ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet10260ometendo-10260Research ArticleОригинальные исследованияOriginal paperОценка особенностей метаболизма холинкиназы альфа в новообразованиях околощитовидных желез. Пилотное исследованиеEvaluation of the metabolism properties of choline kinase alpha in neoplasms of the parathyroid glands. A pilot studyhttps://orcid.org/0000-0002-9717-9742МокрышеваНаталья ГеоргиевнаMokryshevaNatalia G.

д.м.н., исполнительный директор

MD, PhD

nm70@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6687-3240ВоронковаИя АлександровнаVoronkovaIya A.

к.м.н.

MD, PhD

iya-v@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7963-5022КрупиноваЮлия АлександровнаKrupinovaJulia A.

научный сотрудник отделения патологии околощитовидных желез

MD

j.krupinova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3930-5998ДолгушинМихаил БорисовичDolgushinMikhail B.

д.м.н., профессор РАН

MD, PhD, Professor

mdolgushin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9731-3649ГуревичЛариса ЕвсеевнаGurevchLarisa E.

проф., главный научный сотрудник отделения патологической анатомии

PhD, Professor

larisgur@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3576-6156ОджароваАкгуль АтаевнаOdzharovaAkgul A.

к.м.н.

MD, PhD

odzharova07@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8558-7725КузнецовСергей НиколаевичKuznetsovSergey N.

к.м.н., отдел хирургии

MD, PhD

kuznetsov_enc@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7876-5105КрюковаИрина ВикторовнаKryukovaIrina V.

К.м.н., ассистент кафедры эндокринологии факультета усовершенствования врачей

MD, PhD, Assistant Professor

kiv200877@yandex.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России; ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»РоссияEndocrinology Research Centre; Moscows regional research clinical institute n.a. M.F. VladimirskiyRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологи и им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияBlokhin Russian Cancer Research CenterRussian FederationГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»РоссияMoscows regional research clinical institute n.a. M.F. VladimirskiyRussian Federation20192112201916394103Copyright © Мокрышева Н.Г., Воронкова И.А., Крупинова Ю.А., Долгушин М.Б., Гуревич Л.Е., Оджарова А.А., Кузнецов С.Н., Крюкова И.В., 20192019Мокрышева Н.Г., Воронкова И.А., Крупинова Ю.А., Долгушин М.Б., Гуревич Л.Е., Оджарова А.А., Кузнецов С.Н., Крюкова И.В.Mokrysheva N.G., Voronkova I.A., Krupinova J.A., Dolgushin M.B., Gurevch L.E., Odzharova A.A., Kuznetsov S.N., Kryukova I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/10260Обоснование

Обоснование. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – широко распространенное эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) вследствие гиперплазии околощитовидных желез (ОЩЖ) или их опухолевого поражения (аденома или рак ОЩЖ, 80% и 1–5% случаев соответственно). Гиперэкспрессию холинкиназы-альфа (ХКα) описывают в новообразованиях различной локализации, но данные о ее экспрессии в ОЩЖ отсутствуют.

Цель

Цель. Изучить характер экспрессии ХКα в новообразованиях ОЩЖ и ее связь с клиническими, лабораторными и визуализационными характеристиками (уровень накопления 18F-фторхолина при позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ)).

Методы

Методы. Материалом для исследования послужили образцы ткани образований ОЩЖ от 10 пациентов в возрасте 34–70 лет (Me=61,5 [48;66]), с лабораторно подтвержденным диагнозом ПГПТ. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) проведено на материале от 2 пациентов с гиперплазией главных клеток, от 5 – с аденомой ОЩЖ, от 1 – с атипической аденомой, 1 – с карциномой ОЩЖ, в 1 случае исследовали метастаз рака ОЩЖ в лимфатический узел шеи.

Результаты

Результаты. Экспрессия ХКα отмечена во всех типах клеток ОЩЖ (главные клетки: активные (аГК) и неактивные (наГК) формы, переходные формы между главными клетками и оксифильными (оГК); оксифильные клетки (ОК)), но наиболее интенсивная экспрессия была зафиксирована в аГК. Экспрессия ХКα наблюдалась в новообразованиях ОЩЖ различной степени злокачественности. В самой многочисленной группе образований ОЩЖ с благоприятным прогнозом (11 образцов от 7 пациентов) не было получено статистически значимой корреляции (p>0,05) между интенсивностью экспрессии ХКα, экспрессией ПТГ и индексом пролиферативной активности Ki-67, уровнем накопления радиофармпрепарата при ПЭТ/КТ с 18F– фторхолином (SUVmax) и лабораторными данными (ПТГ, Са, Са++).

Заключение

Заключение. В большинстве случаев в клетках ОЩЖ выявлена умеренная и интенсивная экспрессия ХКα. Небольшое количество исследований не позволяет нам выявить взаимосвязь между интенсивностью экспрессии ХКα и злокачественным потенциалом образования ОЩЖ.

BACKGROUND

BACKGROUND: Primary hyperparathyroidism (PHPT) is a widespread endocrine disease characterized by excessive production of parathyroid hormone (PTH) due to parathyroid gland hyperplasia (PGH) or tumor lesions (adenoma or cancer of the parathyroid gland (PG) in 80% and 1–5% of cases respectively). Choline kinase α–alpha (XKα) overexpression is described in tumors of different localization, but there is no data on its expression in PG tumors.

AIMS

AIMS: To study the character of XKα expression in PG neoplasms and its relationship with clinical, laboratory, and visualization characteristics (positron emission tomography combined with computed tomography (PET/CT) with 18F–fluorocholine (18F–FC)).

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: The material for the study was based on tissue samples from 10 patients of 34–70 years old (Me = 61.5; [48; 66]), with a laboratory–confirmed diagnosis of PHT. An immunohistochemical study (IHC) was carried out on materials from 2 patients with hyperplasia of the main cells, from 5 patients with adenoma of PG, from 1 patient with atypical adenoma and 1 with carcinoma of PG; in 1 case the metastasis of cancer of the neck with lymph node was examined.

RESULTS

RESULTS: The expression of XKα is spotted in all types of PG cells (chief cells: active and inactive forms), transitional forms between the chief cells and oxyphil; oxyphil cells, but it was most intense in active chief cells. The expression of XKα was observed in neoplasms of PG of various degrees of malignancy. In the most numerous group of PG formations with a favorable prognosis (11 samples from 7 patients), no statistically significant correlation (p> 0.05) was obtained between the intensity expression of the XKα, of the PTH and the proliferative activity index Ki–67, the level of radiopharmaceutical accumulation in PET/CT with 18F–FC (SUVmax) and laboratory data (PTH, Ca, Ca++).

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: In the majority of investigated cases, moderate and intensive expression of the XKα was detected in PG cells. A small amount of studied cases does not allow us to identify the connection between the intensity of XKα expression and the malignant potential for the formation of PG.

околощитовидные железыхолинкиназа-альфапервичный гиперпаратиреозатипическая аденома околощитовидных железкарцинома околощитовидных железпозитронно-эмиссионная томографиясовмещенная с компьютерной томографией с 18F-фторхолиномparathyroid glandcholine kinase alphaprimary hyperparathyroidismatypical parathyroid adenomaparathyroid carcinoma18F–Fluorocholine PET/CTПубликация настоящей работы поддержана государственным заданием «Наследственные опухолевые синдромы и множественные эндокринные неоплазии: персонализация диагностики и лечения, прогнозирование рисков, идентификация ядерных семей». Номер государственного учета НИОКТР АААА–А18–118051590057–2The publication of this work was supported by the state assignment “Hereditary tumor syndromes and multiple endocrine neoplasias: personalization of diagnosis and treatment, risk prediction, identification of nuclear families”. State accounting number R&D AAAA – A18–118051590057–2ReferencesFavia G, Lumachi F, Polistina F, D’Amico DF. Parathyroid Carcinoma: Sixteen New Cases and Suggestions for Correct Management. World J Surg. 1998;22(12):1225-1230. DOI:10.1007/s002689900549Favia G, Lumachi F, Polistina F, D’Amico DF. Parathyroid Carcinoma: Sixteen New Cases and Suggestions for Correct Management. World J Surg. 1998;22(12):1225-1230. DOI:10.1007/s002689900549Shane E. Parathyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):485-493. DOI:10.1210/jcem.86.2.7207Shane E. Parathyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):485-493. DOI:10.1210/jcem.86.2.7207Lee PK, Jarosek SL, Virnig BA, et al. Trends in the incidence and treatment of parathyroid cancer in the United States. Cancer. 2007;109(9):1736-1741. DOI:10.1002/cncr.22599Lee PK, Jarosek SL, Virnig BA, et al. Trends in the incidence and treatment of parathyroid cancer in the United States. Cancer. 2007;109(9):1736-1741. DOI:10.1002/cncr.22599Wittenberg J, Kornberg A. Choline phosphokinase. J Biol Chem. 1953;202(1):431-444. PMID: 13061469Wittenberg J, Kornberg A. Choline phosphokinase. J Biol Chem. 1953;202(1):431-444. PMID: 13061469Gibellini F, Smith TK. The Kennedy pathway-De novo synthesis of phosphatidylethanolamine and phosphatidylcholine. IUBMB Life. 2010;62(6):414-428. DOI:10.1002/iub.337Gibellini F, Smith TK. The Kennedy pathway-De novo synthesis of phosphatidylethanolamine and phosphatidylcholine. IUBMB Life. 2010;62(6):414-428. DOI:10.1002/iub.337Zeisel SH. Dietary Choline: Biochemistry, Physiology, and Pharmacology. Daya S, ed. Annu Rev Nutr. 1981;1(1):95-121. DOI:10.1146/annurev.nu.01.070181.000523Zeisel SH. Dietary Choline: Biochemistry, Physiology, and Pharmacology. Daya S, ed. Annu Rev Nutr. 1981;1(1):95-121. DOI:10.1146/annurev.nu.01.070181.000523Glunde K, Bhujwalla ZM, Ronen SM. Choline metabolism in malignant transformation. Daya S, ed. Nat Rev Cancer. 2011;11(12):835-848. DOI:10.1038/nrc3162Glunde K, Bhujwalla ZM, Ronen SM. Choline metabolism in malignant transformation. Daya S, ed. Nat Rev Cancer. 2011;11(12):835-848. DOI:10.1038/nrc3162Патент РФ на изобретение № ٢٥٠٩٨٠٩/ ٢٠.٠٣.٢٠١٤ Бюл. № 8. Лакаль Акаль Санхуан Хуан Карлос, Рамирес де Молина Ана, Галлего Ортега Давид. Способы лечения и диагностики рака. [Patent RUS №2509809/ 20.03.2014. Byul. №8. Lakal’ Akal’ Sankhuan Khuan Karlos, Ramires de Molina Ana, Gallego Ortega David. Sposoby lecheniya i diagnostiki raka (In Russ)]. Доступно по http://www.fips.ru/cdfi/fips.dll/ru?ty=29&docid=2509809 Ссылка активна на 17.06.2019.Патент РФ на изобретение № ٢٥٠٩٨٠٩/ ٢٠.٠٣.٢٠١٤ Бюл. № 8. Лакаль Акаль Санхуан Хуан Карлос, Рамирес де Молина Ана, Галлего Ортега Давид. Способы лечения и диагностики рака. [Patent RUS №2509809/ 20.03.2014. Byul. №8. Lakal’ Akal’ Sankhuan Khuan Karlos, Ramires de Molina Ana, Gallego Ortega David. Sposoby lecheniya i diagnostiki raka (In Russ)]. Доступно по http://www.fips.ru/cdfi/fips.dll/ru?ty=29&docid=2509809 Ссылка активна на 17.06.2019.HGNC [Internet]. HUGO Gene Nomenclature Committee. The resource for approved human gene nomenclature. [Last updated: 2019-06-16]. Available from: https://www.genenames.org/HGNC [Internet]. HUGO Gene Nomenclature Committee. The resource for approved human gene nomenclature. [Last updated: 2019-06-16]. Available from: https://www.genenames.org/Ramírez de Molina A, Rodríguez-González A, Penalva V, et al. Inhibition of ChoK Is an Efficient Antitumor Strategy for Harvey-, Kirsten-, and N-ras-Transformed Cells. Biochem Biophys Res Commun. 2001;285(4):873-879. DOI:10.1006/bbrc.2001.5250Ramírez de Molina A, Rodríguez-González A, Penalva V, et al. Inhibition of ChoK Is an Efficient Antitumor Strategy for Harvey-, Kirsten-, and N-ras-Transformed Cells. Biochem Biophys Res Commun. 2001;285(4):873-879. DOI:10.1006/bbrc.2001.5250Ramírez de Molina A, Gallego-Ortega D, Sarmentero-Estrada J, et al. Choline kinase as a link connecting phospholipid metabolism and cell cycle regulation: Implications in cancer therapy. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(9):1753-1763. DOI:10.1016/j.biocel.2008.01.013Ramírez de Molina A, Gallego-Ortega D, Sarmentero-Estrada J, et al. Choline kinase as a link connecting phospholipid metabolism and cell cycle regulation: Implications in cancer therapy. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(9):1753-1763. DOI:10.1016/j.biocel.2008.01.013Challapalli A, Trousil S, Hazell S, et al. Exploiting altered patterns of choline kinase-alpha expression on human prostate tissue to prognosticate prostate cancer. J Clin Pathol. 2015;68(9):703-709. DOI:10.1136/jclinpath-2015-202859Challapalli A, Trousil S, Hazell S, et al. Exploiting altered patterns of choline kinase-alpha expression on human prostate tissue to prognosticate prostate cancer. J Clin Pathol. 2015;68(9):703-709. DOI:10.1136/jclinpath-2015-202859Aboagye EO, Bhujwalla ZM. Malignant transformation alters membrane choline phospholipid metabolism of human mammary epithelial cells. Cancer Res. 1999;59(1):80-84. PMID: 9892190Aboagye EO, Bhujwalla ZM. Malignant transformation alters membrane choline phospholipid metabolism of human mammary epithelial cells. Cancer Res. 1999;59(1):80-84. PMID: 9892190Hu L, Wang R-Y, Cai J, et al. Overexpression of CHKA contributes to tumor progression and metastasis and predicts poor prognosis in colorectal carcinoma. Oncotarget. 2016;7(41):703-709. DOI:10.18632/oncotarget.11433Hu L, Wang R-Y, Cai J, et al. Overexpression of CHKA contributes to tumor progression and metastasis and predicts poor prognosis in colorectal carcinoma. Oncotarget. 2016;7(41):703-709. DOI:10.18632/oncotarget.11433Lacal JC. Choline kinase: a novel target for antitumor drugs. IDrugs. 2001;4(4):419-426. PMID: 16015482Lacal JC. Choline kinase: a novel target for antitumor drugs. IDrugs. 2001;4(4):419-426. PMID: 16015482Mazarico JM, Sanchez-Arevalo Lobo VJ, Favicchio R, et al. Choline Kinase Alpha (CHK ) as a Therapeutic Target in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Expression, Predictive Value, and Sensitivity to Inhibitors. Mol Cancer Ther. 2016;15(2):323-333. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-15-0214Mazarico JM, Sanchez-Arevalo Lobo VJ, Favicchio R, et al. Choline Kinase Alpha (CHK ) as a Therapeutic Target in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Expression, Predictive Value, and Sensitivity to Inhibitors. Mol Cancer Ther. 2016;15(2):323-333. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-15-0214Quak E, Lheureux S, Reznik Y, et al. F18-Choline, a Novel PET Tracer for Parathyroid Adenoma? J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3111-3112. DOI:10.1210/jc.2013-2084Quak E, Lheureux S, Reznik Y, et al. F18-Choline, a Novel PET Tracer for Parathyroid Adenoma? J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3111-3112. DOI:10.1210/jc.2013-2084Hodolic M, Huchet V, Balogova S, et al. Incidental uptake of 18F-fluorocholine (FCH) in the head or in the neck of patients with prostate cancer. Radiol Oncol. 2014;48(3):228-234. DOI:10.2478/raon-2013-0075Hodolic M, Huchet V, Balogova S, et al. Incidental uptake of 18F-fluorocholine (FCH) in the head or in the neck of patients with prostate cancer. Radiol Oncol. 2014;48(3):228-234. DOI:10.2478/raon-2013-0075Cazaentre T, Clivaz F, Triponez F. False-Positive Result in 18F-Fluorocholine PET/CT Due to Incidental and Ectopic Parathyroid Hyperplasia. Clin Nucl Med. 2014;36(6):e328-e330. DOI:10.1097/RLU.0b013e3182a77b62Cazaentre T, Clivaz F, Triponez F. False-Positive Result in 18F-Fluorocholine PET/CT Due to Incidental and Ectopic Parathyroid Hyperplasia. Clin Nucl Med. 2014;36(6):e328-e330. DOI:10.1097/RLU.0b013e3182a77b62Мокрышева Н.Г., Крупинова Ю.А., Долгушин М.Б., и др. Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с 18F- фторхолином в топической диагностике опухолей околощитовидных желез и вторичных изменений костной ткани при гиперпаратиреоидной остеодистрофии. Два клинических наблюдения // Проблемы эндокринологии. — 2018. — Т.64. — №5. — С.299-306. [Mokrysheva NG, Krupinova JA, Dolgushin MB, et al. Positron emission tomography in combination with computed tomography with 18F-fluorocholine in the topical diagnosis of parathyroid tumors and secondary changes in bone tissue associated with hyperparathyroid osteodystrophy: two case studies. Problems of Endocrinology. 2018;64(5):299–306. (In Russ).] doi: http://doi.org/10.14341/probl9548Мокрышева Н.Г., Крупинова Ю.А., Долгушин М.Б., и др. Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с 18F- фторхолином в топической диагностике опухолей околощитовидных желез и вторичных изменений костной ткани при гиперпаратиреоидной остеодистрофии. Два клинических наблюдения // Проблемы эндокринологии. — 2018. — Т.64. — №5. — С.299-306. [Mokrysheva NG, Krupinova JA, Dolgushin MB, et al. Positron emission tomography in combination with computed tomography with 18F-fluorocholine in the topical diagnosis of parathyroid tumors and secondary changes in bone tissue associated with hyperparathyroid osteodystrophy: two case studies. Problems of Endocrinology. 2018;64(5):299–306. (In Russ).] doi: http://doi.org/10.14341/probl9548Gallego-Ortega D, Ramirez De Molina A, Gutierrez R, et al. Generation and characterization of monoclonal antibodies against choline kinase α and their potential use as diagnostic tools in cancer. Int J Oncol. 2006;109(9):1736-1741. DOI:10.3892/ijo.29.2.335Gallego-Ortega D, Ramirez De Molina A, Gutierrez R, et al. Generation and characterization of monoclonal antibodies against choline kinase α and their potential use as diagnostic tools in cancer. Int J Oncol. 2006;109(9):1736-1741. DOI:10.3892/ijo.29.2.335Ramírez de Molina A, Gutiérrez R, Ramos MA, et al. Increased choline kinase activity in human breast carcinomas: clinical evidence for a potential novel antitumor strategy. Oncogene. 2002;21(27):4317-4322. DOI:10.1038/sj.onc.1205556Ramírez de Molina A, Gutiérrez R, Ramos MA, et al. Increased choline kinase activity in human breast carcinomas: clinical evidence for a potential novel antitumor strategy. Oncogene. 2002;21(27):4317-4322. DOI:10.1038/sj.onc.1205556Zhang L, Chen P, Yang S, et al. CHKA mediates the poor prognosis of lung adenocarcinoma and acts as a prognostic indicator. Oncol Lett. 2016;12(3):1849-1853. DOI:10.3892/ol.2016.4810Zhang L, Chen P, Yang S, et al. CHKA mediates the poor prognosis of lung adenocarcinoma and acts as a prognostic indicator. Oncol Lett. 2016;12(3):1849-1853. DOI:10.3892/ol.2016.4810Silva-Figueroa A, Villalobos P, Williams MD, et al. Characterizing parathyroid carcinomas and atypical neoplasms based on the expression of programmed death-ligand 1 expression and the presence of tumor-infiltrating lymphocytes and macrophages. Surgery. 2018;164(5):960-964. DOI:10.1016/j.surg.2018.06.013Silva-Figueroa A, Villalobos P, Williams MD, et al. Characterizing parathyroid carcinomas and atypical neoplasms based on the expression of programmed death-ligand 1 expression and the presence of tumor-infiltrating lymphocytes and macrophages. Surgery. 2018;164(5):960-964. DOI:10.1016/j.surg.2018.06.013Contractor K, Challapalli A, Barwick T, et al. Use of [11C]Choline PET-CT as a Noninvasive Method for Detecting Pelvic Lymph Node Status from Prostate Cancer and Relationship with Choline Kinase Expression. Clin Cancer Res. 2011;17(24):7673-7683. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-2048Contractor K, Challapalli A, Barwick T, et al. Use of [11C]Choline PET-CT as a Noninvasive Method for Detecting Pelvic Lymph Node Status from Prostate Cancer and Relationship with Choline Kinase Expression. Clin Cancer Res. 2011;17(24):7673-7683. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-2048Kwee SA, Okimoto GS, Chan OT, et al. Metabolic characteristics distinguishing intrahepatic cholangiocarcinoma: a negative pilot study of (18)F-fluorocholine PET/CT clarified by transcriptomic analysis. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2016;6(1):73-83.Kwee SA, Okimoto GS, Chan OT, et al. Metabolic characteristics distinguishing intrahepatic cholangiocarcinoma: a negative pilot study of (18)F-fluorocholine PET/CT clarified by transcriptomic analysis. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2016;6(1):73-83.Mihai R. The Calcium Sensing Receptor: From Understanding Parathyroid Calcium Homeostasis to Bone Metastases. Ann R Coll Surg Engl. 2008;90(4):271-277. DOI:10.1308/003588408X286044Mihai R. The Calcium Sensing Receptor: From Understanding Parathyroid Calcium Homeostasis to Bone Metastases. Ann R Coll Surg Engl. 2008;90(4):271-277. DOI:10.1308/003588408X286044Haglund F, Juhlin CC, Kiss NB, et al. Diffuse PTH expression in parathyroid tumors argues against important functional tumor subclones. Eur J Endocrinol. 2016;174(5):583-590. DOI:10.1530/EJE-15-1062Haglund F, Juhlin CC, Kiss NB, et al. Diffuse PTH expression in parathyroid tumors argues against important functional tumor subclones. Eur J Endocrinol. 2016;174(5):583-590. DOI:10.1530/EJE-15-1062Gillies RJ, Raghunand N, Karczmar GS, Bhujwalla ZM. MRI of the tumor microenvironment. J Magn Reson Imaging. 2002;16(4):430-450. DOI:10.1002/jmri.10181Gillies RJ, Raghunand N, Karczmar GS, Bhujwalla ZM. MRI of the tumor microenvironment. J Magn Reson Imaging. 2002;16(4):430-450. DOI:10.1002/jmri.10181

The authors declare that there are no conflicts of interest present.