ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet12495ometendo-12495Research ArticleОригинальные исследованияOriginal paperНовые возможности коррекции неалкогольной жировой болезни печени у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и гипогонадизмомNew opportunities for the correction of non-alcoholic fatty liver disease in men with type 2 diabetes mellitus and hypogonadismhttps://orcid.org/0000-0003-0284-295XХрипунИрина АлексеевнаKhripunIrina A.

Хрипун Ирина Алексеевна, к.м.н., ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0284-295X, eLibrary SPIN: 8630-4828, e-mail: khripun.irina@gmail.com

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

Irina I. Khripun, MD, PhD, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0284-295X, eLibrary SPIN: 8630-4828, e-mail: khripun.irina@gmail.com

29, Nakhichevanski street, 344022 Rostov on Don

khripun.irina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7884-2433ВоробьевСергей ВладиславовичVorobyevSergey V.

Воробьев Сергей Владиславович, д.м.н., профессор, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7884-2433, eLibrary SPIN: 9773-6100, e-mail: endocrinrostov@mail.ru.

Ростов-на-Дону

Sergey V. Vorobyev, MD, PhD, Professor, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7884-2433, eLibrary SPIN: 9773-6100, e-mail: endocrinrostov@mail.ru

Rostov-on-Don

endocrinrosov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5514-9978АллахвердиеваЯнина СергеевнаAllahverdievaYanina Y.

Аллахвердиева Янина Сергеевна, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5514-9978; eLibrary SPIN: 8547-8020; e-mail yana.allakhverdieva@yandex.ru.

Ростов-на-Дону

Yanina Y. Allakhverdieva, MD, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5514-9978, eLibrary SPIN: 8547-8020, e-mail yana.allakhverdieva@yandex.ru

Rostov-on-Don

yana.allakhverdieva@yandex.ruДзантиеваЕлизавета ОлеговнаDzantievaElizaveta O.

Дзантиева Елизавета Олеговна, к.м.н., ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5645-1116; eLibrary SPIN: 3940-7190; e-mail lizo4@list.ru.

Ростов-на-Дону

Elizaveta O. Dzantieva, MD, PhD, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5645-1116, eLibrary SPIN: 3940-7190, e-mail lizo4@list.ru

lizo4@list.ruРассказоваМария АлексеевнаRasskazovaMaria A.

Рассказова Мария Алексеевна, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2085-6055, eLibrary SPIN: 8758-7155, e-mail mari.rasskazova.94@inbox.ru.

Ростов-на-Дону

Maria A. Rasskazova, MD, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2085-6055, eLibrary SPIN: 8758-7155, e-mail mari.rasskazova.94@inbox.ru

Rostov-on-Don

mari.rasskazova.94@inbox.ruРостовский государственный медицинский университетРоссияRostov State Medical UniversityRussian Federation202004122020173241248Copyright © Хрипун И.А., Воробьев С.В., Аллахвердиева Я.С., Дзантиева Е.О., Рассказова М.А., 20202020Хрипун И.А., Воробьев С.В., Аллахвердиева Я.С., Дзантиева Е.О., Рассказова М.А.Khripun I.A., Vorobyev S.V., Allahverdieva Y.Y., Dzantieva E.O., Rasskazova M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/12495Обоснование

Обоснование. Общность патогенетических связей сахарного диабета 2 типа (СД2), дефицита тестостерона (Т) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) обозначила новое направление в изучении взаимного влияния данных состояний. Было установлено, что у мужчин с СД2 и гипогонадизмом НАЖБП выражена более значимо, чем у эугонад-ных пациентов, и ассоциирована с развитием гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, нарушениями липидного обмена и дисфункцией жировой ткани. Однако исследования о влиянии заместительной терапии тестостероном (ЗТТ) на выраженность НАЖБП у мужчин с гипогонадизмом не проводились.

Цель

Цель. Оценить влияние ЗТТ на выраженность НАЖБП у мужчин с СД2 и гипогонадизмом.

Методы

Методы. Больным проводили оценку антропометрических данных и биохимических показателей (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминтрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), глюкоза, иммунореактивный инсулин, индекс НОМА, гликированный гемоглобин, липидограмма), выполняли иммуноферментные исследования (лютеинизирующий гормон, общий Т, глобулин, связывающий половые гормоны, резистин, адипонектин, лептин), магнитно-резонансную томографию с определением фракции жира печени.

Результаты

Результаты. Исследование включало 60 мужчин с СД2 и гипогонадизмом (средний возраст 54 [49; 57] года), которые были рандомизированы в 2 группы: 1 (n=30) - пациенты, получавшие ЗТТ 1% трансдермальным гелем Т в дозе 50 мг в сутки в дополнение к стандартной сахароснижающей терапии; 2 (n=30) - больные, находившиеся на стандартной сахароснижающей терапии. Срок наблюдения составил 6 месяцев. Терапия Т была ассоциирована со снижением уровней ферментов печени: АСТ на 31%, АЛТ на 21%, и ГГТП на 15,9% (р<0,05) и печеночной фракции жира в 1,7 раза, что отражает регресс воспалительной активности в печени. Более того, ЗТТ улучшала функцию жировой ткани - снижала концентрации лептина в 1,4 раза и резистина в 1,5 раз, что сопровождалось увеличением уровня адипонектина в 1,3 раза (р<0,01). Применение ЗТТ способствовало уменьшению выраженности висцерального ожирения, снижению гиперинсулинемии в 1,5 раза, индекса инсулинорезистентности НОМА в 2,2 раза, показателей гликемии натощак и уровня HbA1c при неизменной сахароснижающей терапии. Со стороны липидного обмена на фоне ЗТТ наблюдалось статистически значимое снижение уровней общего холестерина и триглицеридов. Таким образом, снижение дисфункции жировой ткани и инсулинорезистентности на фоне ЗТТ можно рассматривать как патогенетический механизм, ответственный за снижение воспаления в печени и степени выраженности стеатоза при НАЖБП, что потенциально оказывает превентивное влияние на формирование фиброза и цирроза печени у таких пациентов.

Заключение

Заключение. ЗТТ у мужчин с СД2 и гипогонадизмом способствует регрессу воспалительной активности в печени и уменьшению выраженности стеатоза гепатоцитов, что отражается в снижении уровня печеночных ферментов и фракции печеночного жира по данным МРТ.

Background

Background: The common pathogenetic relations of type 2 diabetes mellitus (T2DM), testosterone (T) deficiency and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) have indicated a new direction in the study of their mutual influence. It was found that NAFLD is more pronounced in men with T2DM and hypogonadism than in eugonadal patients and associated with hyperinsulinemia, insulin resistance, impaired lipid metabolism and adipose tissue dysfunction. However, the effects of testosterone replacement therapy (TRT) on the severity of NAFLD in men with hypogonadism have not been studied.

Aims

Aims: To study the effect of TRT on the severity of NAFLD in men with T2DM and hypogonadism.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: Anthropometric data, biochemical parameters (alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP), glucose, immunoreactive insulin, HOMA index, glycosylated hemoglobin, lipidogram), ELISA analysis (total T, LH, sex hormone binding globulin, resistin, adiponectin, leptin), as well as magnetic resonance imaging with determination of the liver fat fraction were examined.

Results

Results: The study included 60 men with T2DM and hypogonadism (mean age 54 [49; 57] years), who were randomized into 2 groups: 1 (n=30) - patients who received 1% transdermal T gel (50 mg/day) in addition to standard hypoglycemictherapy; 2 (n=30) - patients who received standard hypoglycemic therapy. The follow-up period was 6 months. T therapy was associated with a decrease in liver enzyme levels: AST by 31%, ALT by 21%, and GGTP by 15.9% (p<0.05) and the hepatic fat fraction by 1.7 times, which reflect the regress of liver inflammation, and, consequently, a decrease in the severity of NAFLD. Moreover, TRT has improved the function of adipose tissue - reduced the concentration of leptin by 1.4 times and resistin by 1.5 times, which was accompanied by an increase in adiponectin level by 1.3 times (p<0.01). The use of TRT was associated with decrease in the severity of visceral obesity, hyperinsulinemia by 1.5 times, an insulin resistance index HOMA by 2.2 times, fasting glycaemia and HbA1c levels, despite constant hypoglycemic therapy. Statistically significant decrease in the levels of total cholesterol and triglycerides was observed in men receiving TRT. Thus, a decrease in adipose tissue dysfunction and insulin resistance in men receiving TRT can be considered as a pathogenetic mechanism responsible for improving liver function and reducing the severity of NAFLD.

Conclusions

Conclusions: TRT in men with T2DM and hypogonadism is accompanied by regress of inflammatory activity in liver and intensity of hepatocytes steatosis, reflected by decrease in liver enzymes levels and liver fat fraction.

заместительная терапия тестостерономнеалкогольная жировая болезнь печенигипогонадизмсахарный диабетпеченьандрогенный дефициттестостеронtestosterone replacement therapynon-alcoholic fatty liver diseasehypogonadismdiabetes mellitusliverandrogen deficiencytestosteroneРабота выполнена при поддержке Государственного задания №14 «Функция печени у мужчин с сахарным диабетом 2 типа» (регистрационный номер НИОКТР: АААА-А18-118013090205-0)ReferencesAndronescu CI, Purcarea MR, Babes PA. Nonalcoholic fatty liver disease: epidemiology, pathogenesis and therapeutic implications. J Med Life. 2018;11(1):20-23.Andronescu CI, Purcarea MR, Babes PA. Nonalcoholic fatty liver disease: epidemiology, pathogenesis and therapeutic implications. J Med Life. 2018;11(1):20-23.Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования наблюдения DIREGL 01903). // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2014. — Т. 24. — №4. — С. 32-38.Drapkina OM, Ivashkin VT. Epidemiologic features of nonalcoholic fatty liver disease in Russia (results of open multicenter prospective observational study DIREGL 01903). Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2014;34(4):32-38. (In Russ.)Lucas C, Lucas G, Lucas N, Krzowska-Firych J, Tomasiewicz K. A systematic review of the present and future of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Exp Hepatol. 2018;4(3):165-174. doi: https://doi.org/10.5114/ceh.2018.78120Lucas C, Lucas G, Lucas N, Krzowska-Firych J, Tomasiewicz K. A systematic review of the present and future of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Exp Hepatol. 2018;4(3):165-174. doi: https://doi.org/10.5114/ceh.2018.78120Lonardo A, Ballestri S, Marchesini G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: A precursor of the metabolic syndrome. Dig Liver Dis. 2015;47(3):181-190. doi: https://doi.org/10.1016/j.dld.2014.09.020Lonardo A, Ballestri S, Marchesini G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: A precursor of the metabolic syndrome. Dig Liver Dis. 2015;47(3):181-190. doi: https://doi.org/10.1016/j.dld.2014.09.020Targher G, Marchesini G, Byrne CD. Risk of type 2 diabetes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Causal association or epiphenomenon? Diabetes Metab. 2016;42(3):142-156. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2016.04.002Targher G, Marchesini G, Byrne CD. Risk of type 2 diabetes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Causal association or epiphenomenon? Diabetes Metab. 2016;42(3):142-156. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2016.04.002Watt MJ, Miotto PM, De Nardo W, Montgomery MK. The Liver as an Endocrine Organ—Linking NAFLD and Insulin Resistance. Endocr Rev. 2019;40(5):1367-1393. doi: https://doi.org/10.1210/er.2019-00034Watt MJ, Miotto PM, De Nardo W, Montgomery MK. The Liver as an Endocrine Organ—Linking NAFLD and Insulin Resistance. Endocr Rev. 2019;40(5):1367-1393. doi: https://doi.org/10.1210/er.2019-00034Мишина Е.Е., Майоров А.Ю., Богомолов П.О., и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: причина или следствие инсулинорезистентности? // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №5. — С. 335-343. doi: https://doi.org/10.14341/DM9372Mishina EE, Mayorov AY, Bogomolov PO, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: cause or consequence of insulin resistance? Diabetes Mellitus. 2017;20(5):335-343. doi: https://doi.org/10.14341/DM9372Lee SB, Park G-M, Lee J-Y, et al. Association between non-alcoholic fatty liver disease and subclinical coronary atherosclerosis: An observational cohort study. J Hepatol. 2018;68(5):1018-1024. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2017.12.012Lee SB, Park G-M, Lee J-Y, et al. Association between non-alcoholic fatty liver disease and subclinical coronary atherosclerosis: An observational cohort study. J Hepatol. 2018;68(5):1018-1024. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2017.12.012Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC, et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract. 2008;60(7):762-769. doi: https://doi.org/10.1111/j.1742-12412006.00992.xMulligan T, Frick MF, Zuraw QC, et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract. 2008;60(7):762-769. doi: https://doi.org/10.1111/j.1742-12412006.00992.xМельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В. Клиникоэпидемиологические характеристики синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №6. — С. 536-541. doi: https://doi.org/10.14341/DM10211[Mel’nichenko GA, Shestakova M V., Rozhivanov R V. The clinical and epidemiological characteristics of hypogonadism in men with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2020;22(6)536-541. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/DM10211Traish AM, Zitzmann M. The complex and multifactorial relationship between testosterone deficiency (TD), obesity and vascular disease. RevEndocr Metab Disord. 2015;16(3):249-268. doi: https://doi.org/10.1007/s11154-015-9323-2Traish AM, Zitzmann M. The complex and multifactorial relationship between testosterone deficiency (TD), obesity and vascular disease. RevEndocr Metab Disord. 2015;16(3):249-268. doi: https://doi.org/10.1007/s11154-015-9323-2Коган М.И., Воробьев С.В., Хрипун И.А., и др. Тестостерон: от сексуальности к метаболическому контролю. -Ростов-на-Дону: Феникс; 2017.Kogan MI, Vorob’ev SV, Khripun IA, et al. Testosteron: ot seksual’nosti k metabolicheskomu kontrolyu. Rostov-on-Don: Feniks; 2017. (In Russ.)Jaruvongvanich V, Sanguankeo A, Riangwiwat T, Upala S. Testosterone, Sex Hormone-Binding Globulin and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Hepatol. 2017;16(3):382-394. doi: https://doi.org/10.5604/01.3001.0009.8593Jaruvongvanich V, Sanguankeo A, Riangwiwat T, Upala S. Testosterone, Sex Hormone-Binding Globulin and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Hepatol. 2017;16(3):382-394. doi: https://doi.org/10.5604/01.3001.0009.8593Хрипун И.А., Воробьев С.В., Аллахвердиева Я.С. Дефицит тестостерона и неалкогольная жировая болезнь печени у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №6. — С. 542-549. doi: https://doi.org/10.14341/DM10232Khripun IA, Vorobyev SV., Allahverdieva Y. Testosterone deficiency and non-alcoholic fatty liver disease in men with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Mellit. 2020;22(6):542-549. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/DM10232Wang K-J, Li H, Cai X, et al. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Asian J Androl. 2014;16(1):146. doi: https://doi.org/10.4103/1008-682X.122346Wang K-J, Li H, Cai X, et al. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Asian J Androl. 2014;16(1):146. doi: https://doi.org/10.4103/1008-682X.122346Kirby M, Hackett G, Ramachandran S. Testosterone and the Heart. Eur Cardiol Rev. 2019;14(2):103-110. doi: https://doi.org/10.15420/ecr.2019.13.1Kirby M, Hackett G, Ramachandran S. Testosterone and the Heart. Eur Cardiol Rev. 2019;14(2):103-110. doi: https://doi.org/10.15420/ecr.2019.13.1Khripun I, Vorobyev S, Belousov I, et al. Influence of testosterone substitution on glycemic control and endothelial markers in men with newly diagnosed functional hypogonadism and type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Aging Male. 2019;22(4):241-249. doi: https://doi.org/10.1080/13685538.2018.1506918Khripun I, Vorobyev S, Belousov I, et al. Influence of testosterone substitution on glycemic control and endothelial markers in men with newly diagnosed functional hypogonadism and type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Aging Male. 2019;22(4):241-249. doi: https://doi.org/10.1080/13685538.2018.1506918EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-1402. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2015.11.004EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-1402. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2015.11.004Park HK, Kwak MK, Kim HJ, Ahima RS. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J Intern Med. 2017;32(2):239-247. doi: https://doi.org/10.3904/kjim.2016.229Park HK, Kwak MK, Kim HJ, Ahima RS. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J Intern Med. 2017;32(2):239-247. doi: https://doi.org/10.3904/kjim.2016.229Adolph TE, Grander C, Grabherr F, Tilg H. Adipokines and NonAlcoholic Fatty Liver Disease: Multiple Interactions. Int J Mol Sci. 2017;18(8):1649. doi: https://doi.org/10.3390/ijms18081649Adolph TE, Grander C, Grabherr F, Tilg H. Adipokines and NonAlcoholic Fatty Liver Disease: Multiple Interactions. Int J Mol Sci. 2017;18(8):1649. doi: https://doi.org/10.3390/ijms18081649

The authors declare that there are no conflicts of interest present.