ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet10053ometendo-10053Research ArticleОригинальные исследованияOriginal paperРоль ожирения в реализации генетической предрасположенности к развитию гипертонической болезни у мужчинThe role of obesity in the implementation of genetic predisposition to the development of essential hypertension in menhttps://orcid.org/0000-0003-0769-4095МоскаленкоМария ИвановнаMoskalenkoMaria I.

к.б.н.

PhD in biology

mariam31011989@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5652-0166ПономаренкоИрина ВасильевнаPonomarenkoIrina V.

к.м.н.

MD, PhD

ponomarenko_i@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6280-247XПолониковАлексей ВалерьевичPolonikovAlexey V.

д.м.н.

MD, PhD

polonikov@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4517-7032СорокинаИнна НиколаевнаSorokinaInna N.

д.б.н.

PhD in biology

sorokina@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0068-6586БатлуцкаяИрина ВитальевнаBatlutskayaIrina V.

д.б.н.

PhD in biology

bat@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1254-6134ЧурносовМихаил ИвановичChurnosovMikhail I.

д.м.н.

MD, PhD

churnosov@bsu.edu.ruБелгородский государственный национальный исследовательский университетРоссияBelgorod National Research UniversityRussian FederationКурский государственный медицинский университетРоссияKursk State Medical UniversityRussian Federation2019251220191646672Copyright © Москаленко М.И., Пономаренко И.В., Полоников А.В., Сорокина И.Н., Батлуцкая И.В., Чурносов М.И., 20192019Москаленко М.И., Пономаренко И.В., Полоников А.В., Сорокина И.Н., Батлуцкая И.В., Чурносов М.И.Moskalenko M.I., Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Sorokina I.N., Batlutskaya I.V., Churnosov M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/10053Обоснование

Обоснование. Ожирение считается неинфекционной пандемией, а рост его распространения представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Высокие значения индекса массы тела тесно коррелируют с артериальной гипертензией и ее осложнениями, однако влияние ожирения на реализацию наследственной предрасположенности к гипертонической болезни (ГБ) остается слабо изученным.

Цель

Цель. Изучить ассоциации полиморфных локусов ММР с развитием ГБ у мужчин в зависимости от наличия ожирения.

Методы

Методы. Исследование проведено в дизайне «случай-контроль». В зависимости от наличия ожирения было сформировано две группы мужчин для исследования: с ожирением (больные ГБ – 323, контроль – 46) и без ожирения (больные ГБ – 241, контроль – 211). Всем мужчинам, включенным в исследование, проводилось генотипирование восьми полиморфных локусов MMP. Несинонимичные SNP выявляли при помощи онлайн-программы SIFT (https://sift.bii.a-star.edu.sg/). Функциональное значение полиморфных маркеров оценивали при помощи сервиса HaploReg (https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php), влияние локусов на уровень экспрессии – с использованием GTEx-portal (http://www.gtexportal.org).

Результаты

Результаты. Установлено, что у мужчин с ожирением в формирование ГБ вовлечены аллель А (OR=2,01; р=0,01) и генотип GG (OR=0,42; р=0,01) полиморфного локуса rs11568818 гена ММР7. У мужчин без ожирения с развитием заболевания ассоциированы аллель 6А (OR=1,32, р=0,04) rs3025058 гена MMР3 и генотипы GG (OR=1,52; р=0,04) и GА (OR=0,63; р=0,03) rs17577 гена MMР9. Показано, что полиморфные локусы, ассоциированные с развитием ГБ, характеризуются значимым регуляторным потенциалом – они располагаются в регионе гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1, в сайтах связывания регуляторных белков и транскрипционных факторов, а также влияют на уровень экспрессии генов.

Заключение

Заключение. Таким образом, в настоящем исследовании установлены ассоциации с развитием ГБ полиморфного локуса rs11568818 гена ММР7 у мужчин с ожирением и локусов rs3025058 MMР3 и rs17577 MMР9 у мужчин без ожирения.

BACKGROUND

BACKGROUND: Obesity is considered a non-infectious pandemic, and the increase in its spread is a serious medical and social problem. High values of body mass index closely correlate with arterial hypertension and its complications, but the effect of obesity on the realization of hereditary susceptibility to essential hypertension (EH) remains poorly understood.

AIMS

AIMS: To study the associations of polymorphic loci of MMPs with the development of EH in men depending on the presence of obesity.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: The study was conducted in a case-control design. Surveyed 821 men – 564 patients with hypertension and 257 patients of the control group. Groups of patients and controls were divided into subgroups depending on the presence of obesity. All men were genotyped for eight polymorphic loci of MMPs. Nonsynonymous SNPs were detected using the software SIFT (https://sift.bii.a-star.edu.sg/). The regulatory potential was studied using the HaploReg service (https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php). The association of SNPs with the expression level was detected using GTEx-portal (http://www.gtexportal.org).

RESULTS

RESULTS: It was found that in obese men allele A (OR=2.01; p=0.01) and genotype GG (OR=0.42, p=0.01) of rs11568818 MMP7 are associated with the essential hypertension. In men without obesity allele 6A (OR=1.32; p=0.04) of rs3025058 MMР3 and genotypes GG (OR=1.52; p=0.04) and GA (OR=0.63; p=0.03)) of rs17577 MMP9 are associated with the development of the disease. These SNPs located in region of promoter and enhancer histone marks, in the region of hypersensitivity to DNAse-1, in binding sites of regulatory proteins and transcription factors. These SNPs associated with the level of gene expression.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: In this study we established associations with the development of EH of SNP rs11568818 MMP7 in obese men and of SNPs rs3025058 MMР3 and rs17577 MMP9 in non-obese men.

гипертоническая болезньожирениематриксные металлопротеиназыоднонуклеотидный полиморфизмhypertensionobesitymatrix metalloproteinasessingle nucleotide polymorphismReferencesNguyen DM, El-Serag HB. The Epidemiology of Obesity. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39(1):1-7. DOI:10.1016/j.gtc.2009.12.014Nguyen DM, El-Serag HB. The Epidemiology of Obesity. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39(1):1-7. DOI:10.1016/j.gtc.2009.12.014Wilson PWF, D’Agostino RB, Sullivan L, et al. Overweight and Obesity as Determinants of Cardiovascular Risk. Arch Intern Med. 2002;162(16):1867. DOI:10.1001/archinte.162.16.1867Wilson PWF, D’Agostino RB, Sullivan L, et al. Overweight and Obesity as Determinants of Cardiovascular Risk. Arch Intern Med. 2002;162(16):1867. DOI:10.1001/archinte.162.16.1867Polonikov AV., Ushachev DV., Ivanov VP, et al. Altered erythrocyte membrane protein composition mirrors pleiotropic effects of hypertension susceptibility genes and disease pathogenesis. J Hypertens. 2015;33(11):2265-2277. DOI:10.1097/HJH.0000000000000699Polonikov AV., Ushachev DV., Ivanov VP, et al. Altered erythrocyte membrane protein composition mirrors pleiotropic effects of hypertension susceptibility genes and disease pathogenesis. J Hypertens. 2015;33(11):2265-2277. DOI:10.1097/HJH.0000000000000699Мурсалов А.У. Особенности оксидативного статуса у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом второго типа // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2018. – Т.4. – №3. – С. 90–95. [Mursalov AU. Peculiarities of the oxidative status in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Research Results in Biomedicine. 2018;4(3):90-95. (In Russ).] DOI:10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-9Мурсалов А.У. Особенности оксидативного статуса у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом второго типа // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2018. – Т.4. – №3. – С. 90–95. [Mursalov AU. Peculiarities of the oxidative status in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Research Results in Biomedicine. 2018;4(3):90-95. (In Russ).] DOI:10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-9Kidambi S, Kotchen TA. Treatment of Hypertension in Obese Patients. Am J Cardiovasc Drugs. 2013;13(3):163-175. DOI:10.1007/s40256-013-0008-5Kidambi S, Kotchen TA. Treatment of Hypertension in Obese Patients. Am J Cardiovasc Drugs. 2013;13(3):163-175. DOI:10.1007/s40256-013-0008-5Пивоваров А.В. Взаимосвязь инсулиноподобного фактора роста-1 и показателей углеводного обмена у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа // Научный результат. Медицина и фармация. – 2017. – Т.3. – №1. – С.8–14. [Pyvovarov AV. Relationship between insulin-like growth factor-1 and indicators of the carbohydrate metabolism in patients with comorbidity of arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus. Res Result Med Pharm. 2017;3(1):8-14. DOI:10.18413/2313-8955-2017-3-1-8-14Пивоваров А.В. Взаимосвязь инсулиноподобного фактора роста-1 и показателей углеводного обмена у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа // Научный результат. Медицина и фармация. – 2017. – Т.3. – №1. – С.8–14. [Pyvovarov AV. Relationship between insulin-like growth factor-1 and indicators of the carbohydrate metabolism in patients with comorbidity of arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus. Res Result Med Pharm. 2017;3(1):8-14. DOI:10.18413/2313-8955-2017-3-1-8-14Andreassen OA, McEvoy LK, Thompson WK, et al. Identifying Common Genetic Variants in Blood Pressure Due to Polygenic Pleiotropy With Associated Phenotypes. Hypertension. 2014;63(4):819-826. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02077Andreassen OA, McEvoy LK, Thompson WK, et al. Identifying Common Genetic Variants in Blood Pressure Due to Polygenic Pleiotropy With Associated Phenotypes. Hypertension. 2014;63(4):819-826. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02077Andreassen OA, McEvoy LK, Thompson WK, et al. Hypertension Editors’ Picks. Hypertension. 2015;65(4):819-826. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.03969Andreassen OA, McEvoy LK, Thompson WK, et al. Hypertension Editors’ Picks. Hypertension. 2015;65(4):819-826. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.03969Koh Y, Jaoude J. Matrix metalloproteinases in exercise and obesity. Vasc Health Risk Manag. 2016;12(4):287-295. DOI:10.2147/VHRM.S103877Koh Y, Jaoude J. Matrix metalloproteinases in exercise and obesity. Vasc Health Risk Manag. 2016;12(4):287-295. DOI:10.2147/VHRM.S103877Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006;69(3):562-573. DOI:10.1016/j.cardiores.2005.12.002Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006;69(3):562-573. DOI:10.1016/j.cardiores.2005.12.002Boumiza S, Bchir S, ben Nasr H, et al. Role of MMP-1 (-519A/G, -1607 1G/2G), MMP-3 (Lys45Glu), MMP-7 (-181A/G), and MMP-12 (-82A/G) Variants and Plasma MMP Levels on Obesity-Related Phenotypes and Microvascular Reactivity in a Tunisian Population. Dis Markers. 2017;2017(3):1-16. DOI:10.1155/2017/6198526Boumiza S, Bchir S, ben Nasr H, et al. Role of MMP-1 (-519A/G, -1607 1G/2G), MMP-3 (Lys45Glu), MMP-7 (-181A/G), and MMP-12 (-82A/G) Variants and Plasma MMP Levels on Obesity-Related Phenotypes and Microvascular Reactivity in a Tunisian Population. Dis Markers. 2017;2017(3):1-16. DOI:10.1155/2017/6198526Albert C, Kube J, Albert A, et al. Cubilin Single Nucleotide Polymorphism Variants are Associated with Macroangiopathy While a Matrix Metalloproteinase-9 Single Nucleotide Polymorphism Flip-Flop may Indicate Susceptibility of Diabetic Nephropathy in Type-2 Diabetic Patients. Nephron. 2019;141(3):156-165. DOI:10.1159/000494391Albert C, Kube J, Albert A, et al. Cubilin Single Nucleotide Polymorphism Variants are Associated with Macroangiopathy While a Matrix Metalloproteinase-9 Single Nucleotide Polymorphism Flip-Flop may Indicate Susceptibility of Diabetic Nephropathy in Type-2 Diabetic Patients. Nephron. 2019;141(3):156-165. DOI:10.1159/000494391Москаленко М.И., Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs652438 гена MMP12 ассоциирован с развитием артериальной гипертензии у женщин. // Артериальная гипертензия. – 2019. – Т.25. – №1. – С. 60–65. [Moskalenko MI, Ponomarenko IV, Polonikov AV, Churnosov MI. Polymorphic locus rs652438 of the MMP12 gene is associated with the development of hypertension in women. Arterial΄naâ gipertenziâ. 2019;25(1):60-65. (In Russ).] DOI:10.18705/1607-419X-2019-25-1-60-65Москаленко М.И., Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs652438 гена MMP12 ассоциирован с развитием артериальной гипертензии у женщин. // Артериальная гипертензия. – 2019. – Т.25. – №1. – С. 60–65. [Moskalenko MI, Ponomarenko IV, Polonikov AV, Churnosov MI. Polymorphic locus rs652438 of the MMP12 gene is associated with the development of hypertension in women. Arterial΄naâ gipertenziâ. 2019;25(1):60-65. (In Russ).] DOI:10.18705/1607-419X-2019-25-1-60-65Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. – 2010. – Т.7. – №3. – С. 5–26. [Chazova IE, Ratova LG, Boitsov SA, Nebieridze DV. Recommendations for the management of arterial hypertension Russian Medical Society of Arterial Hypertension and Society of Cardiology of the Russian Federation. Sistemnye gipertenzii. 2010;7(3):5-26. (In Russ).]Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. – 2010. – Т.7. – №3. – С. 5–26. [Chazova IE, Ratova LG, Boitsov SA, Nebieridze DV. Recommendations for the management of arterial hypertension Russian Medical Society of Arterial Hypertension and Society of Cardiology of the Russian Federation. Sistemnye gipertenzii. 2010;7(3):5-26. (In Russ).]Сорокина И.Н., Рудых Н.А., Безменова И.Н., Полякова И.С. Популяционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2018. – T.4. – №4. – С. 20–30. [Sorokina IN, Rudykh NA, Bezmenova IN, Polyakova IS. Population genetic characteristics and genetic epidemiological research of candidate genes associations with multifactorial diseases. Research Results in Biomedicine. 2018;4(4):20-30. (In Russ).] DOI:10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3Сорокина И.Н., Рудых Н.А., Безменова И.Н., Полякова И.С. Популяционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2018. – T.4. – №4. – С. 20–30. [Sorokina IN, Rudykh NA, Bezmenova IN, Polyakova IS. Population genetic characteristics and genetic epidemiological research of candidate genes associations with multifactorial diseases. Research Results in Biomedicine. 2018;4(4):20-30. (In Russ).] DOI:10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3Polonikov A V., Bushueva OY, Bulgakova I V, et al. A comprehensive contribution of genes for aryl hydrocarbon receptor signaling pathway to hypertension susceptibility. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(2):57-69. DOI:10.1097/FPC.0000000000000261Polonikov A V., Bushueva OY, Bulgakova I V, et al. A comprehensive contribution of genes for aryl hydrocarbon receptor signaling pathway to hypertension susceptibility. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(2):57-69. DOI:10.1097/FPC.0000000000000261Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D877-D881. DOI:10.1093/nar/gkv1340Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D877-D881. DOI:10.1093/nar/gkv1340Ward LD, Kellis M. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017;550(7675):204-213. DOI:10.1038/nature24277Ward LD, Kellis M. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017;550(7675):204-213. DOI:10.1038/nature24277Jormsjö S, Whatling C, Walter DH, et al. Allele-Specific Regulation of Matrix Metalloproteinase-7 Promoter Activity Is Associated With Coronary Artery Luminal Dimensions Among Hypercholesterolemic Patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(11):1834-1839. DOI:10.1161/hq1101.098229Jormsjö S, Whatling C, Walter DH, et al. Allele-Specific Regulation of Matrix Metalloproteinase-7 Promoter Activity Is Associated With Coronary Artery Luminal Dimensions Among Hypercholesterolemic Patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(11):1834-1839. DOI:10.1161/hq1101.098229Beilby J, Hung J, Chapman C, et al. 1161-173 Stromelysin-1 (MMP-3) gene 5A/6A promoter polymorphism is associated with blood pressure in a community population. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5):A522. DOI:10.1016/S0735-1097(04)92212-7Beilby J, Hung J, Chapman C, et al. 1161-173 Stromelysin-1 (MMP-3) gene 5A/6A promoter polymorphism is associated with blood pressure in a community population. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5):A522. DOI:10.1016/S0735-1097(04)92212-7Sakowicz A, Fendler W, Lelonek M, et al. Genetic Polymorphisms and the Risk of Myocardial Infarction in Patients Under 45 Years of Age. Biochem Genet. 2013;51(3-4):230-242. DOI:10.1007/s10528-012-9558-5Sakowicz A, Fendler W, Lelonek M, et al. Genetic Polymorphisms and the Risk of Myocardial Infarction in Patients Under 45 Years of Age. Biochem Genet. 2013;51(3-4):230-242. DOI:10.1007/s10528-012-9558-5Luizon MR, Belo VA, Fernandes KS, et al. Plasma matrix metalloproteinase-9 levels, MMP-9 gene haplotypes, and cardiovascular risk in obese subjects. Mol Biol Rep. 2016;43(6):463-471. DOI:10.1007/s11033-016-3993-zLuizon MR, Belo VA, Fernandes KS, et al. Plasma matrix metalloproteinase-9 levels, MMP-9 gene haplotypes, and cardiovascular risk in obese subjects. Mol Biol Rep. 2016;43(6):463-471. DOI:10.1007/s11033-016-3993-z

The authors declare that there are no conflicts of interest present.