ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet10117ometendo-10117Research ArticleОригинальные исследованияOriginal paperДиагностические возможности исследования кортизола слюны в ходе малой пробы с дексаметазономDiagnostic value of salivary cortisol in 1-mg dexamethasone suppression testhttps://orcid.org/0000-0002-6674-6441БелаяЖанна ЕвгеньевнаBelayaZhanna E.

д.м.н., зав. отделения нейроэндокринологии и остеопатий,

профессор кафедры эндокринология, института высшего и дополнительного образования 

MD, PhD, Professor

jannabelaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4567-2412МалыгинаАнастасия АндреевнаMalyginaAnastasia A.

научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ НМИЦ Эндокринологии МЗ РФ

malygina.aa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1413-1549ГребенниковаТатьяна АлексеевнаGrebennikovaTatiana A.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий

MD, PhD

grebennikova@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3259-4443ИльинАлександр ВикторовичIl'yinAleksandr V.

к.м.н.

MD, PhD

alexilin2005@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7041-0732РожинскаяЛюдмила ЯковлевнаRozhinskayaLiudmila Ya.

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий

MD, PhD, Professor

lrozhinskaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3026-6315ФадеевВалентин ВикторовичFadeevValentin V.

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

MD, PhD, Professor

walfad@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877МельниченкоГалина АфанасьевнаMelnichenkoGalina A.

д.м.н., профессор, академик РАН

MD, PhD, Professor

teofrast2000@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8175-7886ДедовИван ИвановичDedovIvan I.

д.м.н., профессор

MD, PhD, professor

dedov@endocrincentr.ruФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииРоссияEndocrynology Research CentreRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии»Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationМедицинский центр «Фертилаб»РоссияMedical Center «Fertilab»Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияEndocrinology Research Centre;I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation2020010620201711321Copyright © Белая Ж.Е., Малыгина А.А., Гребенникова Т.А., Ильин А.В., Рожинская Л.Я., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И., 20202020Белая Ж.Е., Малыгина А.А., Гребенникова Т.А., Ильин А.В., Рожинская Л.Я., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И.Belaya Z.E., Malygina A.A., Grebennikova T.A., Il'yin A.V., Rozhinskaya L.Y., Fadeev V.V., Melnichenko G.A., Dedov I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/10117Обоснование

Обоснование. Комбинация исследований крови на кортизол в ходе малой пробы с дексаметазоном (МДП) и кортизола слюны в 23:00 широко используется для диагностики эндогенного гиперкортицизма (ЭГ). Исследование слюны на кортизол в ходе МДП в комбинации с исследованием свободного кортизола в слюне в 23:00 позволит сделать диагностику ЭГ полностью неинвазивной.

Цель

Цель. Оценить диагностическую значимость исследования кортизола слюны в ходе МДП, используя метод электрохемилюминесцентного анализа (ЭХЛА).

Материалы и методы

Материалы и методы. Было проведено когортное диагностическое исследование с участием 164 человек (132 женщины, 32 мужчины) от 18 до 77 лет; 110 из включенных лиц имели избыточную массу тела, как наиболее частый признак ЭГ, 54 человека включались как здоровые добровольцы. Всем включенным лицам была проведена комбинация лабораторных методов: анализ слюны в 23:00 на кортизол, после которого пациент сразу принимал 1 мг дексаметазона и сдавал анализ слюны и крови на кортизол в 08:00–09:00 следующего дня (МДП). Исследования крови и слюны были проведены на автоматическом анализаторе Cobas е 601 фирмы F. Hoffmann-La Roche Ltd, используя метод ЭХЛА. Окончательный диагноз был подтвержден после гистологического исследования послеоперационного материала или по результатам дальнейшего наблюдения у пациентов с ожирением, у которых ЭГ был исключен.

Результаты

Результаты. У 54 пациентов был подтвержден диагноз ЭГ, у 56 больных установлено ожирение (ИМТ более 30 кг/м2). Референсный интервал кортизола в слюне утром после МДП, рассчитанный по данным 54 добровольцев, составил 0,5–12,7 нмоль/л. Максимальный зарегистрированный уровень кортизола слюны в рамках МДП у здоровых добровольцев – 29,6 ммоль/л. При сравнении площадей под кривой операционных характеристик (AUC) были получены следующие результаты: для кортизола слюны в ходе МДП – 0,838 (95% ДИ 0,772–0,905), для кортизола в крови в ходе МДП – 0,965 (95% ДИ 0,939–0,992) и кортизола слюны, собранной в 23:00, – 0,925 (95% ДИ 0,882–0,969). Были проанализированы оптимальные точки разделения (cut-off) для кортизола в слюне в ходе МДП. Исходя из наибольшей суммы чувствительности и специфичности для разных когорт: для когорты «ожирение+ЭГ» значение кортизола в слюне в ходе МДП составило 12,1 нмоль/л (чувствительность 60%, специфичность 92,9%), для когорты «Контроль+ЭГ» значение составило 12,6 нмоль/л (чувствительность 58,2%, специфичность 96,2%), для всех когорт точка разделения составила 12,2 нмоль/л (чувствительность 60,7%, специфичность 93,4%). Учитывая незначительную вариабельность значений точки разделения для разных когорт пациентов, для удобства было выбрано значение 12,0 нмоль/л. Также были определены границы «серой зоны», которые, по данным расчетов, составили 5,2–12,0 ммоль/л.

Заключение

Заключение. Несмотря на то что исследование слюны на кортизол в ходе МДП несколько уступает исследованию крови в ходе МДП по диагностическим возможностям, данный метод может быть использован в скрининге ЭГ как малоинвазивный высокоспецифичный метод.

BACKGROUND

BACKGROUND: Late-night salivary cortisol and serum cortisol measurements after 1-mg Dexamethasone Suppression Test (1-mg DST) are routinely used to diagnose Cushing’s syndrome (CS). Measuring morning salivary instead of serum cortisol after 1-mg DST would make the diagnostics of CS fully non-invasive.

AIM

AIM: To evaluate the diagnostic accuracy of salivary cortisol in 1-mg DST as measured by electrochemiluminescence assay (ECLIA).

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: We combined a cohort diagnostic study, including 164 participants (132 females, 32 males) aged from 18 to 77 years: 110 were overweight or obese as increased BMI is the most common sign of Cushing’s Syndrome (CS), and 54 healthy volunteers. In each cohort late-night salivary cortisol was measured (at 23:00) followed by 1-mg DST and blood and salivary sampling for cortisol measurement the next morning at 08:00-09:00. Cortisol in saliva and serum were measured on automatic analyzer Cobas е 601 by F. Hoffmann-La Roche Ltd, using ECLIA. The final diagnosis was confirmed by the histological evaluation after surgery or using a follow-up observation in patients with obesity to exclude Cushing’s syndrome manifestation.

RESULTS

RESULTS: Among 110 patients, 54 subjects were finally confirmed as having Cushing's syndrome. Reference interval for salivary cortisol after 1-mg DST was estimated to be 0,5–12,7 nmol/l (5–95 procentile). Maximal salivary cortisol level in 1-mg DST registered in healthy person was 29,6 mmol/l. Areas under the curve (AUC) were as following: for salivary cortisol in 1-mg DST – 0,838 (95% СI 0,772–0,905), for blood cortisol in 1-mg DST – 0,965 (95% CI 0,939–0,992) and for late-night salivary cortisol – 0,925 (95% CI 0,882–0,969). The optimal cut-off point for salivary cortisol after 1-mg DST was estimated as 12.1 nmol/l (sensitivity 60%, specificity 92,9%) among CS versus healthy subjects; 12,6 (sensitivity 58,2%, specificity 96,2%) among patients with obesity and CS; and – 12,2 nmol/l (sensitivity 60,7%, specificity 93,4%) among CS and both obese and healthy control subjects. Considering small difference between cut-off points, the recommended cut-off value for salivary cortisol after 1-mg DST is recommended to be 12,0 nmol/l if measured by ECLIA.

CONCLUSION

CONCLUSION: Although salivary cortisol after 1-mg DST is inferior to serum cortisol after 1-mg DST in the diagnostic performance and diagnostic accuracy, it can be used as a low-invasive screening test with superior specificity.

эндогенный гиперкортицизманализ слюны на кортизолэлектрохемилюминесцентный анализболезнь Иценко–Кушингакортизолмалая проба с дексаметазономCushing syndromesalivary cortisolelectrochemiluminescence immunoassay1-mg dexamethasone suppression testReferencesДедов И.И. Клиническая нейроэндокринология. — М.: УП Принт, 2011. [Dedov II. Klinicheskaya neiroendokrinologiya. Moscow: UP Print; 2011. (In Russ.)]Дедов И.И. Клиническая нейроэндокринология. — М.: УП Принт, 2011. [Dedov II. Klinicheskaya neiroendokrinologiya. Moscow: UP Print; 2011. (In Russ.)]Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540. DOI:10.1210/jc.2008-0125Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540. DOI:10.1210/jc.2008-0125Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., и др. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга. // Ожирение и метаболизм. — 2013. — Т. 10. — №1. — С. 26-31. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Dragunova NV, et al. Metabolic complications of endogenous Cushing: patient selection for screening. Obesity and metabolism. 2013;10(1):29-34. (In Russ.)] DOI:10.14341/2071-8713-5068Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., и др. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга. // Ожирение и метаболизм. — 2013. — Т. 10. — №1. — С. 26-31. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Dragunova NV, et al. Metabolic complications of endogenous Cushing: patient selection for screening. Obesity and metabolism. 2013;10(1):29-34. (In Russ.)] DOI:10.14341/2071-8713-5068Nieman LK. Cushing’s syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening. Eur J Endocrinol. 2015;173(4):M33-38. DOI:10.1530/EJE-15-0464Nieman LK. Cushing’s syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening. Eur J Endocrinol. 2015;173(4):M33-38. DOI:10.1530/EJE-15-0464Дзеранова Л.К., Панкратова Ю.В., Белая Ж.Е., и др. Гиперкортицизм и метаболический синдром: сложности дифференциальной диагностики и лечения. // Ожирение и метаболизм. — 2012. — Т. 9. — №2. — С. 57-61. [Dzeranova LK, Pankratova YV, Belaya ZE, et al. Giperkortitsizm i metabolicheskiy sindrom: slozhnosti differentsial’noy diagnostiki i lecheniya. Obesity and metabolism. 2012;9(2):57-61. (In Russ.)] DOI:10.14341/omet2012257-61Дзеранова Л.К., Панкратова Ю.В., Белая Ж.Е., и др. Гиперкортицизм и метаболический синдром: сложности дифференциальной диагностики и лечения. // Ожирение и метаболизм. — 2012. — Т. 9. — №2. — С. 57-61. [Dzeranova LK, Pankratova YV, Belaya ZE, et al. Giperkortitsizm i metabolicheskiy sindrom: slozhnosti differentsial’noy diagnostiki i lecheniya. Obesity and metabolism. 2012;9(2):57-61. (In Russ.)] DOI:10.14341/omet2012257-61Белая Ж.Е, Воронцов А.В., Ильин А.В., и др. Эндогенный гиперкортицизм среди пациентов с ожирением: причина или конкурирующее заболевание. // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — С. 57-61. [Belaya ZE, Vorontsov AV, Il’in AV, et al. Endogenous hypercortisolism in the patient with obesity: the cause or a competing disorder. Obesity and metabolism. 2016;13(1):57-61. (In Russ.)]Белая Ж.Е, Воронцов А.В., Ильин А.В., и др. Эндогенный гиперкортицизм среди пациентов с ожирением: причина или конкурирующее заболевание. // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — С. 57-61. [Belaya ZE, Vorontsov AV, Il’in AV, et al. Endogenous hypercortisolism in the patient with obesity: the cause or a competing disorder. Obesity and metabolism. 2016;13(1):57-61. (In Russ.)]Plotz CM, Knowlton AI, Ragan C. The natural history of cushing’s syndrome. Am J Med. 1952;13(5):597-614. DOI:10.1016/0002-9343(52)90027-2Plotz CM, Knowlton AI, Ragan C. The natural history of cushing’s syndrome. Am J Med. 1952;13(5):597-614. DOI:10.1016/0002-9343(52)90027-2Мельниченко Г.А., Дедов И.И, Белая Ж.Е, и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №2. — С. 55-77. [Melnichenko GA, Dedov II, Belaya ZE, et al. Cushing’s disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of endocrinology. 2015;61(2):55-77. (In Russ.)] DOI:10.14341/probl201561255-77Мельниченко Г.А., Дедов И.И, Белая Ж.Е, и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №2. — С. 55-77. [Melnichenko GA, Dedov II, Belaya ZE, et al. Cushing’s disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of endocrinology. 2015;61(2):55-77. (In Russ.)] DOI:10.14341/probl201561255-77Ceccato F, Boscaro M. Cushing’s Syndrome: Screening and Diagnosis. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2016;23(3):209-215. DOI:10.1007/s40292-016-0153-4Ceccato F, Boscaro M. Cushing’s Syndrome: Screening and Diagnosis. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2016;23(3):209-215. DOI:10.1007/s40292-016-0153-4Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., и др. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением. // Ожирение и метаболизм. — 2011. — Т. 8. — №2. — С. 56-63. [Belaya ZE, Il’in AV, Melnichenko GA, et al. Avtomatizirovannyy elektrokhemilyuminestsentnyy metod opredeleniya kortizola v slyune dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma sredi patsientov s ozhireniem. Obesity and metabolism. 2011;27(2):56-63. (In Russ.)] DOI:10.14341/2071-8713-4954Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., и др. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением. // Ожирение и метаболизм. — 2011. — Т. 8. — №2. — С. 56-63. [Belaya ZE, Il’in AV, Melnichenko GA, et al. Avtomatizirovannyy elektrokhemilyuminestsentnyy metod opredeleniya kortizola v slyune dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma sredi patsientov s ozhireniem. Obesity and metabolism. 2011;27(2):56-63. (In Russ.)] DOI:10.14341/2071-8713-4954Pecori Giraldi F, Ambrogio AG, De Martin M, et al. Specificity of first-line tests for the diagnosis of Cushing’s syndrome: assessment in a large series. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4123-4129. DOI:10.1210/jc.2007-0596Pecori Giraldi F, Ambrogio AG, De Martin M, et al. Specificity of first-line tests for the diagnosis of Cushing’s syndrome: assessment in a large series. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4123-4129. DOI:10.1210/jc.2007-0596Белая ЖЕ. Ранняя диагностика эндогенного гиперкортицизма. Канонический Wnt сигнальный путь и изменение костного метаболизма при глюкокортикоидном остеопорозе: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М.; 2013. [Belaya ZE. Rannyaya diagnostika endogennogo giperkortitsizma. Kanonicheskii Wnt signal’nyi put’ i izmenenie kostnogo metabolizma pri glyukokortikoidnom osteoporoze. [dissertation] Moscow; 2013. (In Russ.)]Белая ЖЕ. Ранняя диагностика эндогенного гиперкортицизма. Канонический Wnt сигнальный путь и изменение костного метаболизма при глюкокортикоидном остеопорозе: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М.; 2013. [Belaya ZE. Rannyaya diagnostika endogennogo giperkortitsizma. Kanonicheskii Wnt signal’nyi put’ i izmenenie kostnogo metabolizma pri glyukokortikoidnom osteoporoze. [dissertation] Moscow; 2013. (In Russ.)]Lindholm J. Cushing’s disease, pseudo-Cushing states and the dexamethasone test: a historical and critical review. Pituitary. 2014;17(4):374-380. DOI:10.1007/s11102-013-0509-xLindholm J. Cushing’s disease, pseudo-Cushing states and the dexamethasone test: a historical and critical review. Pituitary. 2014;17(4):374-380. DOI:10.1007/s11102-013-0509-xNg CM, Lam TK, Au Yeung YC, et al. Clinical utility of late-night and post-overnight dexamethasone suppression salivary cortisone for the investigation of Cushing’s syndrome. Hong Kong Med J. 2017;23(6):570-578. DOI:10.12809/hkmj176240Ng CM, Lam TK, Au Yeung YC, et al. Clinical utility of late-night and post-overnight dexamethasone suppression salivary cortisone for the investigation of Cushing’s syndrome. Hong Kong Med J. 2017;23(6):570-578. DOI:10.12809/hkmj176240Barrou Z, Guiban D, Maroufi A, et al. Overnight dexamethasone suppression test: comparison of plasma and salivary cortisol measurement for the screening of Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol. 1996;134(1):93-96. DOI:10.1530/eje.0.1340093Barrou Z, Guiban D, Maroufi A, et al. Overnight dexamethasone suppression test: comparison of plasma and salivary cortisol measurement for the screening of Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol. 1996;134(1):93-96. DOI:10.1530/eje.0.1340093Castro M, Elias LL, Elias PC, Moreira AC. A dose-response study of salivary cortisol after dexamethasone suppression test in Cushing’s disease and its potential use in the differential diagnosis of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(6):800-805. DOI:10.1046/j.1365-2265.2003.01908.xCastro M, Elias LL, Elias PC, Moreira AC. A dose-response study of salivary cortisol after dexamethasone suppression test in Cushing’s disease and its potential use in the differential diagnosis of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(6):800-805. DOI:10.1046/j.1365-2265.2003.01908.xПатент РФ на изобретение №2695798 / 06.06.18. Белая Ж.Е, Малыгина А.А, Гребенникова Т.А, Ильин А.В, Рожинская Л.Я, Фадеев В.В, Мельниченко Г.А, Дедов И.И. Способ ранней диагностики вторичной плацентарной недостаточности. [Patent RUS №2695798 / 06.06.18. Belaya ZHE, Malygina AA, Grebennikova TA, Ilyin AV, Rozhinskaya LYA, Fadeev VV, Mel’nichenko GA, Dedov I.I. Sposob rannej diagnostiki vtorichnoj placentarnoj nedostatochnosti. (In Russ).] Доступно по: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=0002695798&TypeFile=html. Ссылка активна на 14.04.2020.Патент РФ на изобретение №2695798 / 06.06.18. Белая Ж.Е, Малыгина А.А, Гребенникова Т.А, Ильин А.В, Рожинская Л.Я, Фадеев В.В, Мельниченко Г.А, Дедов И.И. Способ ранней диагностики вторичной плацентарной недостаточности. [Patent RUS №2695798 / 06.06.18. Belaya ZHE, Malygina AA, Grebennikova TA, Ilyin AV, Rozhinskaya LYA, Fadeev VV, Mel’nichenko GA, Dedov I.I. Sposob rannej diagnostiki vtorichnoj placentarnoj nedostatochnosti. (In Russ).] Доступно по: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=0002695798&TypeFile=html. Ссылка активна на 14.04.2020.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.