sciacca L., Frittitta L., Vigneri R. Obesity and cancer // Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases. - 2006. - № 16. - Р. 1-7.

Vigneri P., Frasca F., Sciacca L., Pandini G., Vignery R. Diabetes and cancer // Endocrine-Related Cancer. - 2009. - № 16 (4). - Р. 1103-1123.

Wright J.L., Stanford J.L. Metformin use and prostate cancer in Caucasian men: results from a population-based case-control study // Cancer Causes Control. - 2009. - № 20(9). - Р. 1617-1622.

Zakikhani M., Dowling R., Fantus I.G., Sonenberg N., Pollak M. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells // Cancer Res. - 2006. - № 66(21). - Р. 10269-10273.

Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J., Moller D.E. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J Clin Invest. - 2001. - № 108(8). - Р. 1167-1174.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.